Microsoft Word - レミケードhyo1-4赤.doc

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft Word - レミケードhyo1-4赤.doc"

ふじよしとべ
7 years ago
Views:

1 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい添付文書改訂のお知らせ 2007 年 11 月田辺三菱製薬株式会社このたび上記製品につきまして効能効果として新たにクローン病の維持療法 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) が認められましたこれに伴い効能効果用法用量警告重要な基本的注意副作用の概要その他の副作用等の添付文書の内容を改訂致しますのでお知らせ申し上げますなおこのたびの改訂添付文書を封入した製品をお届けするには若干の日時を要しますので既にお手元にある製品のご使用に際しましてはここにご案内致します改訂内容をご参照下さいますようお願い致しますまたここでお知らせした内容は弊社ホームページ ( 医療関係者向け情報でもご覧頂けますさらに医薬品安全対策情報 (Drug Safety Update) No.165 号 (12 月下旬発行 ) に掲載される予定です改訂内容改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前警告抜粋 5) 関節リウマチ患者では本剤の治療を行う前に非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案することまた本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること 6) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎では本剤の治療を行う前に既存治療薬 ( シクロスポリン等 ) の使用を十分勘案することまたベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の治療経験を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する内科等の医師が診断と治療に対して十分な連携をとり使用すること 7) クローン病患者では本剤の治療を行う前に既存治療薬の使用を十分勘案することまた本剤についての十分な知識とクローン病治療の経験をもつ医師が使用すること警告抜粋 5) 関節リウマチ患者では本剤の治療を行う前に非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案することまた本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること 6) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎では本剤の治療を行う前に既存治療薬 ( シクロスポリン等 ) の使用を十分勘案することまたベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の治療経験を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する内科等の医師が診断と治療に対して十分な連携をとり使用すること警告の改訂理由クローン病の維持療法の効能追加一部変更承認( 平成 19 年 11 月 ) に基づき追記致しました本剤を使用頂く前には既存治療を考慮頂き本剤による治療をご検討頂くようお願い致しますまた本剤の投与にあたってはクローン病の治療経験をもつ医師が使用頂きますようお願い致します -1-

2 改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前 ( 破線部削除箇所 ) 効能効果関節リウマチ ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 次のいずれかの状態を示すクローン病の治療及び維持療法 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 中等度から重度の活動期にある患者外瘻を有する患者ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 効能効果関節リウマチ ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 次のいずれかの状態を示すクローン病の治療 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 中等度から重度の活動期にある患者外瘻を有する患者ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) < 効能効果に関連する使用上の注意 > 抜粋 < クローン病 > 栄養療法他の薬物療法 (5- アミノサリチル酸製剤等 ) 等の適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うことなお緩解維持投与は漫然と行わず経過を観察しながら行うことまた本剤を初回投与後 2 週 6 週と投与しても効果が認められない場合にはさらに継続投与を行っても効果がない可能性があり他の治療法を考慮すること < 効能効果に関連する使用上の注意 > 抜粋 < クローン病 > 栄養療法他の薬物療法 (5- アミノサリチル酸製剤等 ) 等の適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと用法用量抜粋 < クローン病 > 通常体重 1kg 当たり 5mg を 1 回の投与量とし点滴静注する初回投与後 2 週 6 週に投与し以後 8 週間の間隔で投与を行うこと用法用量抜粋 < クローン病 > 中等度から重度の活動期にある患者 : 体重 1kg 当たり 5mg を 1 回点滴静注する外瘻を有する患者 : 体重 1kg 当たり 5mg を 3 回 ( 初回 2 週後 6 週後 ) 点滴静注する < 用法用量に関連する使用上の注意 > 抜粋 4) 再治療 ( クローン病 ) 本剤の効果は投与終了 2 週後には発現し数週間にわたって効果が維持されることが確認されている従って治療後少なくとも 2 週間の経過観察を行い効果が認められた後にクローン病の症状が再燃した場合には再治療を行ってもよいなお再治療の長期にわたる有用性は確認されていないまた再治療する場合には遅発性過敏症の発現に備え十分な観察を行うこと警告の項 3) 参照効能効果用法用量の改訂理由クローン病の維持療法の効能追加一部変更承認( 平成 19 年 11 月 ) に基づき追記しましたクローン病を対象とした国内及び海外臨床試験において本剤の維持投与が確認されたため効能効果用法用量の一部変更が承認されました適応症によって用法用量が異なりますのでご注意頂きますようお願い致します -2-

