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けんじいさやま
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1 第 9 回糖尿病薬薬連携セミナー糖尿病 Q & A 金沢医科大学糖尿病内分泌内科北田宗弘 2011 年 4 月 10 日

2 Q. HbA1c の基準 : 世界標準と日本の基準のずれについて知りたいです

3 HbA1c ( ヘモグロビンエーワンシー ) 成人のヘモグロビン ( ヘモグロビン A) における β 鎖 N 末端のバリンとグルコースが非酵素的に結合したもの HbA1c の値は赤血球が作られた時から現在までの血糖値に比例赤血球の寿命は 120 日 HbA1c は過去 4 ヶ月の血糖値の動きを表す HbA1c 値の 50%: 過去 1 ヶ月間約 25%: 過去 2 ヶ月約 25%: 過去 3 4 ヶ月で作られる通常は過去 1 2 ヶ月の平均血糖値の動きを見るために使用

4 新しい糖尿病診断基準と国際標準化 HbA1c 運用に関する声明 ( 抜粋 ) 新たな糖尿病の分類と診断基準を策定し 2010 年 7 月 1 日からの施行を決定した 1 糖尿病型の判定に新たに HbA1C の基準を設けた 2 血糖値と HbA1C 値の双方が糖尿病型であれば 1 回の検査で糖尿病と診断可能にした 3 現行の HbA1C (JDS 値 ) に 0.4% を加えた国際標準化された新しい HbA1C を運用規定に則り使用する HbA1c( 国際標準値 )=HbA1c(JDS 値 )+0.4% 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

5 空腹時血糖値 OGTT2 時間値と HbA1C(JDS 値 ) の関連 (%) 15 (%) 15 HbA1C(JDS 値 ) n=6,658 y = x r = (p<0.0001) (mg/dl) HbA1C(JDS 値 ) n=6,658 y = x r = (p<0.0001) (mg/dl) 空腹時血糖値 OGTT2 時間値日本において 60 歳未満の OGTT 受診者 6,658 例を対象に空腹時血糖値及び OGTT2 時間値と HbA1C の関連を検討した糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

6 糖尿病診断基準糖尿病 1~3 のいずれか +4 1 早朝空腹時血糖値 126mg/dL 以上 2 75gOGTT 2 時間値 200mg/dL 以上 3 随時血糖値 200mg/dL 以上 4 HbA1c(JDS 値 ) 6.1% 以上 (HbA1c( 国際標準値 ) 6.5% 以上 ) 正常型 1および2 1 早朝空腹時血糖値 110mg/dL 未満 2 75gOGTT 2 時間値 140mg/dL 未満日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイドより

7 血糖コントロール指標と評価 JDS 値と国際標準値が併記された指標優良不十分可不良不可 HbA1c(JDS 値 )(%) HbA1c( 国際標準値 )(%) 5.8 未満 6.2 未満未満未満未満未満未満未満 8.0 以上 8.4 以上空腹時血糖値 (mg/dl) 未満未満未満 160 以上食後 2 時間血糖値 (mg/dl) 未満未満未満 220 以上

8 Q. 糖尿病治療薬が多種類ある中どれをどの様に選んで治療していますか? 検査値と治療の選択との関係について知りたい各種原因別の治療方法の選択について知りたい

9 血糖空腹時高血糖高2 型糖尿病の病態膵 β 細胞遺伝因子環境因子インスリン分泌能低下インスリン抵抗性増大肝臓骨格筋脂肪遺伝因子環境因子過食運動不足ストレス加齢糖毒性インスリン作用不足糖毒性食後高血糖

10 膵 β 細胞内因性インスリン分泌能の評価プロインスリン PC2, PC3 プロインスリンは変換酵素 (PC2,PC3) により C- ペプチドとインスリンに切断される C- ペプチド + インスリン C- ペプチドとインスリンは等モル比で生成血中に分泌されるインスリンは肝臓などで分解されるが C- ペプチドは生体内で代謝されない血中に分泌された C- ペプチドの約 10% が尿中に排泄される

11 尿中 C- ペプチド (CPR) 値健常人 :50-120μg/ 日インスリン分泌不全 :20μg/ 日以下 ( インスリン依存状態 ) インスリン抵抗性状態では異常高値になることあり

12 グルカゴン負荷試験グルカゴン 1mg 静注後 (6 分 ) の血中 CPR<2.0ng/ml or 負荷前後の差 <1.0ng/ml インスリン治療が必要である可能性が高いグルカゴン 1mg 静注後 (6 分 ) の血中 CPR<1.0ng/ml or 負荷前後の差 <0.5ng/ml インスリン依存状態

13 HOMAβ HOMAβ= ( 空腹時 IRI 値 (μu/ml)x360) ( 空腹時血糖 (mg/dl)-63) 正常値 40-63%

14 Insulinogenic Index インスリン分泌血中インスリンブドウ糖ブドウ糖健常者欧米に多い 2 型糖尿病日本人に多い 2 型糖尿病 1 型糖尿病 2 型糖尿病 Insulinogenic Index= IRI/ BS(30 分 ) 0.4 以下 : 追加インスリン分泌不足または分泌遅延

