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れれかなり
6 years ago
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1 上原記念生命科学財団研究報告集, 23(2009) 3. 多置換縮合芳香族化合物の位置制御構築法の開発と創薬基盤研究への応用赤井周司 Key words: 多置換縮合芳香族化合物, 位置制御連結, ベンザイン, 芳香族プメラー型反応,γ- ルブロマイシン静岡県立大学薬学部医薬品創製化学分野緒言顕著な生物活性を示す天然化合物には, ベンゼン環が並び, その環上に多種類の異なる置換基を持つ複雑な縮合芳香環構造を有するものが多数存在する. 芳香族化合物の合成研究の歴史は古く, 多種多様な反応が開発されてきた. 著者らも多置換芳香環構造の新合成法を幾つか開発した 1,2). また, それらを応用して 11-deoxyanthracycline 類や fredericamycin A 3,4) などの, 強力な制癌活性を有し複雑な構造の芳香族天然化合物を世界で初めて合成し, さらに各種誘導体を合成して新規制癌剤開発に向けた基盤研究を展開してきた. しかし, 我々の方法を含めて, 多置換縮合芳香族化合物の従来の合成法は多工程を要し, 更なる改良が必要であった. また最近,rubromycin 類 ( ヒトテロメラーゼ阻害活性 ),spiroxin 類 ( 卵巣癌に対する抗腫瘍活性 ) などの, 特異な生物活性を示し複雑な芳香環構造を有する天然化合物が次々と発見されている ( 図 1). これらの芳香族化合物およびその誘導体を短工程で自在に合成できる新規な方法の開発が, 医薬品開発や分子生物学的研究を進めるうえで不可欠である. 本研究ではそのような要請に応えるべく, 置換基の位置を制御しながら複数の芳香環構造を迅速に構築する方法と, 各種誘導体合成を容易にする合成ブロック連結法の開発を基軸として, 多置換縮合芳香族化合物の新合成法の確立を目的とした. 図 1. 制癌活性を示す多置換縮合芳香族化合物の例. 方法および結果 1. ベンザインの反応位置制御に基づく多置換縮合芳香環の構築法ベンザイン類は環内に三重結合を持つ極めて反応活性な分子種である. 他の多重結合分子や求核分子と反応して一挙に多置換縮合芳香族化合物を生成するため, ブロック連結法として重宝され, これまで数多くの芳香族天然物の合成に利用されてきた. しかし, 置換ベンザインの反応では2 種の位置異性体の混合物が生成することが多く, 反応位置制御法の開発が必要であった. 1

2 我々は, ベンザインにシリル基を導入すると (3), シリル基の持つ特異な立体的効果や電子的効果によって置換フラン類 (2a, b) との Diels-Alder 反応が位置選択的に進行してナフトール類 (4a, b) を与えることを見出した. また, 檜山反応を応用して 4a, b のシリル基をアリール基に置換する方法を開発した. この一連の反応によって, シリルベンザイン前駆体 (1), フラン類 (2a, b), ヨウ化アリール (5) の3 種の合成ブロックを結合位置を制御しながら順次連結して多置換ビアリール類 (6a, b) を構築する新手法を創製することができた ( 図 2) 5). また,Diels-Alder 生成物 (7) のシリル基を水素, 水酸基などに変換し, ヒドロキシナフタレン類 (8, 9) の位置制御合成も可能になった ( 図 3) 6). 図 2. シリルベンザイン (3) と置換フラン類 (2a, b) との位置選択的 Diels-Alder 反応と生成物 (4a, b) の檜山カップリング : 多置換ビアリール (6a, b) の位置制御構築. 図 3. シリルベンザイン (3) の位置選択的 Diels-Alder 反応を利用するヒドロキシナフタレン類 (8, 9) の位置制御合成. 2. 芳香族プメラー型反応を応用した多置換縮合芳香環の合成法芳香族プメラー型反応は著者らが独自に考案した反応で, 硫黄原子の特性を利用して電子豊富なフェノール類 (10) を一時的に求電子性の活性中間体 (11) に極性転換し, これに求核的かつ位置選択的に炭素置換基を導入する新手法である ( 図 4) 7). 2

3 図 4. 芳香族プメラー型反応によるフェノール類 (10) への求核的炭素置換基導入反応. 著者らは, 本法を応用して γ-rubromycin の全合成に取り組んだ.γ-Rubromycin はヒトテロメラーゼ阻害活性を有し, その発現には特異なジベンゾスピロケタール構造が必須である. これまでも幾つかのグループによってジベンゾスピロケタール構造の合成が報告されているが, 著者は 4-スルフィニルフェノール (10) を芳香族プメラー型反応で活性中間体 (11) へと導き, それに 2-メチレンクロマン類 (12) を位置選択的に求核付加させることで所望のジベンゾスピロケタール骨格 (13) を一段階, 高収率で構築できることを見出した ( 図 5). 図 5. γ-rubromycin の構造と芳香族プメラー型反応を応用したジベンゾスピロケタール骨格 (13) の一段階構築法. そこで, 構造修飾された 4- スルフィニルナフトール (14) と 2- メチレンクロマン (15) を予め合成し, 両者を本法で位置選択的に連結することで,γ-rubromycin の母核である 5 環性骨格 (16) を効率的に合成した. 更に数工程を経て,γ-rubromycin の全合成に世界で初めて成功した ( 図 6) 8). 3