3 改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前 ( 破線部削除箇所 ) 使用上の注意 2. 重要な基本的注意抜粋 8) 本剤はマウス蛋白由来部分があるためヒトには異種蛋白であり投与後本剤に対する抗体が産生されることがある薬物動態の項 1 参照臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は抗体が産生されなかった患者群に比べ infusion reaction の発現が多い傾向にありまた本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性があるなお本剤の臨床試験においてメトトレキサート等の免疫抑制剤の投与を受けていた患者では本剤に対する抗体の産生率は低かった 10) クローン病患者において維持療法として継続投与する場合に次回投与まで効果が維持できない場合があるがこのような患者に対する用法用量は本邦において確立していない 11) 本剤は培養工程においてウシ由来成分注 ) を培地に添加している < 以下省略 > 3. 副作用国内で実施された関節リウマチクローン病及びベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の臨床試験で本剤が投与された 708 例 ( 関節リウマチ 561 例クローン病 122 例ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 25 例 ) 中副作用が報告されたのは 629 例 (88.8%) でありその主なものは鼻咽頭炎 (19.6%) 発熱 (11.0%) 発疹 (8.9%) 頭痛 (5.8%) 咳嗽 (5.1%) 等であったまた主な臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 増加 (12.6%) AST(GOT) 増加 (9.9%) LDH 増加 (9.3%) 尿沈渣 (7.5%) 白血球数増加 (7.3%) 尿潜血 (6.9%) γ-gtp 増加 (6.2%) ALP 増加 (5.8%) 等であったまた海外における関節リウマチクローン病及びその他の疾患の臨床試験で本剤が投与された 5,706 例中副作用が報告されたのは 2,992 例 (52.4%) でありその主なものは頭痛 (8.8%) 上気道感染 (7.0%) 悪心 (5.2%) 等であった ( クローン病維持療法効能追加時 ) (2) その他の副作用抜粋使用上の注意 2. 重要な基本的注意抜粋 8) 本剤はマウス蛋白由来部分があるためヒトには異種蛋白であり投与後本剤に対する抗体が産生されることがある薬物動態の項 1 参照臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は抗体が産生されなかった患者群に比べ infusion reaction の発現が多い傾向にありまた本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性があるなお関節リウマチ患者を対象とした臨床試験においてメトトレキサート等の免疫抑制剤の投与を受けていた患者では本剤に対する抗体の産生率は低かった 10) 本剤は培養工程においてウシ由来成分注 ) を培地に添加している < 以下省略 > 3. 副作用国内で実施された関節リウマチクローン病及びベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の臨床試験で本剤が投与された 381 例 ( 関節リウマチ 234 例クローン病 122 例ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 25 例 ) 中副作用が報告されたのは 334 例 (87.7%) でありその主なものは鼻咽頭炎 (15.7%) 発熱 (14.7%) 頭痛 (8.9%) 発疹 (8.1%) 咳嗽 (7.6%) 咽喉頭疼痛 (5.8%) 等であったまた主な臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 増加 (17.3%) LDH 増加 (17.1%) AST(GOT) 増加 (15.0%) 尿沈渣 (13.9%) 白血球数増加 (13.1%) 尿潜血 (11.5%) γ-gtp 増加 (10.0%) 等であったまた海外における関節リウマチクローン病及びその他の疾患の臨床試験で本剤が投与された 5,706 例中副作用が報告されたのは 2,992 例 (52.4%) でありその主なものは頭痛 (8.8%) 上気道感染 (7.0%) 悪心 (5.2%) 等であった ( ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎効能追加時 ) (2) その他の副作用抜粋 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満血液貧血 ( 鉄欠乏性リンパ節炎脾貧血溶血性貧腫単球減少血 ) カリウム減症リンパ球減少血小板数増少症リンパ球加増加症単球増加症白血球増加症好中球増加症血小板減少症好酸球増加症赤血球異常低カリウム血症好酸球数減少骨髄球数増加アミラーゼ増加総蛋白減少総蛋白増加アルブミン減少クロール減少ナトリウム減少血沈亢進リンパ球形態異常 ( 異形リンパ球 ) リンパ節症後骨髄球数増加尿酸増加カリウム増加 CRP 増加血液血小板数増加貧血 ( 鉄欠乏性貧血溶血性貧血 ) リンパ球形態異常 ( 異形リンパ球 ) リンパ節症後骨髄球数増加尿酸増加カリウム減少カリウム増加 CRP 増加リンパ節炎脾腫単球減少症リンパ球減少症リンパ球増加症単球増加症白血球増加症好中球増加症血小板減少症好酸球増加症赤血球異常低カリウム血症好酸球数減少骨髄球数増加アミラーゼ増加総蛋白減少総蛋白増加アルブミン減少クロール減少ナトリウム減少血沈亢進 -3-

4 抜粋改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前 ( 破線部削除箇所 ) 抜粋 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満循環器血圧上昇ほてり潮紅血腫蒼白末高血圧低血梢性虚血徐圧動悸血圧脈不整脈頻低下脈心室性期外収縮狭心症心不全心拍数増加呼吸器気道感染呼吸困難鼻扁桃炎発声障咽喉頭炎炎気管支炎害咽喉絞扼咳嗽 KL-6 増加感鼻出血胸膜炎胸水喘息気管支痙攣胸部 X 線異常 PaO 2 低下肝臓 ALT(GPT) 肝細胞障害 ( 肝脂肪肝肝炎増加 LDH 機能異常 ) 増加 AST (GOT) 増胆嚢炎肝腫大高ビリルビン血症加 γ-gtp 増加 ALP 増加泌尿器消化器血尿 ( 尿潜血 ) 尿沈渣悪心尿路感染クレアチニン増加尿中ウロビリン陽性尿中ブドウ糖陽性尿中蛋白陽性 BUN 増加膀胱炎腎盂腎炎排尿困難尿中白血球陽性頻尿嘔吐下痢腹上腹部痛嚥下痛胃不快感障害逆流性食便秘胃腸炎道炎腸閉塞腸管狭窄消化不良血便腸管穿孔胃炎痔核肛門周囲痛憩室炎腹部膨満胃ポリープ胃潰瘍腹膜炎口内炎歯周病口腔内潰瘍形成歯痛口唇炎口腔内痛齲歯唾液腺炎口渇投与部位注射部位反応 ( 注射部位疼痛注射部位炎症注射部位腫脹注射部位出血注射部位そう痒感 ) 眼結膜炎眼内炎涙器障害角膜炎眼瞼炎視覚障害眼痛眼球乾燥羞明強膜炎緑内障眼圧上昇眼脂抵抗機構自己抗体陽ウイルス感染 ( 帯免疫グロブリン性 ( 抗 DNA 状疱疹単純ヘ増加爪周囲炎抗体陽性ルペスインフル抗カルジオエンザ様疾患リピン抗体インフルエン陽性抗核ザ ) 膿瘍蜂巣抗体陽性 ) 炎循環器呼吸器肝臓泌尿器消化器血圧上昇血圧低下ほてり潮紅血腫蒼白末高血圧低血梢性虚血徐圧動悸脈不整脈頻脈心室性期外収縮狭心症心不全心拍数増加気道感染呼吸困難鼻扁桃炎発声障咽喉頭炎炎気管支炎害咽喉絞扼咳嗽感鼻出血胸膜炎胸水喘息気管支痙攣胸部 X 線異常 PaO 2 低下 ALT(GPT) 高ビリルビン血脂肪肝肝炎増加 LDH 症肝細胞障害 ( 肝増加 AST 機能異常 ) 胆 (GOT) 増嚢炎肝腫大加 γ-gtp 増加 ALP 増加血尿 ( 尿潜血 ) 尿沈渣尿中蛋白陽性 BUN 増加悪心尿路感染頻尿クレアチニン増加尿中ウロビリン陽性尿中ブドウ糖陽性膀胱炎腎盂腎炎排尿困難尿中白血球陽性嘔吐下痢腹上腹部痛嚥下痛胃不快感障害便秘胃腹部膨満食道逆流腸管閉塞腸管狭窄消化不良血便腸管穿孔胃炎痔核肛門周囲痛胃腸炎憩室炎口内炎口腔内潰瘍形成歯痛歯肉炎口唇炎口腔内痛歯肉感染齲歯唾液腺炎口渇投与部位注射部位反応 ( 注射部位疼痛注射部位炎症注射部位腫脹注射部位出血注射部位そう痒感 ) 眼結膜炎眼内炎涙器障害角膜炎眼瞼炎視覚障害眼痛眼球乾燥羞明強膜炎緑内障眼圧上昇抵抗機構自己抗体陽ウイルス感染 ( 帯蜂巣炎免疫グ性 ( 抗 DNA 状疱疹単純ヘロブリン増加抗体陽性ルペスインフル抗カルジオエンザ様疾患リピン抗体インフルエン陽性抗核ザ ) 膿瘍抗体陽性 ) -4-