15 インスリン抵抗性の評価 HOMA-IR= 空腹時インスリン値空腹時血糖値 405 (μu/ml) (mg/dl) 1.6 未満 : 正常 2.5 以上 : インスリン抵抗性あり空腹時血糖値 140mg/dl 未満の時に有用空腹時インスリン値 : 15 以上インスリン抵抗性あり (μu/ml)

16 経口糖尿病治療薬の種類と作用機序インスリン抵抗性改善系インスリン分泌促進系食後血糖改善系種類ビグアナイド薬チアゾリジン薬 DPP-4 阻害薬スルホニル尿素薬速効型インスリン分泌促進薬 α- グルコシダーゼ阻害薬主な作用肝臓での糖新生の抑制骨格筋肝臓でのインスリン感受性の改善血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制インスリン分泌の促進より速やかなインスリン分泌の促進食後高血糖の改善炭水化物の吸収遅延食後高血糖の改善日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド 2010 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイドより一部改変

17 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断食後血糖空腹時血糖 α-gi ヒクアナイトチアソリシンクリニト薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリンインスリン抵抗性インスリン非依存状態インスリン依存状態 β- 細胞機能インクレチン効果インスリン値年

経口糖尿病薬の使い分け STEP 1 低血糖を起こしにくい薬剤の単独処方第一選択薬群ビグアナイド薬

チアゾリジン薬 STEP 3 第一選択薬群の薬剤は少なくとも 1 剤残し少量の分泌系薬から併用ホ

18 経口糖尿病薬の使い分け STEP 1 低血糖を起こしにくい薬剤の単独処方第一選択薬群ビグアナイド薬 STEP 2 低血糖を起こしにくい薬剤の併用処方第一選択薬群同士の併用ビグアナイド薬チアゾリジン薬 STEP 3 第一選択薬群の薬剤は少なくとも 1 剤残し少量の分泌系薬から併用ホクリホースチアゾリジン薬追加 DPP-4 阻害薬 SU 薬 DPP-4 阻害薬 α-gi IGT DM グリニド薬血管合併症の発症進展抑制や患者さんの QOL 向上のために病態を改善する治療低血糖を起こさない治療を行う門脇孝 ; 月刊糖尿病 2010;Vol.2 No7: 4-15.( 一部改変 )

19 Q. 新しい薬 (DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬 ) の位置づけは? 今のところどんな風に使用されていますか?

20 インクレチン効果とは血糖値インスリン濃度血糖値 (mg/dl) Insulin (mu/l) インクレチン効果時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) グルコース静脈注射 ( 可変用量 ) グルコース経口摂取 (50 g/400 ml) 健康人 (n=8) 血糖値が同等であるにもかかわらずインスリン濃度はブドウ糖経口摂取群で高い = インクレチン効果 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52,

21 インクレチンとは膵 β 細胞のインスリン分泌促進作用に関与する主要な消化管ホルモンの総称栄養素の摂取に伴い消化管から分泌代表的なインクレチンは GLP-1 と GIP の 2 種類インスリングルコースアミノ酸脂肪酸栄養素 GIP GIP 受容体膵 β 細胞 K 細胞 GLP-1 受容体 GLP-1 GLP-1(glucagon-like peptide-1) GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 消化管 L 細胞

22 GLP-1 のさまざまな作用 Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):

インクレチンに基づく糖尿病治療薬 GLP-1 受容体作動薬 DPP-4 阻害薬 O F NH 2 O ヒト GLP-1 アナログ GLP-1

23 インクレチン関連薬 DPP-4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Val Ser Ser Glu Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly ヒト GLP-1 インクレチンに基づく糖尿病治療薬 GLP-1 受容体作動薬 DPP-4 阻害薬 O F NH 2 O ヒト GLP-1 アナログ GLP-1 受容体アゴニスト F H N N N N N OH N NC CF F ビルダグリプチンシタグリプチン 3 ( 例 ) リラグルチド ( 例 ) エキセナチドアログリプチン

24 糖尿病治療薬としての GLP-1 受容体作動薬と DPP-IV 阻害薬 GLP-1 は血中に存在する DPP-4 により分解され速やかに活性を失う GLP-1 受容体作動薬体内由来 GLP-1 DPP-4 ( 分解酵素 ) DPP-4 阻害薬 DPP-4 の働きを阻害膵 β 細胞インスリン

25 2 型糖尿病患者では GLP-1 に対するインスリン分泌反応が低下している健康成人 2 型糖尿病患者血中インスリン (mu/l) * * * * * * * mean±se * * * mean±se 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) グルコース経口摂取 (50 g/400ml) グルコース静脈投与 ( 可変用量 ) Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46 52

26 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断食後血糖空腹時血糖 α-gi ヒクアナイトチアソリシンクリニト薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリンインスリン抵抗性インスリン非依存状態インスリン依存状態 β- 細胞機能インクレチン効果インスリン値年

27 GLP-1 受容体作動薬と DPP-IV 阻害薬の違い血中 GLP-1 濃度インスリン分泌グルカゴン分泌食欲食物摂取 GLP-1 受容体作動薬 DPP-IV 阻害剤 GLP-1 作用 Holst JJ et al, Trends Mol Med 14(4):161-8 (2008) Halimi S et al, Diabetes Metab. 34 Suppl 2:S91-5 (2008)

