新技術説明会 様式例

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1 1 効率的な不斉触媒反応を可能に する新しい C 配位子の開発 関西大学化学生命工学部化学 物質工学科 准教授坂口聡

2 新型インフルエンザ治療薬 タミフル オセルタミビルリン酸塩 ロッシュ社による製造法 シキミ酸 Ms Et Et V. Farina, J. D. Brown, Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45,

3 タミフルの新合成法 + C 2 C 2 CF 3 1. TMSTf, Et 3 pentane 2. I 2, Et 2 /TF, 2 h 84% BS, cat. AIB C 4, reflux, 2 h, 95% Br Boc B o-tol 不斉触媒 10 mol%neat 23 o C, 30 h 97% I Tf 2 Cs 2 C 3, Et 25 min, 100% E.J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, M. Kanai, M. Shibasaki et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, >97%ee (Boc) 2, Et 3 DMAP, C 2 2, 4 h, 99% Boc C 2 CF 3 I Boc 3 CF 3 C 2 40 o C, 5 h 100% Et DBU, TF reflux, 12 h 96% 5 mol% SnBr 4 BA, MeC -40 o C, 4 h, 75% 2 Boc Br Boc Ac Et n-bu 4 Br KMDS, DME -20 o C, 10 min, 82% Boc Ac Et cat. Cu 2+ 3-pentanol 0 o C, 12 h, 61% (not optimized) Ac Boc Et 3 P 4 Et タミフル 3

4 合成ツール 鏡像異性体 + C 2 C 2 CF 3 B o-tol 不斉触媒 Tf 2 10 mol%neat 23 o C, 30 h (97% ee) 右手左手 C 2 CF 3 C 2 CF % 1.5% 分子レベルでの制御 Synthetic tool C 2 C 2 CF 3 C 2 C 2 CF 3 4

5 アニオン性二座型 C 不斉配位子 M M S 2 M M alkoxide/c aryloxide/c sulfonate/c amido/c amidate/c M C aryloxide/c ligand Synthetic tool Cy 98% ee A.. oveyda et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, alkoxide/c ligand Et ZnEt 2 51% ee P. L. Arnold et al. Chem. Commun. 2004,

6 6 キラル C 配位子の一例 M M S 2 M M alkoxide/c aryloxide/c sulfonate/c amido/c amidate/c M C 発明の名称 Chiral ligands of the -heterocyclic carbene type for asymmetric catalysis and their preparation 特許番号 W F 出願人 Ecole ationale Superieure de Chimie de Rennes, Fr.; Centre ational de la Recherche Scientifique - CRS 発明者 M. Mauduit, D. Marc

7 Grubbs I Grubbs II 7 - ヘテロサイクリックカルベン 強固なC- 金属結合を形成 多様な合成反応に触媒能を発現 多くの反応でホスフィン触媒よりも高活性 入手容易な出発物質からのC 合成が容易 錯体の調製が容易 キラリティーを与える修飾が容易

8 新規キラル C 配位子の分子設計 2 α- アミノ酸 中心金属への強固な相互作用が可能 入手容易な天然アミノ酸を不斉源として使用 中心金属に多座で配位することが可能 C 配位子前駆体の合成ルート 2 Et 3 極めて簡便な合成手法を実現 多様な化合物を高収率で合成可能 空気や湿気に安定な化合物 8

9 9 C-Pd 錯体の開発 Me i Pr Ag 2 Pd 2 (C 3 C) 2 C 3 C >98% Pd 2 (C 3 C) % Me Me i Pr Pd [1] Pd Pd [2] i Pr i Pr Me S. Sakaguchi, M. Kawakami, J. 'eill, K. S. Yoo, K. W. Jung, J. rganomet. Chem. 2010, 695, 195. R. Kamisue, S. Sakaguchi, J. rganomet. Chem. 2011, 696, 1910.

10 高効率不斉ヘック型反応 B() 2 98% ee S. Sakaguchi, K. S. Yoo, J. 'eill, J.. Lee, T. Stewart, K. W. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, K. S. Yoo, J. 'eill, S. Sakaguchi, R. Giles, J.. Lee, K. W. Jung, J. rg. Chem. 2010, 75, 95. 従来の触媒系 + B() 2 + Me i Pr 75% ee K. S. Yoo, C. P. Park, C.. Yoon, S. Sakaguchi, J. 'eill, K. W. Jung, rg. Lett. 2007, 9, Pd Pd (5 mol%) i Pr Me DMF, r.t., 16 h under 2 (1 atm) Pd Ac t Bu Ac (5 mol%) DMF, r.t., 16 h under 2 (1 atm) 10

11 11 本技術に関する知的財産権 発明の名称 特許番号 出願人 発明者 -eterocyclic carbene-amido palladium(ii) catalysts and method of use thereof US University of Southern California, USA K. W. Jung, K. S. Yoo, S. Sakaguchi, C. P. Park, J. 'eill, J.. Lee

12 Cu 触媒による不斉共役付加反応 Synthetic tool Me 2 Zn 1.5 eq. 3 mol% Cu(Tf) 2 6 mol% Ligand A Toluene, -45 o C 68% P 78% ee A i Bu 2 Me 3 Al 2.5 eq. 2 mol% CuTC 4 mol% Ligand B Et 2, -30 o C 81% a 2, Ac i Bu 82% ee 2 C P DMS, 35 o C 80% i Bu B. L Feringa et al. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, B 12