5 抜粋改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前 ( 破線部削除箇所 ) 抜粋 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満代謝高コレステロール血症糖尿病高血糖抗利尿ホルモン不適合分泌コレステロール減少トリグリセリド増加その他発熱悪寒熱感倦腟感染勃起不怠感疲労胸全乳房肥大痛疼痛浮腫亀頭包皮炎不 ( 末梢性浮腫規則月経腟出顔面浮腫全身血性器分泌物性浮腫眼窩周 ( 白帯下 ) 無力囲浮腫血管神症不快感胸経性浮腫 ) 部不快感嚢胞食欲不振食欲亢進過敏症体重増加体重減少子宮平滑筋腫代謝コレステロール増加糖尿病高血糖抗利尿ホルモン不適合分泌コレステロール減少トリグリセリド増加その他発熱悪寒熱感倦腟感染勃起不怠感疲労胸全乳房肥大痛疼痛浮腫亀頭包皮炎不 ( 末梢性浮腫規則月経腟出顔面浮腫全身血性器分泌物性浮腫眼窩周 ( 白帯下 ) 無力囲浮腫血管神症不快感胸経性浮腫 ) 部不快感嚢胞食欲不振食欲亢進過敏症体重増加体重減少使用上の注意の改訂理由 1. 重要な基本的注意の項の改訂についてクローン病の維持療法の効能追加一部変更承認( 平成 19 年 11 月 ) に基づき追記しました 2. 副作用の項の改訂について 1) 副作用の概要を改訂しましたクローン病の維持療法をはじめ実施された臨床試験の最新の結果に基づき副作用発現の概要を追記しました 2) その他の副作用を追記しましたクローン病の維持療法をはじめ実施された臨床試験の最新の結果に基づき副作用の頻度変更に伴う記載整備及び新規発現副作用を追記しました -5-

6 改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前薬物動態薬物動態抜粋抜粋 1. 臨床試験成績 1. 臨床試験成績 1) クローン病 ( 日本人における成績 ) 国内クローン病患者にレミケードを5mg/kg の用量で 3 回 (0 2 6 週 ) 持続静脈内投与後 10 週評価時に効果が認められた患者を対象に 14 週以降 8 週間隔で投与し効果が消失した場合は4 週間隔で投与した時の薬物動態を検討した 8 週間隔投与例の投与前の血清中インフリキシマブ濃度 ( メジアン ) は維持された 4 週間隔投与例の移行前のトラフ値は低値を示したが移行すると高濃度を維持した血清中インフリキシマブ濃度 (μg/ml) 初回投与後時間 (week) クローン病患者にレミケード 5mg/kg を複数回持続静脈内投与した時の 8 週間隔投与群の血清中インフリキシマブ濃度推移 ( メジアン,n=31-38,0, 22,46 週は投与前および投与終了 1 時間後も表示 ) : レミケード投与 2) クローン病 ( 外国人における成績 ) 現行どおり 1) クローン病 ( 外国人における成績 ) 現行どおり薬物動態の改訂理由クローン病 ( 日本人における成績 ) でのインフリキシマブの薬物動態を追記しました改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前臨床成績臨床成績 1. クローン病 1. クローン病 1) 1) 国内で実施された臨床試験 1) 国内で実施された臨床試験 1) 単回投与活動期クローン病患者 25 例を対象とし本剤活動期クローン病患者 25 例を対象とし本剤 mg/kg を単回投与した本剤 5mg/kg を投与した群のう 10mg/kg を単回投与した本剤 5mg/kg を投与した群のうち IOIBD 指標 ( 投与 4 週後の値が投与前より 2 点以上減ち IOIBD 指標 ( 投与 4 週後の値が投与前より 2 点以上減少もしくは 1 点以下 ) では 5 例中 4 例 CDAI 指標 ( 投与少もしくは 1 点以下 ) では 5 例中 4 例 CDAI 指標 ( 投与 4 週後の値が投与前より 70 ポイント以上減少 ) では 4 例 4 週後の値が投与前より 70 ポイント以上減少 ) では 4 例中 3 例が有効であった中 3 例が有効であった維持投与本剤 5mg/kg を初回 2 週後 6 週後に投与し 10 週までに改善 (CDAI 値が 25% 以上かつ 70 ポイント以上の減少 ) を認めた中等から重度のクローン病患者 57 例に6 週以降は8 週間隔で 46 週まで投与し効果が消失した場合はそれ以降 4 週間隔で 50 週まで投与した 54 週後の改善率は 82.5%(47 例 /57 例 ) 緩解率(CDAI 値が 150 未満 ) は 61.4% であった ( 国内未承認用量の4 週間隔投与を行った症例も含む ) なお, 投与間隔短縮による有効性及び安全性は確立していない -6-