28 DPP-IV 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬ではどちらが有効? 2 型糖尿病患者 665 人 ( 平均 HbA1c 8.5% メトホルミン 1500mg 以上 /3 か月以上服用 ) ビクトーザ 1.2mg ビクトーザ 1.8mg ジャヌビア 100mg 26 週間 HbA1c 1.24 % 減少 1.5 % 減少 0.9 % 減少空腹時血糖値 33.7mg/d 低下 38.5mg/dl 低下 15mg/dl 低下体重 2.86kg 低下 3.38kg 低下 0.96kg 低下吐き気 21% 27% 5% The Lancet, Volume 375, Issue 9724, Pages , 24 April 2010

29 低血糖のリスク体重への影響からみたインクレチン関連薬の位置づけ各薬剤の単独療法における有効性安全性のマトリックス HbA1c への効果高い -1% 低いインスリン SU グリニド GLP-1 受容体作動薬 TZD BG DPP-4 阻害薬 α-gi HbA1c への効果高い -1% 低いインスリン SU TZD BG グリニド DPP-4 阻害薬 α-gi GLP-1 受容体作動薬リスクありリスクなし増加する減少する低血糖のリスク体重への影響

30 Q. DPP-4 阻害薬は経口薬を使っても今ひとつ効果が出ない患者 (SU 薬二次無効 ) にインスリンを投与する前の過渡的な併用といった使い方と考えてよいか?

31 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断食後血糖空腹時血糖 α-gi ヒクアナイトチアソリシンクリニト薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリンインスリン抵抗性インスリン非依存状態インスリン依存状態 β- 細胞機能インクレチン効果インスリン値年

32 SU 薬インクレチンによるインスリン分泌機構グルコース or SU 薬によるインスリン分泌作用インクレチンによるインスリン分泌増強作用グルコース SU 薬 Ca 2+ インクレチン SU 受容体 Kir6.2 代謝 Ca 2+ camp ATP PKA Epac2 インスリン分泌 SU 薬の二次無効かと思われる症例でも DPP-IV 阻害薬を併用することにより良好な血糖コントロールが得られ SU 薬を減量できる症例は存在する

33 Q. DPP-4 阻害薬は 3 剤ありますがそのように使い分けていますか? 併用できる糖尿病薬がそれぞれ異なりますがその他の視点から何かあれば教えてほしい

34 腎機能障害 ( 中等度 ) DPP-4 阻害薬 3 剤の比較シダグリプチン ( ジャヌビア ) 慎重投与 1/2 量へ減量ビルダグリプチン ( エクア ) 慎重投与使用経験が少なく安全性が確立されていないアログリプチン ( ネシーナ ) 慎重投与 1/2 量へ減量腎機能障害 ( 高度 - 末期 ( 透析中 )) 禁忌慎重投与慎重投与 1/4 量へ減量慎重投与肝機能障害記載なし記載なしただし重度は禁忌心不全 (NYHA III-IV) 記載なし慎重投与慎重投与糖尿病併用薬 SU 薬ビグアナイドチアゾリジン α GI 腎機能障害 ( 中等度 ):30 Ccr 50ml/min, 男性 :1.5<Cr 2.5, 女性 :1.3 <Cr 2.0mg/dl ( 高度 ): Ccr 30 未満, 男性 :Cr 2.5 mg/dl 以上, 女性 : Cr 2.0 mg/dl 以上

35 Q. ビクトーザの使用法について SU 剤だけではなくビグアナイドや α-gi などとの併用は有効と考えておられますか?

36 メトホルミンとインクレチン関連薬 DPP-IV 阻害薬とメトホルミンの併用で血中活性型 GLP-1 濃度が上昇するとの報告があるメトホルミンが胆汁の再吸収を抑え吸収されない胆汁が下部消管を刺激して GLP1 濃度を上げるまたメトホルミンが DPP-IV 活性を抑制するという報告もある DPP-IV 阻害薬とメトホルミンとの併用は有用であるが GLP-1 受容体作動薬との併用は DPP-IV 阻害薬とメトホルミンとの併用のような相加相乗的な効果はない

37 α-gi 未投与 α-gi とインクレチン関連薬 GIP GLP-1 炭水化物吸収胃小腸上部 (K 細胞 ) 小腸下部 (L 細胞 ) 大腸 α-gi 投与 GIP 分泌低下 GLP-1 分泌増加成田琢磨 ( 秋田大学 ):Prog.Med 2008;28: α-gi の投与によって GLP-1 分泌は増加する DPP-IV 阻害薬と α-gi との併用は有用であるが GLP-1 受容体作動薬との併用は DPP-IV 阻害薬と α-gi との併用のような相加相乗的な効果はない

38 Q. 内服インスリンの切り替えあるいは内服とインスリンの併用逆にインスリン内服への切り替えについてどの様に決められるのですか?

39 インスリン治療を考える HbA1c 値 (%) HbA1C もし自分が 2 型糖尿病 2 型糖尿病患者に実際にインスリン治療ならばインスリン治療インスリン治療をを勧めた患者の平均を開始する HbA1C 値考慮する HbA1C 値 HbA1C 値 (n=132 Drs) (n=132 Drs) (n=87 Drs,230 Pts) DAWN Japan Study*:DAWN : Diabetes Attitudes, Wishes and Needs Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1):755

