2型糖尿病の成因と病態

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1 糖尿病の病態と診断 ふたつの糖尿病の違いを知ってください 1 網膜症 糖尿病の慢性合併症インスリン不足による持続的な高血糖により全身に様々な血管合併症を来たす 脳血管障害 腎症 成人失明原因の第 位 (3 人 / 年 ) 透析導入の第 1 位 (1 人 / 年 ) 青 : 細小血管症 (1, 型共通 ) 赤 : 大血管症 ( 型に多い ) 非糖尿病に比し 3~ 倍の頻度 心血管病変 非糖尿病に比し ~ 倍の頻度 神経障害 末梢動脈疾患 下肢切断原因の第 1 位 (3 人 / 年 ) 膵 島 健常状態と 1 型糖尿病でのインスリン分泌 細胞分泌ホルモンホルモン作用 血中インスリン値 (pmol/min) 8 基礎分泌 追加分泌 健常者 1 型糖尿病患者 ( イメージ ) α 細胞 グルカゴン 血糖上昇 異化促進 β 細胞 インスリン 血糖降下 同化促進 δ 細胞 ソマトスタチン グルカゴン インスリン分泌抑制 グルカゴンインスリン ( 時 ) 朝食昼食夕食 Polonsky KS et al.:n Engl J Med 318: , 1988 より改変 1

2 糖尿病における成因と病態の概念 糖尿病の分類 発症機構 1 型糖尿病と 型糖尿病の特徴 家族歴 発症年齢 肥満度 自己抗体 自己免疫を基礎とした β 細胞破壊. 遺伝素因 (HLA) に何らかの誘因が加わり発症他の自己免疫疾患の合併が少なくない 家系内発症は 型より頻度が低い 全世代でみとめられる ( 若年で多いわけではない ) 肥満とは関係ない 1 型糖尿病 型糖尿病 GAD 抗体,IAA,ICA,IA- 抗体など膵島関連自己抗体陽性率が高い インスリン分泌低下やインスリン抵抗性をきたす複数の遺伝因子に, 過食 運動不足などの環境要因が加わりインスリンの作用不足を生じて発症する 家系内血縁者にしばしば糖尿病がある 歳以上に多い若年発症も増加している 肥満または肥満の既往が多い ほとんど陰性 9 糖尿病の成因分類 Ⅰ. 1 型 A. 自己免疫性 B. 特発性 Ⅱ. 型 Ⅲ. その他の特定の機序 疾患によるもの A. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの 1 膵 β 細胞に機能に関わる遺伝子異常 インスリン作用の伝達機構に関わる遺伝子異常 B. 他の疾患 条件に伴うもの 1 膵外分泌疾患 内分泌疾患 3 肝疾患 薬剤や化学物質によるもの 5 感染症 免疫機序によるまれな病態 7その他の遺伝症候群で糖尿病を伴うことの多いもの Ⅳ. 妊娠糖尿病 1 糖尿病の臨床診断のフローチャート

