ようになる歳 ~ 歳代にかけて最も多くの人が花粉症になるが加齢につれて患者数は減少する傾向がわかる一方くり返しの調査から ~5 歳代は 5 年 1 年経過しても1 抗体価は簡単には減少しないが自然に改善したり治ったりする割合も決して少なくないことがわかってきた高齢になると患者数は減少して

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まなこいたばし
7 years ago
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1 花粉症とラクトフェリン ( その ) 腸溶性ラクトフェリン研究会常任理事安藤邦雄今年も花粉症の季節がやってきたラクトフェリンは血液単核細胞のインターフェロン- α 産生能を増強させ 1) グラム陰性菌のリポ多糖と in vivo および in vitro で拮抗すること ) ヒト遺伝子組換ラクトフェリンが樹状細胞の活性化により抗がん作用を示す 3) 等から樹状細胞を刺激する自然免疫の修飾因子であり抗原提示細胞を通じ獲得免疫にも影響している日本人の人に 1 人が花粉症と言われダニや花粉などでアレルギーを起こしやすい体質の人が急増している花粉症は生命にかかわる病気ではないが国民の 1% が花粉症と聴けばまさに生活の質の低下をもたらす国民病と云う名に相応しいしかも花粉症に悩まされているのは日本だけではない欧米先進国のなかにも国民の % が花粉症に悩まされている国もあり花粉に対するアレルギーは先進国共通の悩み ) であるいろいろと対策が講じられているがいっこうに事態が改善されたようには見えない抗ヒスタミン剤にせよ副腎皮質ホルモンにせよしょせんは対症療法剤であるためだろうか 1. 花粉症の疫学我が国における花粉症の大半はスギ花粉に対する過剰な免疫反応 (Ⅰ 型アレルギー ) が引 7 % ~15 感作率発症率 ~ 1~ 51~ 1~ 71~ 年齢 ( 歳 ) 図 1. 千葉県下におけるスギ花粉感作率と発症率 (1993 年 ) き金である花粉症患者の実数は年の奥田馬場等の調査によると国民のおよそ 1% が花粉症患者と推定されている 5) 花粉に対して感作された人の割合を感作率発症した人の割合を発症率と言う検診時 11 歳 ~15 歳までの小中学生並びに歳以上の住民ボランティアの協力を得てスギ花粉に対する感作率と発症率を調査した 1993 年における千葉県の結果を示す ( 図 1) それによると 11 歳 ~15 歳でも感作率は % を超え発症率も % に達しており歳 ~ 歳までのグループは感作率が 7% 発症率が % を超えてピークになったしかし年齢があがると感作率発症率とも減少してゆくつまり小学生時に花粉成分に感作されそれに対する IgE 抗体が作られ発症する

2 ようになる歳 ~ 歳代にかけて最も多くの人が花粉症になるが加齢につれて患者数は減少する傾向がわかる一方くり返しの調査から ~5 歳代は 5 年 1 年経過しても1 抗体価は簡単には減少しないが自然に改善したり治ったりする割合も決して少なくないことがわかってきた高齢になると患者数は減少しているように見えるがこれはその当時の環境の影響なども加わっているためで単に年を重ねると改善するものではないようだ. 腸溶性ラクトフェリン製剤による花粉症改善例腸溶性ラクトフェリン製剤はまだ花粉症に対して二重盲検試験が行われていないが幅広く体験例のなかから劇的な改善があった例を紹介する時速千キロに近い旅客機の操縦士は一瞬の油断も許されない職業であるしたがって花粉症が重篤であっても乗務に際し眠気をもよおす抗アレルギー薬の服薬を禁ずるルールがある筆者は年 3 月に千葉県四街道の友人を訪問したことがあるその席に花粉症に悩む国際線の機長が同席しておられた眼は充血し鼻はマスクで覆われ QOL の低下は一目瞭然だった機長曰く世界中を股に掛けて飛び回る職業だから行く先々で花粉症に有効と称する健康食品を買い漁ったが有効なものは何一つなかったとのこと腸溶性ラクトフェリン製剤の摂取を勧めたところ半信半疑だったがほどなくパリから眼も鼻も改善し苦しみはなくなったと国際電話してこられた茨城県在住の HS さんは学齢前からひどい花粉症だった春先になると抗ヒスタミン剤を服用し外出時にはマスクとゴーグルが手放せずひどい鼻閉鼻水眼の充血のため抗ヒスタミン剤なしには過ごせなかった抗ヒスタミン剤でも全身の掻痒感を治してくれなかったが腸溶性ラクトフェリン (LF) 製剤を服用するようになって掻痒感もなくなり物心ついて始めてマスクもゴーグルもつけず外出できるようになった花粉症と付き合って 3 年以上花粉の飛散がピークを迎えるお花見シーズンが大嫌いだった抗ヒスタミン剤ものまずマスクもゴーグルもなしに外出できることがどれほど嬉しかったか察するにあまりある幼少時に発症した花粉症は治癒しないと言われているが筆者が知る限りでも腸溶性 LF 製剤の愛用者で花粉症が治癒した方が数人あるなぜこのような奇跡が起こったのだろうか? 3. ラクトフェリンはヒツジ喘息モデルの気管支収縮を抑制するマスト細胞は殆んど全ての臓器に分布しアレルギー反応で中心的な役割を演ずる細胞で特に外界に接触する皮膚や粘膜に密に分布し自然免疫のトル様受容体 (TLR) を介して活性化され本来は自然免疫による感染防御を担う役割をもっているマスト細胞の表層は親和性が高い IgE レセプター (FcεRI) を高密度に発現している IgE 抗原複合体の形成によりレセプターが相互に架橋されるとマスト細胞は活性化され顆粒に貯蔵しているヒスタミントリプターゼ等を放出しアレルギー反応を惹起するブタの回虫