7 改訂後 ( 下線部 : 追記改訂箇所 ) 改訂前 2) 海外で実施された臨床試験 < 中等度から重度の活動期にある患者 > 単回投与 2) 既存治療で効果不十分な中等度から重度の活動期にあるクローン病患者にプラセボ及び本剤 5mg/kg を単回投与したその結果有効率 ( 投与 4 週後における CDAI 値が投与前より 70 ポイント以上減少 ) はプラセボ群 17%(4 例 /24 例 ) に対して 5mg/kg 群では 81%(22 例 /27 例 ) であり有意差が認められた維持投与 3) 本剤 5mg/kg を単回投与し 2 週に改善 (CDAI 値が 25% 以上かつ 70 ポイント以上減少 ) が認められた活動期クローン病患者にその後 2 6 週以降は 8 週間隔で 46 週までプラセボまたは実薬 5mg/kg 又は 10mg/kg( 国内未承認用量 ) を投与したその結果初回投与後に認められた効果が消失するまでの期間は実薬維持群で有意に長く (p=0.002) その期間はプラセボ維持群 19 週に対して 5mg/kg,10mg/kg 維持群ではそれぞれ 38 週 (p=0.002) 54 週以上 (p<0.001) であったなお本邦における 10mg/kg への増量の有効性及び安全性は確立していない < 外瘻を有する患者 > 3 回投与 4) 既存治療で効果不十分な外瘻を有する患者にプラセボ及び本剤 5mg/kg を 3 回 ( 初回 2 週後 6 週後 ) 投与したその結果有効率 ( 連続した 2 回の観察時に半数以上の瘻孔が閉鎖 ) はプラセボ群 26%(8 例 /31 例 ) に対して 5mg/kg 群では 68%(21 例 /31 例 ) であり有意差が認められた維持投与 5) 本剤 5mg/kg を初回 2 週後 6 週後に投与し 10 週 14 週で改善 ( 半数以上の瘻孔が閉鎖 ) が認められた外瘻を有するクローン病患者にその後 8 週間隔で 46 週までプラセボまたは本剤 5mg/kg を投与したその結果 14 週以降の効果消失までの期間 ( 中央値 ) はプラセボ維持群 14 週間に対して 5mg/kg 維持群は 40 週間を超え 5 mg/kg 維持群ではプラセボ維持群と比較して有意に長く効果を維持できることが示された (p<0.001) 薬効薬理 1. 本剤は in vitro 試験において可溶型及び膜結合型 TNFα に対して選択的に結合し以下の作用を示す 1 可溶型 TNFα への結合定数は M -1 であった 7) 2TNFα 刺激による線維芽細胞からの IL-6 産生を抑制した 8) 3 ヒト IgG1 の Fc 領域を有することから補体依存性細胞傷害 (CDC) 及び抗体依存性細胞媒介型細胞傷害 (ADCC) により膜結合型 TNFα を発現する TNFα 産生細胞を傷害した 7) 4TNF 受容体に結合した TNFα とも結合し TNFα を受容体から解離させ接着分子 (ICAM-1 VCAM-1) の発現を抑制した 2. ヒト TNFα トランスジェニックマウスの死亡率軽減作用が認められた 8) 主要文献 1) Asakura H et al:j Gastroenterol Hepatol (2001) 2) Targan SR et al:n Engl J Med (1997) 3) Hanauer SB et al:lancet (2002) 4) Present DH et al:n Engl J Med (1999) 5) Sands BE et al:n Engl J Med (2004) 6) Lipsky P et al:n Engl J Med (2000) 7) Scallon BJ et al:cytokine 7 251(1995) 8) Siegel SA et al:cytokine 7 15(1995) 2) 海外で実施された臨床試験 < 中等度から重度の活動期にある患者 > 2) 既存治療で効果不十分な中等度から重度の活動期にあるクローン病患者にプラセボ及び本剤 5mg/kg を単回投与したその結果有効率 ( 投与 4 週後における CDAI 値が投与前より 70 ポイント以上減少 ) はプラセボ群 17%(4 例 /24 例 ) に対して 5mg/kg 群では 81%(22 例 /27 例 ) であり有意差が認められた < 外瘻を有する患者 > 3) 既存治療で効果不十分な外瘻を有する患者にプラセボ及び本剤 5mg/kg を 3 回 ( 初回 2 週後 6 週後 ) 投与したその結果有効率 ( 連続した 2 回の観察時に半数以上の瘻孔が閉鎖 ) はプラセボ群 26%(8 例 /31 例 ) に対して 5mg/kg 群では 68%(21 例 /31 例 ) であり有意差が認められた薬効薬理 1. 本剤は in vitro 試験において可溶型及び膜結合型 TNFα に対して選択的に結合し以下の作用を示す 1 可溶型 TNFα への結合定数は M -1 であった 5) 2TNFα 刺激による線維芽細胞からの IL-6 産生を抑制した 6) 3 ヒト IgG1 の Fc 領域を有することから補体依存性細胞傷害 (CDC) 及び抗体依存性細胞媒介型細胞傷害 (ADCC) により膜結合型 TNFα を発現する TNFα 産生細胞を傷害した 5) 4TNF 受容体に結合した TNFα とも結合し TNFα を受容体から解離させ接着分子 (ICAM-1 VCAM-1) の発現を抑制した 2. ヒト TNFα トランスジェニックマウスの死亡率軽減作用が認められた 6) 主要文献 1) Asakura H et al:j Gastroenterol Hepatol (2001) 2) Targan SR et al:n Engl J Med (1997) 3) Present DH et al:n Engl J Med (1999) 4) Lipsky P et al:n Engl J Med (2000) 5) Scallon BJ et al:cytokine 7 251(1995) 6) Siegel SA et al:cytokine 7 15(1995) 臨床成績の改訂理由クローン病 ( 国内及び海外で実施された臨床試験 ) でのインフリキシマブの臨床成績を追記しました -7-