13 両鏡像異性体のつくりわけ cat. Cu(Tf) 2 + Zn TF, r.t. with the same ligand Up to >99.5% ee R cat. Cu(acac) 2 Zn R Up to 86% ee 分子レベルでの制御 Zn M. kamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, Chem. Commun. 2009, Shibata, M. kamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, J. rg. Chem. 2010, 75, 化学工業日報 1 面 ( ) 13

14 C2 対称性キラル C 配位子の開発 Br () Br () + 2 Br () Et 3, C 2 2, rf., -20 ºC, 1 h then r.t., over night ~99% Br K, DMF, r.t., over night ~70% 1,4-dioxane, rf., 48 h Yield (%) i Pr i Bu t Bu i Pr i Pr i Pr i Bu t Bu i Bu

15 Cu(Tf) 2 (4 mol%) t Bu Bu 2 Zn t Bu (6 mol%) TF or DMA, r.t., 3 h Bu Solv. TF DMA 78% (76% ee) 84% (66% ee) Et 2 Zn Et TF DMA 65% (74% ee) 96% (85% ee) Bu 2 Zn Bu TF DMA 91% (84% ee) 83% (96% ee) Et 2 Zn Et TF DMA 86% (58% ee) 78% (71% ee) A. arano, S. Sakaguchi, J. rganomet. Chem. 2011, 696, 61. (Invited paper) 15

16 16 α- アミノ酸エステルからの C 配位子 2 α- アミノ酸 2 β- アミノアルコール 2 α- アミノ酸 2 R 3 α- アミノ酸エステル R 3 = Me, i Pr, i Bu, t Bu,, Bn, C 2

17 両鏡像異性体のつくりわけ Me Cu(Tf) 2 Cu(Tf) C 2 Me Yield(%) Ee (%) t Bu Bn b) Yield(%) Ee (%) Bu Et Bu Et 40 72(R) 86 85(R) 22 42(R) 42 97(S) Bu Et Bu >99 88(S) >99 91(S) >99 96(S) 83 95(S) a) 84 >99.5(R) Et a) -Benzyl derivative ( = Bn) was used. M. Yoshimura,. Shibata, M. Kawakami, S. Sakaguchi, Tetrahedron, 2011, DI: /j.tet (Invited paper) 17

18 第 2 世代型キラル C 配位子 第 1 世代 2 第 2 世代 Zn cat. Cu(Tf) 2 with the same ligand cat. Cu(acac) 2 Chem. Commun. 2009, 7363; J. rg. Chem. 2010, 75, R >99.5% ee R 86% ee Zn cat. Cu(Tf) 2. Shibata, S. Sakaguchi, Manuscript in preparation. 18 with the same ligand 2 cat. Cu(acac) 2 R 84% ee R >99.5% ee

19 19 C-Ir 錯体の開発 Ag 2 [1] [Cp*Ir 2 ] 2 61% [Ir(cod)] 2 88% Me Bn Ir 2 Ir t Bu i Bu [2]. Chiyojima, S. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 2011, DI: /j.tetlet

20 Ir 触媒による不斉還元反応 鏡像体のつくりわけ cat. R Ir 2 1 (R) IPA, r.t. cat. 60% ee R1 Ir R 3 Si, r.t. (S) 92% ee. Tokura, S. Kawabata,. Chiyojima, M. kamoto, S. Sakaguchi, Submitted. 20

21 21 まとめ : 本技術の概要 鏡像異性体を任意につくりわけることは製薬 農薬 香料産業において重要な研究課題である 本技術では 天然アミノ酸から誘導した C 配位子のみの使用で 不斉触媒反応において両鏡像異性体生成物をつくりわけることができる 従来 鏡像異性体を得るための不斉触媒反応は リン化合物を配位子として利用することが一般的であったが リン化合物は構造が複雑で不安定な化合物が多い また 同一配位子の使用で両鏡像異性体を任意につくりわけることは困難であった

22 22 まとめ : 本技術の特徴 開発した C 配位子は安定な化合物であり その取扱いに特別な注意を払う必要がない C 配位子の合成や精製が極めて簡便に行え 特殊な技能や装置を有する必要がない C 配位子は 安価で入手容易な天然型アミノ酸から誘導でき 大量合成も可能である 分子変換反応における合成ツールとして有用であり 両鏡像異性体生成物を任意につくりわけできる

23 想定される分野 用途 新薬においては 鏡像異性体の一方が副作用を及ぼす可能性があり 両鏡像体を個別に合成し 副作用の有無などの検討を行う必要がある 本技術によって 両鏡像異性体を簡便な手法で任意に合成することができるため 新薬の開発効率を飛躍的に向上させることが可能になるものと期待される キラル化合物の特徴を活かした新素材の開発が 特別なものでない時代が到来している 本技術は 医薬 農薬や香料 機能性材料などの開発 製造における合成ツールとして 画期的な技術となると思われる 23

24 お問い合わせ先 関西大学 社会連携部産学官連携コーディネーター柴山耕三郎 TEL FAX 研究助成 2010 年 2011 年 JST A-STEP フィージビリティスタディ (FS) ステージ探索タイプ ( 課題番号 :AS221Z00708D) JST A-STEP フィージビリティスタディ (FS) ステージ探索タイプ ( 課題番号 :AS231Z00460D) 24

Applied hemistry / ome page : http://www.apc.titech.ac.jp M E-mail EXT. FAX ST ttak@apc.titech.ac.jp thiroshi@apc.titech.ac.jp sfuse@apc.titech.ac.jp aohtomo@apc.titech.ac.jp 2145 2145 mokamoto@apc.titech.ac.jp

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