40 2 型糖尿病の治療食事療法運動療法経口血糖降下薬 ( 単剤 ) BOT: Basal-supported Oral Therapy 経口血糖降下薬 ( 併用 ) インスリン導入空腹時血糖値 150mg/dl 以上 and/or HbA1c 7.5% 以上のコントロール不良例インスリン治療経口血糖降下薬 + 基礎インスリン追加インスリン混合型インスリン基礎インスリン + 追加インスリン ( 強化インスリン療法 ) 日本糖尿病学会編糖尿病治療ガイド糖尿病専門医研修ガイドブック

41 治療法と基礎インスリン製剤の内訳 ( 新規導入時 ) インスリン処方患者数 (2 型 ) (n=144) Basal-Bolus 15.3% (n=22) BOT &Basal only 51.4%(n=74) Pre-Mix 22.9% (n=33) Bolus only 9.7% (n=14) Other 0.7% (n=1) レベミル 17.1% NPH 2.9% ランタス 80.0% 製剤内訳は 3 ヶ月内で処方変更された症例を除き算出 2 型糖尿病患者に対するインスリン処方状況調査 EPOCA Marketing 2009 年 1 月

42 インスリンと経口血糖降下薬の併用療法経口血糖降下薬のみで治療目標値が達成できない場合経口血糖降下薬とインスリン併用療法のメリット確実な血糖降下作用インスリン感受性の改善作用インスリン単独使用時と比較したインスリン投与量の節約末梢血の高インスリン血症を避けることができる患者の抵抗感が少なく導入しやすい内因性のインスリン分泌があることで血糖をコントロールしやすい *:SU 薬など

追加インスリン BOTにてインスリンを導入しその後追加インスリンを追加する段階的治療は患者さんへの受け入れもよい

43 2 型糖尿病の段階的治療 Step1 BOT: Basal-supported Oral Therapy Step2 Step3 経口血糖降下薬 (1 剤 ) Step4 経口血糖降下薬 (2-3 剤 ) ライフスタイルの改善 + 基礎インスリン基礎 + 追加インスリン BOTにてインスリンを導入しその後追加インスリンを追加する段階的治療は患者さんへの受け入れもよい Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997; 26: 659 Riddle M. Am J Med 2004; 116: 35

44 インスリン内服薬への切り替え自己インスリン分泌能が保たれており内服薬のみで良好な血糖コントロールが得られる場合

45 Q. インスリンと DM 内服薬の良い組み合わせとその工夫はどうされていますか?

46 A. インスリンと以下の内服薬を併用することによりよりよい血糖コントロールが得られる場合がありますインスリン + メトホルミンチアゾリジン α-gi グリニド薬 SU 薬持続型インスリン + メトホルミンチアゾリジン α-gi SU 薬 / グリニド強化インスリン + メトホルミンチアゾリジン α-gi 混合型インスリン + メトホルミンチアゾリジン α-gi (SU 薬 / グリニド )

47 Q. インスリンの投与量を自己調節されている患者さんがおいでますどのような基準でご指示をなさるのでしょうか?

48 A. BOT を導入した際に空腹時血糖が下がるまで 2 単位ずつ自分で増量して頂くことはあります 1 型糖尿病やインスリン依存度が大きい 2 型糖尿病の方で血糖変動が非常に大きい場合に 1-2 単位の調整を指示することはありますが基本的には固定単位数でのインスリン投与をしています

49 Q. 低血糖の身体に及ぼす影響について教えて下さい血糖値に関して低血糖の値ですが危険な値のくわしい情報がわかりませんどの値でどの様な症状が出てどの様な対処が必要なのか教えて下さい

50 低血糖とその症状交感神経症状頻脈顔面蒼白冷汗手指振戦など中枢神経症状無気力倦怠感計算力減退異常行動意識障害消失など無自覚性低血糖度々低血糖を経験すると警告症状が発現する血糖閾値 ( 通常 60 mg/dl くらい ) が 40 mg/dl くらいまで低下し意識障害が起こる血糖レベル (50 mg/dl) を下回るそのため警告症状なく意識障害をきたす

51 低血糖の身体への影響 1) 中枢神経の後遺症を生じる可能性 2) 全死亡率の増加に関係している可能性 3) 網膜症悪化との関連

52 1) 中枢神経の後遺症身体的に永続的な障害を生じる ( 綿田ら ) 低血糖遷延時間 : 第三者が患者本人が健在であることを確認した最後の時間から病院へ到着するまでの時間

53 2) 総死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 人数観察期間平均年齢罹病期間前 HbA1c 目標 HbA1c 後 HbA1c 心血管病変人人 1791 人 3.5 年 5 年 6.3 年 62 歳 66 歳 60 歳 10 年 8 年 11.5 年 <6.0% 7-7.9% 6.5% 各国基準 <6.0% 8-9% 6.4% 7.5% 6.5% 7.3% 6.9% 8.4% 10% 減少傾向 6% 減少傾向 13% 減少傾向有意差なし細小血管症死亡率重篤低血糖 14% 減少傾向変化なし 22% 増加 7% 減少傾向 7% 増加傾向 16.2% 5.1% 2.7% 1.5% 21.1% 9.7% 前体重 94kg 78kg 97kg ACCORD のみ有意差あり体重変化 +3.5kg +0.4kg -0.1kg -1.0kg +8.2kg +4.1kg インスリン 77.3% 55.4% 40.5% 24.1% 85% 70% 糖尿病罹患歴が長く体重の多い HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病患者に対して低血糖や体重増加を誘発し HbA1c 6.0% 以下を目指すような強化療法は心血管病変は減少傾向になるかもしれないが総死亡も増やしてしまう可能性がある