8 使用上の注意 ( 下線部追加改訂箇所 ) 本剤はマスターセルバンク調製時に米国又はカナダ産を含むウシ胎児血清をまた製造工程の培養段階で米国産を含むウシの膵臓由来成分 ( インスリン ) 血液由来成分 ( 血清アルブミン胎児血清リポプロテインアポトランスフェリン ) 脾臓及び血液由来成分 ( 蛋白加水分解物 ) を用いて製造されたものであるウシ由来成分を製造工程に使用しており本剤による伝達性海綿状脳症 (TSE) 伝播の理論的リスクを完全に否定し得ないので疾病の治療上の必要性を十分に検討の上本剤を投与すること重要な基本的注意の項 11) 参照警告 1) 本剤投与により結核敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等があらわれることがあり本剤との関連性は明らかではないが悪性腫瘍の発現も報告されている本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めこれらの情報を患者に十分説明し患者が理解したことを確認した上で治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与することまた本剤の投与において重篤な副作用により致命的な経過をたどることがあるので緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで投与し本剤投与後に副作用が発現した場合には主治医に連絡するよう患者に注意を与えること 2) 感染症 1 重篤な感染症敗血症真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症があらわれることがあるため十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること 2 結核播種性結核 ( 粟粒結核 ) 及び肺外結核 ( 髄膜胸膜リンパ節等 ) を含む結核が発症し死亡例も認められている結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため本剤投与に先立って結核に関する十分な問診胸部レントゲン検査及びツベルクリン反応検査を行い適宜胸部 CT 検査等を行うことにより結核感染の有無を確認することまた結核の既感染者には抗結核薬の投与をした上で本剤を投与すること 3) 本剤投与に関連する反応 1Infusion reaction 本剤投与中あるいは投与終了後 2 時間以内に発現する infusion reaction のうち重篤なアナフィラキシー様症状 ( 呼吸困難気管支痙攣血圧上昇血圧低下血管浮腫チアノーゼ低酸素症発熱蕁麻疹等 ) があらわれることがある本剤は緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し投与終了後も十分な観察を行うことまた重篤な infusion reaction が発現した場合には本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと重要な基本的注意の項 6) 参照 2 遅発性過敏症 ( 再投与の場合 ) 本剤投与後 3 日以上経過後に重篤なものを含む遅発性過敏症 ( 筋肉痛発疹発熱多関節痛そう痒手顔面浮腫嚥下障害蕁麻疹咽頭痛頭痛等 ) があらわれることがある再投与には遅発性過敏症の発現に備え十分な観察を行うこと重要な基本的注意の項 6) 参照 4) 脱髄疾患の臨床症状及び / 又は画像診断上の悪化が本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤であらわれることがある脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者には投与しないこととし脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には適宜画像診断等の検査を実施するなど十分な観察を行うこと 5) 関節リウマチ患者では本剤の治療を行う前に非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案することまた本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること 6) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎では本剤の治療を行う前に既存治療薬 ( シクロスポリン等 ) の使用を十分勘案することまたベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の治療経験を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する内科等の医師が診断と治療に対して十分な連携をとり使用すること 7) クローン病患者では本剤の治療を行う前に既存治療薬の使用を十分勘案することまた本剤についての十分な知識とクローン病治療の経験をもつ医師が使用すること効能効果に関連する使用上の注意 < 関節リウマチ > 過去の治療において非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬 ( メトトレキサート製剤を含む ) 等による適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与を行うことまたメトトレキサート製剤に本剤を上乗せすることのリスクベネフィットを判断した上で使用すること < クローン病 > 栄養療法他の薬物療法 (5- アミノサリチル酸製剤等 ) 等の適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うことなお緩解維持投与は漫然と行わず経過を観察しながら行うことまた本剤を初回投与後 2 週 6 週と投与しても効果が認められない場合にはさらに継続投与を行っても効果がない可能性があり他の治療法を考慮すること < ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 > 過去の治療において他の薬物療法 ( シクロスポリン等 ) 等の適切な治療を行っても疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと用法用量に関連する使用上の注意 1) 溶解及び希釈方法本剤 1 バイアル当たり 10mL の日局注射用水で溶解する患者の体重から換算した必要溶解液量を約 250mL の日局生理食塩液に希釈し他の注射剤輸液等とは混合しないこと適用上の注意の項参照 2) 投与方法本剤は独立した点滴ラインにより 2 時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること適用上の注意の項参照 3) メトトレキサート製剤の併用 ( 関節リウマチ ) 国内及び海外の臨床試験によりメトトレキサート製剤併用での有効性及び安全性が確認されている国内臨床試験におけるメトトレキサート製剤の併用量は 6mg/ 週以上でありメトトレキサート併用時の本剤に対する抗体の産生率はメトトレキサート非併用時よりも低かったなお関節リウマチ患者におけるメトトレキサート製剤以外の抗リウマチ薬併用の有用性は確立していない使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 感染症の患者又は感染症が疑われる患者本剤は免疫反応を減弱する作用を有し正常な免疫応答に影響を与える可能性があるので適切な処置と十分な観察が必要である 2) 結核の既感染者 ( 特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者 ) 結核を活動化させるおそれがあるので胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど結核症状の発現に十分注意すること 3) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者脱髄疾患発現のおそれがあるため適宜画像診断等の検査を実施し十分注意すること 4) 本剤投与経験のある患者警告の項 3) 参照 5) 高齢者高齢者への投与の項参照 6) 小児等小児等への投与の項参照禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 重篤な感染症 ( 敗血症等 ) の患者症状を悪化させるおそれがある 2) 活動性結核の患者症状を悪化させるおそれがある 3) 本剤の成分又はマウス由来の蛋白質 ( マウス型キメラ型ヒト化抗体等 ) に対する過敏症の既往歴のある患者 4) 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者症状の再燃及び悪化のおそれがある 5) うっ血性心不全の患者症状を悪化させるおそれがあるその他の注意の項 2) 参照 --