3 気道抵抗性 3 Controls (n=) Lactoferrin (n=) 抗原チャレンジ後の時間図. ヒツジの実験的喘息に対するラクトフェリン吸入の効果 Ascaris suum の抗原で感作し実験的喘息を誘発するヒツジ 8 頭を無作為に群に分け実験に用いたヒトラクトフェリン (1 mg) は 3ml の PBS に溶かし, 抗原投与 3 分前時間ならびに時間後に吸入させた特異的肺抵抗性は Abraham 等の方法により食道に留置したバルーンカテーテルでモニターして図示した (Abraham et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 18:839-8, 1983) P<.5 (Ascaris suum) の抗原で感作したヒツジに抗原を吸入させると気管支の収縮と気道の過敏反応を誘発する Elrod 等 ) は同時にラクトフェリンを吸入させると図に示すように喘息の遅発相における肺抵抗性増大が阻止されることを明らかにした僅か 1 mg のラクトフェリンを 3 回吸入させただけで遅発相は強く抑制さる呼吸困難は二相性で抗原暴露 3 分以内に起こる即時相 (immediate phase) と ~8 時間以降に起こる遅発相 (late phase) に分かれる即時反応は予め細胞内顆粒に貯えられていたヒスタミン等のケミカルメディエーターが脱顆粒により放出されさらに細胞膜リン脂質のアラキドン酸からロイコトリエンやプロスタグランジンが産生放出されるマスト細胞上の IgE 受容体からの刺激により Th 型サイトカインやケモカイン遺伝子の転写が起こり Th 型サイトカインが産生される結果炎症局所に動員された好塩基球やリンパ球が活性化されて遅発反応を起こすマスト細胞はこのアレルギー炎症局所において単に炎症のエフェクター細胞として働いているだけではなく炎症の指揮者としてアレルギーの増悪回路の中心に位置する図の結果から抗原をチャレンジした感作動物においてラクトフェリンはマスト細胞からのケミカルメディエーターの放出は阻害しないが抗原刺激後に起こる Th 型サイトカインやケモカイン遺伝子の転写の upregulation ケミカルメディエーター合成放出にいたる過程を阻害することがわかる. モルモットの花粉症モデルにおける発作の制御次にラクトフェリン () による花粉症発作の抑制をモルモットで実験した結果を紹介する 7) ハートレイ系モルモット( 体重約 3g) を 1 週間のうちで月曜から水曜まで 3 日間連続してスギ花粉を吸入させ吸入を週間繰り返して花粉成分に対し感作させた感作の期間中すべての個体に生理食塩水 ( 対照群 ) ないし ( 腹腔内 1mg/kg) を 3 日に 1 回投与した