54 3) 網膜症悪化との関連糖尿病治療開始後半年 ~1 年くらいの初期に一過性に網膜症が悪化する症例があるその危険因子治療開始時の HbA 1c 高値最初の 6 カ月での急激な HbA 1c 改善すでに網膜症を有する症例高血圧合併例などその機序網膜血流量の減少血管径の狭小化低酸素など血小板凝集能の亢進低血糖により網膜出血が発症増悪する頻度は 10-20% 血糖コントロールの悪い網膜症症例には低血糖を生じないゆっくりとした血糖コントロールを行う目安は HbA1c の低下 : 0.5 % / 月

55 低血糖とその対処法 1) 経口ブドウ糖摂取 10g ブドウ糖 ( グルコレスキューなども有用 ) を経口投与する 2) ブドウ糖液の静脈内投与 50% ブドウ糖液 20ml 以上を経静脈的に投与する 3) グルカゴン注射 1 バイアルを筋注 ( できない場合は皮下注 )

56 Q. 低血糖の頻度が多く薬局でブドウ糖をお渡しすることが多い場合血糖コントロールについて Dr と相談されているか心配に思うことがあります A. 低血糖を起こさないような血糖コントロールが重要です診察の際に低血糖を生じていないかまた低血糖の危険性などに関してお話をしていますが十分でない可能性もあります低血糖の頻度が多いことを主治医に相談しているかを聞いていただければと思います

57 Q. 過去にお薬をのんで低血糖になったことがあり自己判断で服薬調整される方がおいでになると思いますどのように対応しましょうか? A. 低血糖が頻繁に生じる場合は薬剤の調整が必要ですのでいつどのような症状が出現しブドウ糖摂取で回復したかなどを主治医に必ず報告してください

58 Q. HbA1c が 9~10% と高い患者にどの様に ( 例えば 0.5%/ 月ずつ ) 下げればいいのかの基準はありますか? A. 網膜症 ( 特に既に進行した ) が存在する場合は HbA1c 0.5%/ 月を目安にまた低血糖を生じないように血糖コントロールすることが重要です

59 Q. 血糖値に関して高血糖の値ですが危険な値のくわしい情報がわかりませんどの値でどの様な症状が出てどの様な対処が必要なのか教えて下さい

60 A. いくつの血糖値が危険値であるという明確な数値はありません ( 低血糖のような ) ただし血糖値の数値によらず以下の場合は速やかな治療が必要です尿ケトン体が陽性の時脱水症状が強い時意識障害を伴う時感染症などの他疾患を併発している時 ( シックデイ時 ) 原因検索と輸液インスリン治療が必要です

61 Q. シックデイの時の内服薬服用について

62 シックデイ時の病態インスリン抵抗性増悪高血糖誘因感染症ストレス疼痛症状発熱下痢嘔吐食欲不振水分喪失 Na+ 喪失 K+ 喪失 Cl- 喪失 H+ 喪失 HCO3- 喪失補給不足血漿浸透圧上昇低ナトリウム血症低カリウム血症代謝性アルカローシス代謝性アシドーシス糖質摂取量の減少脂肪分解の増加ケトン体増加インスリン注射経口血糖降下薬低血糖

63 主治医に連絡すべき症状 1 嘔吐または下痢がはげしく半日以上続くとき 2 食事摂取が不可能なとき 3 高血糖と尿ケトン体陽性が1 日以上持続するとき 4 高熱が2 日以上持続するとき 5 短期間で著しい体重減少がみられるとき 6 口渇多飲多尿などの症状あるいは尿量の減少

64 シックデイ時の内服薬の調整食事量通常量半分程度とれない SU 薬クリニト薬の量通常通り 1/2 に減量内服中止 α-gi ヒクアナイトチアソリシン薬の量通常通り内服中止内服中止

65 シックデイ時のインスリン ( 例 : 強化療法時 ) 超持続型インスリン ( 基礎インスリン ) 血糖値 (mg/dl) 食事摂取状況によらず通常通り ( 血糖値 80mg/dl 以下では 30-50% の減量 ) 超速効型インスリン ( 追加インスリン ) 250 以下食事量インスリン基本量以上食事量インスリン基本量 + インスリン基本量の 30% 食事量インスリン基本量 + インスリン基本量の 50% 医療機関受診

66 Q. 自覚症状がないもしくは HbA1c が高値でも血糖が正常だからという理由で服薬を拒否したがる人がいる糖尿病の教育入院はどのような流れでおこなわれているのか?( 必要な患者様はどのような感じの方か検査データ的なもので必要と判断するのか )

67 患者教育糖尿病の患者教育は治療の一部として重要である E.P. Joslin 糖尿病の患者教育は治療の一部ではなく治療そのものである Joslin 糖尿病センター