9 2. 重要な基本的注意 1) 本剤は血中濃度が長期にわたり持続するため (5mg/kg 投与時は少なくとも 8 ~ 12 週間 ) この間には副作用の発現に注意すること 2) 結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため本剤投与に先立って結核に関する十分な問診胸部レントゲン検査及びツベルクリン反応検査を行い適宜胸部 CT 検査等を行うことにより結核感染の有無を確認すること特に結核感染が疑われる患者には複数の検査により適切に感染の有無を確認し結核の診療経験がある医師に相談すること結核の既感染者及び検査により結核が疑われる患者には抗結核薬の投与をした上で本剤を投与することなお患者に対し結核の症状が疑われる場合 ( 持続する咳発熱等 ) は速やかに主治医に連絡するよう説明すること 3) 本剤を含む抗 TNF 製剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者において B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている B 型肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型肝炎ウイルスの再活性化の微候や症状の発現に注意することなおこれらの報告の多くは他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている 4) メトトレキサート製剤による治療に併用して用いる場合メトトレキサート製剤の添付文書についても熟読しリスクベネフィットを判断した上で本剤を投与することまた投与後は間質性肺炎があらわれることがあるので本剤を投与した後発熱咳嗽呼吸困難等の症状があらわれた場合には速やかに主治医に連絡するよう患者に説明するとともにこのような症状があらわれた場合には胸部レントゲン検査及び胸部 CT 検査等を行い副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと 5) 本剤治療中はワクチン接種を行わないことが望ましい ( ワクチン接種に対する応答が不明でありまた生ワクチンによる二次感染の可能性が否定できない ) 6) 本剤投与により infusion reaction が発現する可能性があるため適切な薬剤治療 ( エピネフリン副腎皮質ホルモン剤抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等 ) や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくことまた遅発性過敏症 (3 日以上経過後 ) が発現する可能性もあることから患者に十分説明し発疹発熱そう痒手顔面浮腫蕁麻疹頭痛等が発現した場合主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること 7) 臨床試験における投与後 3 年間の追跡調査で悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている慢性炎症性疾患のある患者に長期の免疫抑制剤を投与した場合感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されており本剤に起因するか明らかでないが悪性腫瘍等の発現には注意すること臨床成績の項 4 参照 8) 本剤はマウス蛋白由来部分があるためヒトには異種蛋白であり投与後本剤に対する抗体が産生されることがある薬物動態の項 1 参照臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は抗体が産生されなかった患者群に比べ infusion reaction の発現が多い傾向にありまた本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性があるなお本剤の臨床試験においてメトトレキサート等の免疫抑制剤の投与を受けていた患者では本剤に対する抗体の産生率は低かった 9) 本剤投与後にループス様症候群が発現しさらに抗 dsdna 抗体陽性となった場合は投与を中止すること ( 本剤投与により抗 dsdna 抗体の陽性化及びループス様症候群を疑わせる症状が発現することがある ) 10) クローン病患者において維持療法として継続投与する場合に次回投与まで効果が維持できない場合があるがこのような患者に対する用法用量は本邦において確立していない 11) 本剤は培養工程においてウシ由来成分注 ) を培地に添加しているマスターセルバンクの調製には米国又はカナダ産を含むウシ胎児血清を製造工程の培養段階における培地成分は米国農務省の検疫により食用可能とされた健康な米国産を含むウシから採取されたものを用いて製造されたものであり欧州の公的機関である欧州薬局方委員会 (EDQM) の評価に適合することが証明されているさらに製造工程での安全対策として TSE 伝播の原因であるプリオン蛋白を除去し得る工程として脾臓及び血液由来成分 ( 蛋白加水分解物 ) に対して限外ろ過処理を培地添加前に実施しているまた培養工程後の精製工程でもアフィニティークロマトグラフィー処理ウイルス不活化 / 陽イオン交換カラム処理ウイルスろ過処理を実施しているなおこれらの各処理で実際にプリオン蛋白を除去し得ることを証明するために意図的にプリオン蛋白を大量添加し処理後にプリオン蛋白が除去されていることを欧州や日本において食品の安全性を判断するために用いられているウエスタンブロット法で測定し陰性であることを確認している本剤の投与により TSE がヒトに伝播したとの報告はないこのことから本剤による TSE 伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが理論的リスクは完全に否定し得ないためその旨を上記の安全性に関する対策とともに患者へ説明することを考慮すること注 ): 膵臓由来成分 ( インスリン ) 血液由来成分 ( 血清アルブミン胎児血清リポプロテインアポトランスフェリン ) 脾臓及び血液由来成分 ( 蛋白加水分解物 : 分子量 1,000 以下のアミノ酸及びペプチド等に加水分解した成分 ) 3. 副作用国内で実施された関節リウマチクローン病及びベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の臨床試験で本剤が投与された 708 例 ( 関節リウマチ 561 例クローン病 122 例ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 25 例 ) 中副作用が報告されたのは 629 例 (88.8%) でありその主なものは鼻咽頭炎 (19.6%) 発熱 (11.0%) 発疹 (8.9%) 頭痛 (5.8%) 咳嗽 (5.1%) 等であったまた主な臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 増加 (12.6%) AST(GOT) 増加 (9.9%) LDH 増加 (9.3%) 尿沈渣 (7.5%) 白血球数増加 (7.3%) 尿潜血 (6.9%) γ-gtp 増加 (6.2%) ALP 増加 (5.8%) 等であったまた海外における関節リウマチクローン病及びその他の疾患の臨床試験で本剤が投与された 5,706 例中副作用が報告されたのは 2,992 例 (52.4%) でありその主なものは頭痛 (8.8%) 上気道感染 (7.0%) 悪心 (5.2%) 等であった ( クローン病維持療法効能追加時 ) ⑴ 重大な副作用 1) 敗血症肺炎 ( ニューモシスティスカリニ肺炎を含む ) 真菌感染症等の日和見感染症 ( 頻度不明注 ) ): このような症状があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与中止等の適切な処置を行うことなお死亡に至った症例の多くは感染症によるものであった 2) 結核 ( 頻度不明注 ) ): 本剤投与による結核の発症は投与初期からあらわれる可能性があるため結核の既感染者には本剤投与後問診及び胸部レントゲン検査等を定期的 ( 投与開始後 2 ヵ月間は可能な限り 1 ヵ月に 1 回以降は適宜必要に応じて ) に行うことにより結核症状の発現に十分に注意することまた肺外結核 ( 髄膜胸膜リンパ節等 ) もあらわれることがあることからその可能性も十分考慮した観察を行うこと異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 3) 重篤な infusion reaction( 頻度不明注 ) ): ショックアナフィラキシー様症状 ( 呼吸困難気管支痙攣血圧上昇血圧低下血管浮腫チアノーゼ低酸素症発熱蕁麻疹等の重篤な副作用 ) があらわれることがある重篤な infusion reaction が発現した場合には本剤の投与を中止し適切な処置を行うことまた本剤投与の際には infusion reaction の発現に備えて適切な薬剤治療 ( エピネフリン副腎皮質ホルモン剤抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等 ) や緊急処置ができるよう十分な体制のもとで投与を開始し投与終了後も十分な観察を行うこと 4) 間質性肺炎 ( 頻度不明注 ) ): メトトレキサート製剤による治療に併用して用いる場合間質性肺炎があらわれることがあるので発熱咳嗽呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し異常が認められた場合には速やかに胸部レントゲン検査胸部 CT 検査及び血液ガス検査等を実施し本剤及びメトトレキサート製剤の投与を中止するとともにニューモシスティスカリニ肺炎との鑑別診断 (β-d グルカンの測定等 ) を考慮に入れ適切な処置を行うこと 5) 肝機能障害 ( 頻度不明注 ) ):AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp 等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 6) 遅発性過敏症 ( 頻度不明注 ) ): 遅発性過敏症 (3 日以上経過後 ) が発現する可能性もあることから患者に十分説明し発疹発熱そう痒手顔面浮腫蕁麻疹頭痛等が発現した場合主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること 7) 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 ( 頻度不明注 ) ): 抗 dsdna 抗体が陽性化し関節痛筋肉痛皮疹等の症状があらわれることがあるこのような場合には投与を中止すること --