3 残存膵 β 細胞量 (%) 糖尿病の診断 糖尿病の自覚症状 糖尿病型 空腹時血糖 1 75gOGTT 時間値 随時血糖値 HbA1c (NGSP 値 ).5%* 糖尿病特有の自覚症状 ( 口渇 多飲 体重減少など ) 糖尿病網膜症 血糖値の異常が 回 糖 尿 病 * 米国 (ADA) の診断基準では HbA1c の値のみで診断可能 1 1 型糖尿病の発症経過 Trigger Event( コクサッキーウイルスなど ) 自己抗体の出現 ICA IAA GAD IA- 1 週間前後 : 劇症 1 型糖尿病 活動性免疫異常 インスリン分泌減少 3 か月以内 : 急性発症 1 型糖尿病 数年以上 : 緩徐進行 1 型糖尿病 (SPIDDM) インスリン顕性依存状態糖尿病 Eisenbarth GS NEJM 31:13-8, 198 を改編 急性発症 1 型糖尿病診断基準 (1) 1. 口渇 多飲 多尿 体重減少などの糖尿病 ( 高血糖 ) 症状の出現後 おおむね 3 か月以内にケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る. 糖尿病の診断早期より継続してインスリン治療を必要とする 3. 膵島関連自己抗体が陽性である. 膵島関連自己抗体が証明できないが 内因性インスリン分泌が欠乏している ( 空腹時血清 C ペプチド <. ng/ml を 内因性インスリン分泌欠乏の基準とする ) 判定 : 上記 1~3 を満たす場合 急性発症 1 型糖尿病 ( 自己免疫性 ) と診断する 1 を満たす場合 急性発症 1 型糖尿病 と診断してよい 内因性インスリン分泌の欠乏が証明されない場合 あるいは膵島関連自己抗体が不明の場合には 診断保留とし 期間をおいて再評価する ICA(islet cell antibody) 凍結ヒト膵切片の間接免疫蛍光抗体法で測定 IAA(insulin autoantibody) 高親和性 低結合能のインスリンに対する抗体 インスリン治療開始前に測定する GAD 抗体 GABA 合成に必要なグルタミン酸脱炭酸酵素 (GAD) の抗体 分子量から GAD5 と GAD7 が存在し T1DM では GAD5 が特異的 神経疾患 Stiff-man 症候群では両者陽性 IA- 抗体 ICA の標的抗原の一つとしてクローニング 膵 β 細胞分泌顆粒に存在する ICA51 に対する抗体 膵島関連自己抗体 自己抗体 発症早期陽性率 ICA ~8% IAA ~9 % GAD 抗体 ~8% IA- 抗体 ~8% ZnT-8 抗体 % ZnT-8 抗体膵島のインスリン分泌顆粒膜に高発現するZinc 自己抗体 (GAD,IA,ICA) の集積により1 型糖尿病の発症率が増加する transporter-8に対する抗体 17 SPIDDM: 緩徐進行型 1 型糖尿病 SPIDDM:slowly progressive type 1 diabetes mellitus (insulin dependent diabetes mellitus) 必須項目 1. 経過のどこかの時点でグルタミン酸脱炭酸酵素 (GAD) 抗体もしくは膵島細胞抗体 (ICA) が陽性である a). 糖尿病の発症 ( もしくは診断 ) 時 ケトーシスもしくはケトアシドーシスはなく ただちには高血糖是正のためインスリン療法が必要とならない b) 判定 : 上記 1 を満たす場合 緩徐進行 1 型糖尿病 (SPIDDM) と診断する a)insulinoma-associated antigen-(ia-) 抗体, インスリン自己抗体 (IAA) もしくは亜鉛輸送担体 8(ZnT8) 抗体に関するエビデンスは不十分であるため現段階では診断基準に含まない b) ソフトドリンクケトーシス ( ケトアシドーシス ) で発症した場合はこの限りではない 18 3