4 5 週目に感作モルモットを密閉した箱に閉じこめ.5M 酢酸ないし.5M 酢酸中にスギ花粉を懸濁した液を 1 分間スプレイして吸入させた後鼻腔に 1 分間.5M 酢酸をスプレイして発作を起こさせた図 3から明らかなように投与は抗原刺激によるくしゃみ発作を起こさせるまでの時間 ( くしゃみ潜時 ) を有意に延長しなかったが感作期間中における投与は酢酸刺激のみの場合くしゃみ回数を 1/ スギ花粉 + 酢酸刺激の場合くしゃみの回数を 1/3 にそれぞれ有意に減少させたつまりを抗原感作中に投与すると明らかに感作の程酢酸刺激のみくしゃみ潜時 1 くしゃみ回数 1 8 スギ花粉 + 酢酸刺激 blf Count / 1 min くしゃみ潜時 1 くしゃみ回数 Count / 1 min 1 8 噴霧による効果くしゃみ潜時 7 くしゃみ回数 blf 腹腔内投与による効果くしゃみ潜時くしゃみ回数図. 酢酸誘発性くしゃみに対する抑制効果噴霧試験ではまたは1% blfをモルモットの鼻腔内に5 回噴霧しその1 分後に.5M 酢酸ミストによる刺激を1 分間行った腹腔内投与試験ではまたはbLF (1 mg/kg) をモルモットに投与しその3 分後に同様の酢酸刺激を行ったくしゃみ潜時は酢酸刺激開始から最初のくしゃみを発するまでの時間としくしゃみ回数は刺激を行った1 分間の総くしゃみ回数とした P<.5, P<.1 vs. saline, グラフはMean±SE (n=1) Count / 1 min Count / 1 min 図 3. 花粉感作モルモットの酢酸誘発性くしゃみに対するLFの抑制効果モルモットの行動試験は.5M 酢酸ミストによる刺激を 1 分間またはスギ花粉を 1 分間吸入させた後酢酸刺激を 1 分間行った試験当日は生理食塩水ないし LF は投与していないくしゃみ潜時は酢酸刺激開始から最初のくしゃみを発するまでの時間としくしゃみ回数は刺激を行った 1 分間の回数 P<.5, P<.1, グラフは Mean±SE (n=1) 度を軽減する予防効果がある一方は感作モルモットを抗原刺激して起こる発作を抑制する図はハートレイ系モルモット ( 体重約 3g) を 1 週間のうちで月曜から水曜まで 3 日間連続してスギ花粉を吸入させ吸入を週間繰り返して花粉成分に対し感作させた実験の結果を示す酢酸誘発性くしゃみに対してもは有意な抑制効果を示した ( 図 ) 上の図は感作モルモットを収容した密閉した箱に水溶液を噴霧して吸入させその 1 分後に酢酸ミストで刺激した場合の結果を示す図 3 が予防効果を示すのに対し図は治療効果を検証した実験結果である感作モルモットを収容した箱

5 内にを噴霧するとくしゃみの回数を有意に抑制した一方 LF の腹腔内投与 3 分後に酢酸ミストで刺激するとくしゃみ潜時を倍以上延長しさらにくしゃみの回数を約 1/3 に減少させた 1 5. 作用機作セリンプロテアーゼの一種で 8 ヘパリン存在下あるトリプターゼ-α/-βはマスト細胞に含まれるタンパク質の 5% を占めているこの酵素は日焼けによって活性化され顔のシヘパリン非存在ワの原因になるとされその阻害剤は化粧品原料として使われてい 1 3 るトリプターゼは二つの理由から興味ある存在だ一つは四つの活性ユニットから構成される四量ラクトフェリン濃度 (nm) 図 5. ラクトフェリンによるトリプターゼの阻害ヒトラクトフェリンをヒトマスト細胞のトリプターゼ (.5nM) とインキュベートした際における酵素活性の変化黒体であること第二に内因性のト丸は 5 ng/ml~5 ng/ml のヘパリン存在下で測定リプターゼ阻害物質が見あたらないことだった一方アナフィラキシーおよびアレルギー反応ではトリプターゼはマスト細胞が抗原刺激を受けて脱顆粒したことを示す指標になる残存活性 (%) Elrod 等 ) はヒトラクトフェリン (h-lf) が強力で特異的なトリプターゼ阻害剤 (Ki =nm) であることを発見した h-lf はトリプターゼ四量体を解離させて失活させヒスタミントリプターゼるが過剰のヘパリンが存在すると h-lf の阻害効果は減弱する ( 図 5) h-lf はヘパリンとの特異的 5 な結合部位を持ちトリプターゼ四量体を束ねるヘパリンと結合すると四量体をモノマーに解離させ酵素を失活させるつまりラクトフェリンは体内 3 におけるトリプターゼの活性調節因子でありマスト細胞が誘発するアレルギーの対する天然の抑制因子である 1 またはヒト大腸のマスト細胞を刺激して起こる顆粒からのヒスタミン放出を阻害する He ,9) 等は手術で摘出した大腸癌組織から正常組織をラクトフェリン濃度切り出しコラーゲナーゼで処理して得た浮遊マス ( g/ml) ト細胞に抗 IgE 抗体を作用させ放出されるヒスタ図. 大腸マスト細胞からのヒスタミミンおよびトリプターゼを測定したその結果図ンおよびトリプターゼ放出に対するラクトフェリンの阻害効果のように 1 g/ml~3 g/ml のを加えると阻害度 (%)