10 8) 白血球減少好中球減少 ( 頻度不明注 ) ): 白血球減少好中球減少があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと ⑵ その他の副作用副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと注 ) 5% 以上 1% 以上 ~5% 未満 1% 未満頻度不明精神神経系頭痛浮動性めまい感覚鈍麻異常感覚傾眠 ( 眠気 ) 頭部不快感体位性めまい知覚過敏失神嗅覚錯中枢神経系の脱髄疾患 ( 多誤味覚異常神経痛不随意性筋収縮片頭痛振戦発性硬化症視神経炎 ) ギ運動過多ジスキネジー脳梗塞協調運動異常不眠ランバレー症候群ニューロ症不安神経過敏うつ病感情不安定多幸気分パシーてんかん発作多発錯乱性神経障害横断性脊髄炎血液貧血 ( 鉄欠乏性貧血溶血性貧血 ) カリウム減少血小板数増加リンパ節炎脾腫単球減少症リンパ球減少症リンパ球増加症単球増加症白血球増加症好中球増加症血小板減少症好酸球増加症赤血球異常低カリウム血症好酸球数減少骨髄球数増加アミラーゼ増加総蛋白減少総蛋白増加アルブミン減少クロール減少ナトリウム減少血沈亢進リンパ球形態異常 ( 異形リンパ球 ) リンパ節症後骨髄球数増加尿酸増加カリウム増加 CRP 増加汎血球減少症特発性血小板減少性紫斑病血栓性血小板減少性紫斑病循環器血圧上昇ほてり潮紅高血圧低血圧血腫蒼白末梢性虚血徐脈不整脈頻脈心室動悸血圧低下性期外収縮狭心症心不全心拍数増加呼吸器気道感染咽喉頭炎咳嗽呼吸困難鼻炎気管支炎 KL-6 増加扁桃炎発声障害咽喉絞扼感鼻出血胸膜炎胸水間質性肺線維症間質性肺喘息気管支痙攣胸部 X 線異常 PaO2 低下臓炎肝臓 ALT(GPT) 増加 LDH 増加肝細胞障害 ( 肝機能異常 ) AST(GOT) 増加 γ -GTP 増加 ALP 増加脂肪肝肝炎胆嚢炎肝腫大高ビリルビン血症泌尿器血尿 ( 尿潜血 ) 尿沈渣尿路感染クレアチニン増加尿中ウロビリン陽性尿中ブドウ糖陽性尿中蛋白陽性 BUN 増加膀胱炎腎盂腎炎排尿困難尿中白血球陽性頻尿消化器悪心嘔吐下痢腹痛胃不快感上腹部痛嚥下障害逆流性食道炎腸閉塞腸管狭窄便秘胃腸炎消化不良血便腸管穿孔胃炎痔核肛門周囲痛憩室炎腹部膨満胃ポリープ胃潰瘍腹膜炎口内炎歯周病口腔内潰瘍形成歯痛口唇炎口腔内痛齲歯唾液腺炎口渇皮膚投与部位発疹 ( 膿疱性皮疹斑状皮疹斑状丘疹状皮疹小水疱性皮疹そう痒性皮疹湿疹紅斑性皮疹頭部粃糠疹丘疹血管炎性皮疹 ) 白癬皮膚炎 ( 脂漏性皮膚炎水疱性皮膚炎乾癬様皮膚炎 ) 毛包炎そう痒症蕁麻疹紅斑 ( 発赤 ) 多汗症注射部位反応 ( 注射部位疼痛注射部位炎症注射部位腫脹注射部位出血注射部位そう痒感 ) 麦粒腫せつ皮膚真菌感染皮膚裂傷皮膚嚢腫ざ瘡皮膚乾燥皮膚変色皮膚剥脱脱毛症乾癬斑状出血点状出血皮膚潰瘍脂漏過角化光線過敏性反応皮膚小結節多毛症眼結膜炎眼内炎涙器障害角膜炎眼瞼炎視覚障害眼痛眼球乾燥羞明強膜炎緑内障眼圧上昇眼脂耳耳痛回転性めまい耳鳴耳不快感 ( 耳閉感 ) 耳感染 ( 外耳炎中耳炎迷路炎 ) 筋骨格系関節痛筋痛関節腫脹背部痛筋骨格硬直頚部痛関節炎骨痛腱炎筋力低下滑液包炎 CPK 増加抵抗機構自己抗体陽性 ( 抗 DNA 抗体陽性抗カルジオリピン抗体陽性抗核抗体陽性 ) ウイルス感染 ( 帯状疱疹単純ヘルペスインフルエンザ様疾患インフルエンザ ) 膿瘍蜂巣炎免疫グロブリン増加爪周囲炎非定型マイコバクテリア感染 ( 非定型抗酸菌症 ) クリプトコッカス症ニューモシスティス症サルモネラ症代謝高コレステロール血症糖尿病高血糖抗利尿ホルモン不適合分泌コレステロール減少トリグリセリド増加その他発熱悪寒熱感倦怠感疲労胸痛疼痛浮腫 ( 末梢性浮腫顔面浮腫全身性浮腫眼窩周囲浮腫血管神経性浮腫 ) 腟感染勃起不全乳房肥大亀頭包皮炎不規則月経腟出血性器分泌物 ( 白帯下 ) 無力症不快感胸部不快感嚢胞食欲不振食欲亢進過敏症体重増加体重減少子宮平滑筋腫注 ) 海外の市販後における自発報告等の頻度の算出できない副作用については頻度不明とした 4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能 ( 免疫機能等 ) が低下しているので感染症等の副作用の発現に留意し十分な観察を行うこと 5. 妊婦産婦授乳婦等への投与 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること本剤投与による生殖発生毒性試験は実施されていない ( 本剤がヒト TNFα 特異的で動物実験が実施できないため ) またマウス TNFα を中和する抗体投与によりマウスを用いて検討された結果では催奇形性母体毒性胎児毒性は認められていない 2) 授乳中の婦人には授乳を中止させること授乳中の投与に関する安全性は確立していない 6. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) -10-