4 残存膵 β 細胞量 (%) 1 劇症 1 型糖尿病 (1B 型 ) Trigger Event 診断基準 1-3 すべての項目を満たすもの 1 糖尿病症状発現後 1 週間前後以内でケトーシス ケトアシドーシスに陥る 初診時の随時血糖が 88mg/dL 以上であり かつ HbA1c<8.5% である 3 発症時の尿中 C ペプチド <1μg/ 日 または空腹時血清 C ペプチド <.3ng/mL かつグルカゴン負荷後 ( 食後 時間 )C ペプチド <.5ng/mL である 特別講演 日付 講師 演題名 第 1 回 第 回 第 3 回 第 回 第 5 回 1 型糖尿病患者会 ~AWA DM.com~ 徳島大学糖尿病臨床 研究開発 11 年 月 9 日センター黒田暁生先生 大阪府立母子保健総合医療センター 11 年 9 月 1 日和栗雅子先生 三菱商事関西支社診療所 1 年 1 月 8 日池田雅彦先生 大津市民病院 1 年 月 8 日神内謙至先生 岡山大学病院 1 年 9 月 8 日野口洋文先生 1 型糖尿病のコントロールするコツ 1 型糖尿病と妊娠 ~ 目標に向かって妊娠前管理 ~ もしもAWA DM.comのメンバーがドラッカーの マネジメント を読んだら 1 型糖尿病を持ちながら生活するということ 膵島移植と膵島再生療法について グループデスカッション 第 13 回 1GATA ライブ 第 回 国立病院機構京都医療センター 13 年 1 月 日村田敬先生 自己管理って なんだろう? 第 7 回 南昌江内科クリニック 13 年 月 日南昌江先生 夢を追い続けて~インスリンと共に 35 年 ~ インスリン依存状態 第 8 回 大分県立病院 13 年 9 月 8 日瀬口正志先生 大分県立病院の 1 型糖尿病の実情 H&E stain Insulin Glucagon Shibasaki S et al. Endocrine J 57: 11-9, 1 次の AWA DM.com は 18 年 1 月 日 1 月 月 9 月に開催 型糖尿病の自然経過と病態の関係 NGT IGT Diabetes 1 8 詳しくは以下 HP 参照ください Monnier L et al. Diabetes Metab 31:11-19, 5 糖尿病診断 1 1 罹病期間 ( 年 ) 型糖尿病発症に関与する環境因子食習慣 : 過食 脂質過剰摂取運動習慣 : 運動量の減少肥満 ( 内臓型脂肪蓄積 ) 喫煙習慣加齢 : 高齢化ストレス : 社会構造の複雑化 経済の低迷 肥満者において脂肪細胞は肥大化している 普通体重者軽度肥満高度肥満 脂肪細胞は球形で細胞間に余裕有り 直径は 7~9 ミクロン 画像提供 : 国際医療福祉大学病理学杉原甫 注意 脂肪細胞は明瞭に肥大し 細胞間に隙間がない 直径は 1 ミクロンを超えている しかし 1 ミクロン程度が限度である 危険 脂肪細胞は肥大し 1 ミクロンを超えるとともに 未熟な球形の小型脂肪細胞が生じている 日本医師会雑誌 : 13(Suppl. 1), S-S13, 7.( 一部改変 )

5 Beta-cell volume (%) 脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカイン 型糖尿病では肥満 非肥満いずれも膵 β 細胞量が低下する PAI-1 レプチン TNF-α FFA 肥満 TNF-α FFA レプチン PAI-1 3 p<.5 肥満 p=.5 p<.1 非肥満 p<.5 アディポネクチン 小型脂肪細胞 アディポネクチン 肥大脂肪細胞 1 No diabetes IFG Type diabetes No diabetes Type diabetes Butler et al. Diabetes 3;5:1 1 型糖尿病と β 細胞の破壊 インスリン mrna ハイブリダイゼーション法 非糖尿病 型糖尿病 ( 経口血糖降下薬 ) 健常人と 型糖尿病患者での 糖の流れ 食物から血中への糖の流入 1 8 血糖値 (mg/dl) 1 インスリン分泌動態 (Sakuraba H. et al. Diabetologia 5: 85-9, ) 7 健常人 糖尿病 朝食昼食夕食 8 健常人と 型糖尿病患者での 糖の流れ 小腸から分泌されるインクレチン 肝 糖放出速度 肝 糖取り込み速度 DPP- 分解酵素 Glucagon-Like Peptide-1 GLP-1 L 細胞 ブドウ糖 小腸 胃 K 細胞 GIP Glucose Insulinotropic Polypeptide 筋 脂肪糖取り込み速度 健常人糖尿病 朝食昼食夕食 9 α グルカゴン分泌 β 膵臓 インスリン分泌 3 5