68 目標糖尿病合併症の発症予防すでに合併症のある場合はその重症化阻止糖尿病をもちながらも健やかで幸せな生活を送れるよう支援すること

69 教育の時期糖尿病と診断されたときに系統的に教育することが理想しかし 2 型糖尿病患者さんの場合発病期は病識に乏しく真剣味に欠けるためそれに応じないことが多い合併症が発症する前少なくとも合併症が早期のうちに教育を行うべきである

70 教育の方法パンフレットなどの資料による情報提供糖尿病教室への参加糖尿病教育入院糖尿病とはどんな病気か? 糖尿病合併症 : 網膜症腎症神経障害動脈硬化性疾患治療 : 食事療法運動療法薬物療法など

71 チーム医療の重要性看護師理学療法士医師患者家族薬剤師臨床検査技師栄養士糖尿病療養指導士 Steno 糖尿病センターでの専門医とコメディカルのチーム医療による強化療法 ( 生活習慣の改善血糖血圧脂質代謝異常を厳格にコントロール ) で 4 年で細小血管合併症が 50% に低下 7.8 年で心血管イベントが 50% 低下その後すべての患者はステノ糖尿病センターで同じ治療をうけたにもかかわらず 13.2 年の段階で全死亡が強化療法群で従来療法群に比べ 50% 低下した N Engl J Med/348 巻,5 号,383-93:2003 年 N Engl J Med/358 巻,6 号,580-91:2008 年

72 Q. 薬はきちんと服用できているが運動療法食事療法が全くできていない患者様の対応指導について必要性を説明しても本人の理解して頂けない場合はどうしたらいいでしょうか?

73 自己管理はできているのか? 薬物療法を行う継続して診察を受ける自己測定を続ける食事療法を行う運動療法を行う 1 型糖尿病 2 型糖尿病 % 完全に守っていると答えた割合 (%) Dawn 2001 日本人 data

74 A. 薬がきちんと服用できていることは十分に評価し食事療法運動療法が併用できればさらに血糖コントロールがよくなり薬を減らせることがあります患者さんの反応をみながら繰り返し説明することが大切です

75 Q. 食事療法は重要な治療法の一つですが患者さんはよくわかっていない方が多くいらっしゃいます軽 ~ 重症の方までいますが酒や間食といった他にどのようなことを特に注意して指導されていますか? 食事内容とライフスタイルの兼ね合い A. 栄養士さんの栄養指導を繰り返し行っています腹 7-8 分目にするように野菜サラダを1 日 2 回は食事にとり入れる炭水化物 ( 米など ) は食事の最後に食べるようにする朝昼夕食をとり夕食はできるだけ早めにとるなど

76 Q. 朝食を食べない事が多いので朝食前の薬は服用しなくていい? A. 朝食を食べない場合は薬は内服しなくていいがそもそも朝食を抜かないこと

77 Second meal phenomenon 一般的に朝食後に比べ昼食後の血糖値が上がりにくい傾向があり肥満のある 2 型糖尿病患者朝食あり朝食なし昼食前後に血糖値 FFA( 遊離脂肪酸 ) を測定朝食ありに比べ朝食なしで昼食をとった方が血糖上昇が著明 FFA は朝食をとることにより昼食前は朝食前より低下していてそのために昼食後の血糖値が上がりにくい (FFA が高いとインスリン感受性が低下する ) Diabetes Care 2009; 32: 朝食なしでもアルギニンを静注し FFA を抑えておくと昼食後の血糖値上昇が抑えられた昼に比べ朝の血糖は上がりやすいので食事療法で厳格な血糖コントロールを目指すためには朝食を少なめにとることが必要

78 Q. 薬には副作用があるので民間療法のほうがいいと言われた A. 何とか完治させたいと思う糖尿病患者の切なる心情を十分に理解し共感したうえで民間療法のほとんどは科学的医学的評価が確定しておらず有害作用の報告もあることを説明する

79 糖尿病に対する民間療法体験率 (n=5,221) 現在あり過去ありなし (%) 民間療法を行った動機 (n=2,205) 家族知人の勧め新聞雑誌チラシテレビラジオ薬局薬店その他 (%) ( 坪井修平ら肥満と糖尿病 1(4): より )

80 Q. インスリン注射に抵抗がある人への対応はどうされていますか? インスリンが効きすぎて血糖が激しく変動するからあまり好かないといわれました

81 インスリン導入に対する心理的障害自己注射に関して自己注射は痛い自己注射は怖い自己注射は面倒一生打つのが嫌だインスリン治療に関して生活が制限されて活動が狭まる低血糖が怖い社会的対人的制約について他人に知られるのは嫌だ人前で打つのは恥ずかしいインスリンを打つことは今までやるべきことをちゃんとやっていなかったからだと思う Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1):755

82 4.8% 7.9% 38.1% 20.6% 28.6% 0% 10% 20% 30% 40% まだ早すぎたやや早かったちょうどよかった少し早い方がよかったもっと早くすべきだったインスリン導入後どう思いました? 半数以上の方はもう少し早くインスリンを開始したらよかったと感じている DAWN Japan Study

83 Q. 80 代の男性の方で死んでもよいお酒をやめられないと言われたただお話を聞くだけしか出来きませんお元気な方ですが HbA1c も 8~9% 位ある様ですどの様に接してよいのか教えて下さい HbA1c 等をお聞きしても言いたくないと言われる患者さんへの服薬指導はどうしたらいいでしょうか? インスリン注射手技をお聞きしてもきちんとしていると言われるだけで確認できない場合の指導をどうしたらいいでしょうか?