4 図 6. γ-rubromycin の全合成. 考察本研究では, 多置換縮合芳香族化合物の位置制御構築法の開発を目指し,2 種の新手法を創製した. (1) シリル基をベンザインの反応位置制御と, 生成物の置換基変換の2 通りに利用する新しい合成手法を見出した. 本法は, ベンザイン前駆体とフランなどのジエン成分とのブロック縮合による多置換縮合芳香族化合物の位置制御構築を特徴とする. 現在, 本法を juglone や aloin の誘導体合成に応用し, 新しい創薬リード分子の創製を目指している. また最近, ベンザインの新しい発生法や, 遷移金属触媒を利用するベンザインの新反応が次々と報告されているが, これらの研究でも反応位置の制御には至っていない. 我々が本研究で発見したシリル基効果をこれらのベンザイン反応に応用し, その有用性を更に高める研究を推進中である. (2) 芳香族プメラー型反応によって 4-スルフィニルフェノール類と 2-メチレンクロマン類との縮合が位置選択的に進行することを見出し, ブロック連結による含スピロ縮合芳香族化合物の合成法を開発した. 本法を置換スルフィニルフェノール類と多様な求核性オレフィン類との組み合わせに適用して構造多様性に富む多置換縮合芳香族化合物ライブラリーを構築し, 創薬リード化合物の創製を目指している. 本研究の共同研究者は, 静岡県立大学薬学部の井川貴詞博士, 高柳祥一博士, 守川由起修士, 毛利真也修士, 椿山正哉修士および江木正浩博士, ならびに, 大阪大学大学院薬学研究科の北泰行教授 ( 現立命館大学薬学部 ), 柿口慶介博士, 中邑由香修士, 栗脇生実修士, 土肥寿文博士, 和田康史修士, 原田秀作修士, 久保大空修士および森田延嘉博士である. 文献 1) Kita, Y., Takeda,Y., Matsugi, M., Iio, K., Gotanda, K., Murata, K. & Akai, S.: Isolation of the quinone mono O,S-Acetal intermediates of the aromatic pummerer-type rearrangement of p-sulfinylphenols with 1-ethoxyvinyl esters. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36: , ) Akai, S., Peat, A. J. & Buchwald, S. L.: Regioselective, directed meta acylation of aromatic compounds. J. Am. Chem. Soc., 120: , ) Kita, Y., Higuchi, K., Yoshida, Y., Iio, K., Kitagaki, S., Ueda, K., Akai, S. & Fujioka, H.: Enantioselective total synthesis of a potent antitumor antibiotic, fredericamycin A. J. Am. Chem. Soc., 123: , ) Akai, S., Tsujino, T., Fukuda, N., Iio, K., Takeda, Y., Kawaguchi, K., Naka, T., Higuchi, K., Akiyama, E., Fujioka, H. & Kita, Y.: Asymmetric total synthesis of fredericamycin A: an intramolecular cycloaddition pathway. Chem. Eur. J., 11: , ) Akai, S., Ikawa, T., Takayanagi, S., Morikawa, Y., Mohri, S., Tsubakiyama, M., Egi, M., Wada, Y. & Kita, Y.: Synthesis of biaryl compounds through three-component assembly: ambidentate effect of the tert-butyldimethylsilyl group for regioselective Diels Alder and Hiyama coupling reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 47: , ) Takayanagi, S., Ikawa, T., Morikawa, Y., Egi, M., Wada, Y., Kita, Y. & Akai, S.: Regioselective diels alder reactions of silylbenzynes with 2-silyloxyfurans. In preparation. 4

5 7) Akai, S. & Kita, Y.: Recent advances in pummerer reactions. Topics Curr. Chem., 274: 35 76, ) Akai, S., Kakiguchi, K., Nakamura, Y., Kuriwaki, I., Dohi, T., Harada, S., Kubo, O., Morita, N. & Kita, Y.: Total synthesis of (±)-γ-rubromycin on the basis of two aromatic pummerer-type reactions. Angew. Chem. Int. Ed., 46: ,

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R" O R R' RO OR R R' アセタール RS S

官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 H R R' H H R' R OH H R' R OR'' H R' R Br H R' R NH 2 H R' R SR' R O R R' RO OR R R' アセタール RS S 官能基の酸化レベルと官能基相互変換還元酸化炭化水素アルコールアルデヒド, ケトンカルボン酸炭酸 ' ' ' '' ' ' 2 ' ' " ' ' アセタール ' チオアセタール -'' ' イミン '' '' 2 C Cl C 二酸化炭素 2 2 尿素脱水加水分解 ' 薬品合成化学小問題 1 1) Al 4 は次のような構造であり, ( ハイドライドイオン ) の求核剤攻撃で還元をおこなう