6 インスリン ( mu/l) インスリン ( mu/l) 8 型糖尿病患者と非 型糖尿病患者におけるインクレチン効果 非糖尿病 (n=8) インクレチン効果 1 時間 ( 分 ) 18 経口グルコース負荷 nmol/l 8 型糖尿病 (n=1) 型糖尿病ではインクレチン効果が減弱している 1 時間 ( 分 ) 静脈内 (IV) グルコース持続注入 nmol/l 糖毒性 病態に合わせた経口血糖降下薬の選択 インスリン抵抗性増大 インスリン分泌能低下 高血糖 型糖尿病の病態 + インスリン作用不足 食後高血糖 空腹時高血糖 機序 抵抗性改善系 分泌促進系 排泄調節系 インスリン インスリン 糖吸収 種類 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 DPP - 阻害薬 経口血糖降下薬 スルホニル尿素薬 (SU 薬 ) 速効型インスリン分泌促進薬 : グリニド薬 α グルコシダーゼ阻害薬 (α-gi) SGLT 阻害薬 主な作用 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋 肝臓でのインスリン感受性の改善 インスリン分泌の促進 より速やかなインスリン分泌の促進 食後高血糖の改善 血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制 炭水化物の吸収遅延 食後高血糖の改善 腎での再吸収阻害によるブドウ糖排泄促進 尿中 日本糖尿病学会編, 糖尿病治療ガイド 1 15, 9 頁 Nauck M et al. Diabetologia. 198;9: 血糖コントロール目標値 熊本宣言 13 治療目標は年齢 罹病期間 臓器障害 低血糖の危険性 サポート体制などを考慮して個別に設定する 注 1) 適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合 または薬物療法中でも低血糖などの副作用なく達成可能な場合の目標とする 注 ) 合併症予防の観点からHbA1cの目標値を7% 未満とする 対応する血糖値としては 空腹時血糖値 13mg/dL 未満 食後 時間血糖値 18mg/dL 未満をおおよその目標とする 注 3) 低血糖などの副作用 その他の理由で治療の強化が難しい場合の目標とする 注 ) いずれも成人に対しての目標値であり また妊娠例は除くものとする 妊娠糖尿病 定義 : 妊娠中に初めて発見しまたは発症した糖尿病に至っていない代謝異常 診断 75gOGTT において次の基準を 1 点でも満たす場合 1) 空腹時血糖値 9mg/dl )1 時間値 18mg/dl 3) 時間値 153mg/dl ただし 臨床診断においてすでに糖尿病と診断されるもの ( 糖尿病合併妊娠 ) は除外する 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイド 1-15,p5, 文光堂 13/8,1 3 グリコアルブミン (GA) と母児合併症の関係 日本糖尿病 妊娠学会グリコアルブミンに関する調査検討委員会報告より GA 15.8% 以上と15.7% 以下での管理群にて母児合併症の発症頻度に有意差がみられました 妊娠中の血糖管理目標は GA 15.7% 以下 まとめ 1. 糖尿病の診断には 血糖が空腹時 1mg /dl 随時またはOGTT 時間値 mg/dl 以上で糖尿病型と診断. もう1 回の糖尿病型血糖値 HbA1c.5% 以上 糖尿病網膜症 糖尿病特有の症状があれば診断に至る 1.1 型糖尿病ではHLAなどの遺伝因子に 環境因子 ( トリガー ) が加わり発症する. 急性発症 1 型糖尿病では膵 β 細胞特異的に自己免疫が生じる 3. 劇症 1 型糖尿病では 膵臓全体に炎症が起こり β 細胞の傷害が最も激しく消失する 1. 型糖尿病はインスリン抵抗性と進行性のインスリン分泌不全が両者が存在する場合が多い. 糖代謝異常は肝糖産生の亢進と肝及び骨格筋の糖利用障害が主体である 3. インクレチンの作用は 型糖尿病で低下している 3

7 徳島県医師会糖尿病教育ツールホームページ LCDE の皆さんにお願いしたいこと 患者さんの存在 行動 成果 成長を見守りましょう 目の前の患者の悩みや頑張れない理由を聞いてあげてください 患者さんが気付くよう質問してあげてください 頑張ったとき 良くなったときは一緒に喜んであげてください 相手が必要とする正しい情報を伝えて下さい 7

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