84 糖尿病治療における心理行動介入介入法考えや感情を聞く情報提供利益障害を知りバランスを変える段階的目標設定行動強化逸脱再発予防と対策 QOL 配慮ライフイベント対策糖尿病教室摂取エネルギー維持期準備期行動期熟考期摂取エネルギー前熟考期 6 か月 ( 石井均糖尿病マスター 7: )

85 糖尿病治療における心理行動介入 1 まず患者さんと話やすい雰囲気を作る 2 セルフケア行動の促進が優先されるのか心理的適応が優先されるのか 3 心理的適応を援助するには患者さんの感情や考え方を傾聴することが最も重要この時期に知識や治療技術の伝達を急ぐことはよくない 4 セルフケア行動の変化を目標とする場合はまず目標を設定しその行動についての実行度と動機付けの状態を把握した上でそれに適合した援助を行う

86 Q. 使い捨てタイプかカートリッジタイプかの患者さんによる使い分けの基準等があれば教えて下さい A. 特別な使い分けの基準はありませんが使い捨てタイプはカートリッジの交換の手間が無くその分使用法は簡単で高齢者にも向いています便利な分値段はカートリッジより少し高くなります

87 Q. 高齢の糖尿病患者 ( インスリン療法が必要 ) で独り暮らしをしているがインスリンのデバイスを使いこなせない場合どのような対応が考えられるか? A. 低血糖を生じないようにまた低血糖を生じた時に適切に対処が困難な場合には高齢者の方へのインスリン治療は難しい家族の協力を得られるように相談する

88 Q. マイクロファインを 1 回に捨てずに 2 度使う患者さんに困っているいくら言っても聞いて頂けない A. 不潔であるインスリン投与量が正確でなくなる可能性情報の提供と繰り返しの声かけ

89 Q. 長年インスリン療法を行っている方も定期的に手技の確認が出来ればよいと思うのですがそのタイミングあるいは間隔はどの程度がよいのでしょうか? A. 注射経験年数が長い程手技的エラーが多くなるとの報告があります特に高齢の方に対しては半年 ~1 年に 1 回くらいは確認することが望ましいかもしれません血糖が安定しない場合や処方数と使用量があわない場合なども手技の確認を行います

90 Q. インスリンを打ったかどうかわからなくなって 2 度打った事がある高齢者の方ですが本人も工夫している様ですが何かよい方法はないでしょうか? A. 血糖測定の際にノートに数値とインスリンを打ったらチェックを入れるなど御家族の協力を得る

91 Q. がん化学療法後の食欲低下時における血糖コントロールの対応はどうしたらいいですか? インスリン以外には何を用いてコントロールするのが適切ですか?

92 A. 内服にてコントロールしている時はシックデイの時のような対処をします食欲不振が明らかな場合には血糖測定をしながらのインスリン投与の方が内服薬よりも調整がし易いと思います内服薬でコントロールする場合低血糖を生じないような薬剤選択が必要ですまた肝機能腎機能には十分配慮して QOL を考慮して内服薬でのコントロールに努めますがやはり必要に応じてインスリンを使用します

93 Q. 最近よく肝疾患による糖尿病発症患者に対して薬物療法の 1st Line がシタグリプチンであるもしくはシタグリプチンへ変更する症例が多いのですが肝に効くエビデンスというようなエビデンスはあるのでしょうか?

94 A. 肝疾患を合併する糖尿病の治療としてシタクリフチンが第一選択として用いられることはないと思います脂肪肝に対しては肝細胞の GLP-1 受容体を介して直接的な作用として脂肪肝を改善することも可能性はあります

95 国際標準化された新しい HbA1C 値に関する運用規定 ( 抜粋 ) 1) 英文論文や英文著書国際学会の発表においては新しい診断基準の施行日である2010 年 7 月 1 日を以って NGSP 値に相当する国際標準化された新しい HbA1C 値を使用する 2) 和文論文 ( 総説抄録などを含む ) や和文著書国内学会の発表においては当面現行のJDS 値と国際標準化されたHbA1C 値を明確に区別し表記する 3) 上記以外の場合 ( 日常臨床検診健康診断など ) においては当面の間が JDS 値で表記されたHbA1C 値を継続して使用する十分な広報活動を行った上で本学会が別途告示する日時を以って国際標準化された新しいHbA1C 値に全国一斉に変更する 4)2010 年 7 月 1 日以降新しい診断基準に従って糖尿病の診断を行うが本学会が別途告示する日時までは HbA1C については現行の JDS 値で表記された HbA1C(JDS) 値を用いる 5)HbA1C 値を用いた血糖コントロール指標と評価に関しては当面本学会が発行する科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン糖尿病治療ガイド等で示されている現行の JDS 値で表記された HbA1C(JDS 値 ) を用いた血糖コントロールの指標と評価を用いる現在検討中の国際標準化された新しい HbA1C 値を用いた新しい血糖コントロールの指標と評価については前記 (3) の別途告示する日時を以て使用を開始する糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