11 7. 適用上の注意 1) 投与器具 : 本剤は無菌パイロジェンフリーのインラインフィルター ( ポアサイズ 1.2 ミクロン以下 ) を用いて投与すること 2) 投与経路及び投与速度 : 本剤は点滴静注用としてのみ用い皮下筋肉内には投与しないこと本剤は独立したラインにて投与するものとし他の注射剤輸液等と混合しないこと ( ブドウ糖注射液等の汎用される注射液でも配合変化が確認されているため ) また 2 時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること 3) 溶解方法 : 本剤は用時溶解とすること ( 溶解後 3 時間以内に投与開始をすること ) ゴム栓をエタノール綿等で清拭した後 21-G あるいはさらに細い注射針を用いて 1 バイアル当たり 10mL の日局注射用水 ( 日局生理食塩液も使用可 ) を静かに注入すること ( その際に陰圧状態でないバイアルは使用しないこと ) バイアルを回転させながら緩やかに溶解し溶解後は 5 分間静置すること ( 抗体蛋白が凝集するおそれがあるため決して激しく振らず長時間振り混ぜないこと ) 蛋白製剤なので溶解後の性状として無色から薄黄色及び乳白色をしており僅かながら半透明の微粒子を含むことがあるが力価等に影響はない ( 変色異物その他の異常を認めたものは使用しないこと ) 溶解後の残液の再使用や保存は行わないこと 4) 希釈方法 : 患者の体重当たりで計算した必要量を約 250mL の日局生理食塩液に希釈すること ( ブドウ糖注射液等を含め日局生理食塩液以外の注射液は用いないこと ) 日局生理食塩液で希釈する際は溶解液を緩徐に注入し混和の際も静かに行うこと希釈後のインフリキシマブ濃度は 0.4 ~ 4mg/mL とすること 8. その他の注意 1) 本剤の臨床試験は国内では 54 週間 (1 年 ) まで海外では 102 週間 (2 年 ) までの期間で実施されておりこれらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない 2)150 例の中等度から重度のうっ血性心不全の患者 ( 左室駆出率 35% 以下で NYHA 心機能分類 III/IV 度 ) にプラセボ及び本剤 5 10mg/ kg を初回 2 週後 6 週後に 3 回投与した海外での臨床試験を実施したその結果本剤投与群特に 10mg/kg 群において心不全症状の悪化及び死亡が高率に認められたとの報告がある初回投与後 28 週時点において 10mg/kg 群で 3 例 5mg/kg 群で 1 例の死亡が認められプラセボ群では死亡例はなかったまた症状悪化による入院は 10mg/kg 群 51 例中 11 例 5mg/kg 群 50 例中 3 例プラセボ群 49 例中 5 例であったさらに 1 年後の評価における死亡例は 10mg/kg 群で 8 例であったのに対し 5mg/kg 群及びプラセボ群ではそれぞれ 4 例であった 3) 本剤はヒト及びチンパンジーの TNFα のみに結合能を有しラットやカニクイザル等の一般的に動物実験に使用される動物種の TNFα と結合しないこのためがん原性試験は実施されていない -11-

12 お問い合わせ先信頼性保証本部くすり相談センター専用ダイヤル ( 弊社営業日の 9:00~17:30) TO7D 年 11 月 -12-

p 13

p 13 p 12 p 13 p 14 p 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 10. 安全性 (1) 副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) 総症例 1030 例中副作用が報告されたのは 519 例 (50.4%) でした主な症状は鼓腸 197 例 (19.1%) 下痢 188 例 (18.3%) 腹部膨満