6 放出を 3~5% 阻害することがわかった酸化ストレスはアレルギー反応に強くかかわっている 1) 低比重リポ蛋白(LDL) がヒドロキシラジカルと反応して生成される酸化 LDL はそれを貪食した単球あるいはマクロファージが泡沫化して血管内皮に集まりアテローマを形成させる Sedgwick 等 (1) はLDLに in vitro で硫酸銅を加えて酸化した LDL が好中球ならびに好塩基球の遊走と脱顆粒にどのような影響を及ぼすかを検討した正常 LDL と顆粒球をインキュベートしても遊走の促進は起こらないが酸化 LDL を加えると用量依存性に遊走細胞の割合が増加するつまり酸化 LDL は炎症局所の増悪因子であるさらに好塩基球に酸化 LDL を作用させると遊離する好塩基球性 neurotoxin 量は対照の倍に増加したつまり炎症局所の酸化ストレスにより生成した酸化 LDL は顆粒球の遊走亢進と好塩基球から遊離される neurotoxin を増大させ喘息における後期反応を悪化させている可能性があるラクトフェリンは銅イオンの強力なキレーターであり酸化 LDL の生成抑制を通じⅠ 型アレルギーの予防治療に有用である可能性がある一方をマウスに経口投与すると卵白アルブミンあるいは高カゼイン飼料により誘発される高 IgE 血症を抑制する 11) なぜの経口投与が IgE 産生を抑制するのかそのメカニズムを考えてみた樹状細胞ナイーフ T 細胞 IL-1 IL-18 IL- TGF IL-1 TGF- IL- IL-3 図 7. 樹状細胞との接触によるナイーブ T 細胞 (Th) の分極エフェクター T 細胞エフェクター T 細胞細胞内病原体に対する細胞性免疫発動例 ) 細菌ウイルス細胞外病原体に対する体液性免疫発動例 ) 寄生体アレルゲン自己と外来抗原に対する免疫的寛容の発動例 ) 細胞壊死免疫介在性疾病例 ) 関節リューマチ多発性硬化症喘息等国立がんセンターの津田等 1) ( 当時 ) はが移植癌の転移を阻害する作用メカニズムとしてが単核球にはたらきかけて IL-1 と IL-18 の産生を upregulate することをあげているこれらのサイトカインは図 7 のようにナイーブ Th 細胞を Th1 ヘルパー T 細胞に分化させるのである Th1 ヘルパー T 細胞は IFN- を産生するのでがんの血管新生を阻害することによりがんの転移を予防するメカニズムを提唱しているつまりは Th を Th1 に分化させ細胞性免疫が優位な状態をつくりだすのであるラクトフェリンが Th17 と Treg にどのような影響を与えるかは不明である花粉症は不思議な病気である日本におけるスギ花粉症発生が最初に学会で報告された

7 のが 193 年 197 年代に瞬く間に全国に広がったその頃の日本は生活習慣の大きな変革が始まっていた鉄筋コンクリートの密閉型住宅が全国に建てられ水洗トイレが普及した花粉症の発生はその時期に一致しているしたがってこの病気は生活習慣がもたらしたことは確かである生活習慣のなかの何が花粉症の原因なのだろうか? 抗ヒスタミン剤ステロイド剤等を開発し対症療法でうわべをごまかす医療は限界に来ているのではなかろうか免疫系はオーケストラのようなもの Th17 Treg 等の役者が出揃いつつありやがて花粉症発生をストップさせる対策が講じられるのではあるまいか引用文献 1) Ishikado A et al. Biofactors. ;1(1-):9-7. ) 本誌 8 年 8 号 ) 本誌 8 年号 8-87 ) Evans R.I.; Allergy: Principles and Practice ( th ed.), edited by Middleton et al., Mosby-Year Book, p , ) 環境省ホームページ ( 環境省花粉情報サイト ); 花粉症保健指導マニュアル- 平成 17 年 3 月改訂版より ) Elrod K.C. et al.; Am. J. Respir. Care Med.; 15: , ) 竹内崇原田悦守未発表 8) He, S-H. and H. Xie; World J Gastroenterol. 1: 33-33, 9) He, S-H. and H. Xie; World J Gastroenterol. 1: , 1) Sedgwick JB et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 3 Dec;9(): ) 久原徹哉臨床免疫 3:37-381, 1) Iigo M et al. Cytokine. Jan 7;5(1):3-.

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Microsoft PowerPoint - 新技術説明会配付資料rev提出版（後藤）修正.pp 食品の抗アレルギー活性評価に利用できるマウスモデルの紹介農研機構食品総合研究所食品機能研究領域主任研究員後藤真生農研機構は独立行政法人農業食品産業技術総合研究機構のコミュニケーションネームです国民の 1/3 はアレルギー症状を自覚している 1 アレルギー症状なし (59.1%) 皮膚呼吸器目鼻いずれかのアレルギー症状あり (35.9%) 医療機関に入院通院中 (58.2%) (