96 糖尿病の臨床診断のフローチャート糖尿病型 ; 血糖値 ( 空腹時 126mg/dL OGTT2 時間 200mg/dL 随時 200mg/dL のいずれか ) HbA1C(JDS 値 ) 6.1% HbA1C( 国際標準値 ) 6.5% 血糖値と HbA1C ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1C( 国際標準値 ) = HbA1C(JDS 値 )+0.4% HbA1C のみ糖尿病型糖尿病有り糖尿病の典型的症状確実な糖尿病網膜症のいずれか無し再検査なるべく 1 ヵ月以内に再検査 ( 血糖検査は必須 ) 血糖値と HbA1C ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1C のみ糖尿病型いずれも糖尿病型でない血糖値と HbA1C ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1C のみ糖尿病型いずれも糖尿病型でない糖尿病糖尿病疑い糖尿病糖尿病疑い 3~6 ヶ月以内に血糖値 HbA1C を再検査糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

97 ２型糖尿病の自然経過前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断食後血糖空腹時血糖インスリン抵抗性インスリン非依存状態インスリン依存状態インクレチン効果インスリン値 β-細胞機能糖尿病発症年

98 健常人のインスリン分泌機構社内資料グルコース GLP-1 GIP 不活化 DPP-4 不活化糖輸送担体 (GLUT2) ATP 感受性 K チャネル電位依存性 Ca チャネル GLP-1 受容体 GIP 受容体脱分極 K + 細胞内 Ca 2+ camp camp ATP 惹起経路増幅経路インスリン分泌顆粒膵 β 細胞インスリン分泌監修 : 清野裕 ( 関西電力病院 )

99 GLP-1 のインスリン分泌機序 ( 仮説 ) SU 薬グルコース KATP チャネル脱分極 GLUT2 ATP/ADP Ca 2+ 電位依存性カルシウムチャネル GLP 1 受容体 GLP-1 ATP アデニル酸シクラーゼミトコンドリア代謝 TCA 回路 PKA camp camp GEFⅡ インスリン camp-gefⅡ:camp-regulated nucleotide exchange factorⅡ 稲垣暢也. プラクティス 2009; 26(4):

100 EASD/ADA が推奨する糖尿病治療アルゴリズム糖尿病診断時ライフスタイル + メトフォルミン 1 ライフスタイル + メトフォルミン + 基礎インスリンライフスタイル + メトフォルミン + SU 薬ライフスタイル + メトフォルミン + 強化インスリン Step 1 Step 2 Step 3 2 ライフスタイル + メトフォルミン + ピオグリタゾンライフスタイル + メトフォルミン + ピオグリタゾン + SU 薬ライフスタイル + メトフォルミン + GLP-1 受容体作動薬 DPP-IV 阻害薬ライフスタイル + メトフォルミン + 基礎インスリン

101 2) 心血管イベント死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 標準強化標準強化標準強化 N ( 人 ) 平均年齢 ( 歳 ) 男性 (%) 到達 HbA1c (%) HbA1c の低下大血管障害既往 (%) 治療前 HbA1c(%) 目標 HbA1c(%) 治療前平均体重 (kg) 糖尿病既往歴 ( 年 ) < < 体重増加 (kg) 総死亡 (%) 心血管死亡 (%) 重症低血糖 (%/ 年 ) インスリン (%) SU 薬 (%) メトフォルミン (%)

102 2) 心血管死亡総死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 強化標準強化標準強化標準 n ( 人 ) 平均年齢 ( 歳 ) 男性 (%) 大血管障害既往 (%) 治療前 HbA1c(%) 目標 HbA1c(%) < <6.0 到達 HbA1c (%) 体重増加 (kg) 総死亡 (%) 心血管死亡 (%) 重症低血糖 (%/ 年 ) 治療前平均体重 (kg) 糖尿病既往歴 ( 年 ) 糖尿病罹患歴が長く体重の多い HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病患者に対して低血糖や体重増加を誘発し HbA1c 6.0% 以下を目指すような強化療法は心血管死亡総死亡も増やしてしまう可能性がある

103 抵抗性改善系ンスリンチアゾリジン薬イ分泌促進系ンスリンスルホニル尿素薬イ分泌抑制食後高血糖毒性空腹時高血糖糖改善系経口糖尿病治療薬の種類と作用機序 2 型糖尿病の病態インスリン抵抗性増大種類ビグアナイド薬経口血糖降下薬主な作用肝臓での糖新生の抑制骨格筋肝臓でのインスリン感受性の改善インスリン分泌能低下インスリン作用不足高血糖食後高血糖 DPP-4 阻害薬速効型インスリン分泌促進薬 α- グルコシダーゼ阻害薬血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴンインスリン分泌の促進より速やかなインスリン分泌の促進食後高血糖の改善炭水化物の吸収遅延食後高血糖の改善日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド 2010 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイドより

虎ノ門医学セミナー

虎ノ門医学セミナー 2016 年 6 月 23 日放送新しい糖尿病治療薬の使い方虎の門病院内分泌代謝科部長森保道糖尿病の 90% 以上を占める 2 型糖尿病はインスリン作用の障害とインスリン分泌不全の 2 つの病態によって血糖調節機構が破たんし慢性の高血糖を呈する疾患ですインスリン抵抗性は肥満や内臓脂肪の蓄積および遺伝体質がその要因であり適切な体重となるような食事療法および運動療法が病態の改善に有効であります