a SG b PG SG M L 図 1. 99m Tc-MIBI を用いた二相性副甲状腺シンチグラフィ 99m Tc-MIBI 投与 15 分後の早期像 ( a) と約 3 時間後の後期像 ( b) を示す 早期像では甲状腺右葉下極付近の副甲状腺腺腫 ( a: 矢印 ) とともに甲状腺両葉が描出さ

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1 内分泌甲状腺外会誌 32(2): ,2015 特集 2 内分泌疾患における PET 副甲状腺 京都大学大学院医学研究科放射線医学講座 ( 画像診断学 核医学 ) 中本裕士早川延幸 Single photon emission computed tomography and positron emission tomography for detecting parathyroid adenoma/hyperplasia Department of Diagnostic Imaging and Nuclear Medicine, Kyoto University Graduate School of Medicine Yuji Nakamoto and Nobuyuki Hayakawa 副甲状腺疾患に対する画像診断としては, 副甲状腺腺腫や過形成の検索を目的とする超音波検査や核医学検査が用いられる 核医学検査では 99m Tc-MIBIを投与して, 頸胸部の早期像と後期像を撮像するシンチグラフィが中心となり, 複合型 SPECT/CT 装置の普及に伴い, 形態画像と代謝画像を重ね合わせて診断する機会が増えている 放射性薬剤として FDGを投与し, 糖代謝の亢進を PET/CTによって可視化する画像診断法が悪性腫瘍に対する画像診断としてこの 10 年で広く普及したが, 副甲状腺腺腫 過形成検索目的には十分な感度を有していない 一方で, アミノ酸代謝の亢進を画像化するメチオニン -PET 検査の診断精度に関する報告は多い 99m Tc-MIBIを用いた通常のシンチグラフィで結論が出ない場合のオプションとして, 今後はメチオニンやコリンなどを検査薬とした PET/CTが考慮されるものと期待される Key words: 副甲状腺 (parathyroid),pet(pet),spect(spect), メチオニン (methionine), MIBI(MIBI) はじめに副甲状腺機能亢進症は, 副甲状腺ホルモンの分泌過剰により, 高カルシウム血症を引き起こす疾患である 根治のためには責任病巣である副甲状腺腺腫 / 過形成を同定し, 切除することが基本となるため, 治療方針を決定する上で画像診断はきわめて重要である 責任病巣を検索する目的で用いられる画像診断法には, 簡便でベッドサイドでも施行できる超音波検査, CTや MRIなどの形態学的画像診断別冊請求先 : 京都府京都市左京区聖護院川原町 54 京都大学大学院医学研究科放射線医学講座 ( 画像診断学 核医学 ) 中本裕士 address: ynakamo1@kuhp.kyoto-u.ac.jp 法のほか, 放射性同位元素で標識した薬剤を投与し, その集積状況で病変を同定する核医学的画像診断法も臨床的に重要である 核医学検査で使用される放射性薬剤は2つに大別される すなわち,1 回の崩壊で1 本のγ 線を放出する単一光子放出核種で標識されたSPECT(single photon emission computed tomography) 製剤, および原子核から陽電子 ( ポジトロン ) が放出され, 近傍の電子と衝突して2 本のγ 線 ( 消滅放射線 ) が出るポジトロン核種で標識された PET (positron emission tomography) 製剤である 副甲状腺腺腫の検索には, 前者として 99m Tc-MIBI(methoxyisobutylisonitrile) を用いた二相性シンチグラフィが日常診療で行われており, 201 Tlと 99m Tc( あるいは 123 I) の2 核種を用いたサブトラクション法が用いられることもある 一方の PET 検査は悪性疾患に適応のあるフルオロデオキシグル 106 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

2 a SG b PG SG M L 図 1. 99m Tc-MIBI を用いた二相性副甲状腺シンチグラフィ 99m Tc-MIBI 投与 15 分後の早期像 ( a) と約 3 時間後の後期像 ( b) を示す 早期像では甲状腺右葉下極付近の副甲状腺腺腫 ( a: 矢印 ) とともに甲状腺両葉が描出されているが (a: 矢頭 ), 後期像では副甲状腺のみが描出されている (b: 矢印 ) 切除にて副甲状腺腺腫であることが組織学的に確認された 耳下腺 (PG), 顎下腺 (SG), 心筋 (M), 肝臓 (L) などに MIBI の生理的な集積がみられる CT SPECT 図 2. 縦隔内異所性副甲状腺腺腫の CT 像と MIBI-SPECT 像 左主気管支腹側の結節に一致して ( 白矢印 ),MIBIの限局性集積がみられる( 黒矢印 ) 縦隔鏡下に病巣を摘出し, 副甲状腺組織であることが確認された コース (fluorodeoxyglucose,fdg) が検査薬として広く用いられるが, 副甲状腺腺腫の検索には満足な成績が得られていない 以前より報告が多いのは, アミノ酸製剤である 11 C-メチオニンを用いた PET 検査である ただし, 2015 年春の時点で 11 C-メチオニンを用いた PET 検査は保険適用となっていない 本稿では, 副甲状腺疾患における核医学検査として従来行われている SPECT 検査, 続いて PET 検査について解説する 1. 99m Tc-MIBIによる二相性シンチグラフィ 1989 年に Coakleyらによって 99m Tc-MIBIを用いた副甲状腺腫の画像化が報告された [1] 本薬剤は心筋血流を評価する際に用いられる製剤と同じもので,2011 年に副甲状腺腺腫検索の目的でも使用できるよう保険適用が拡大されている 検査では, 約 740MBq(20mCi) の 99m Tc-MIBIを静脈内投与し,15 分後に早期像,2~3 時間後に後期像として頸 胸部の前面像を撮像する 正常甲状腺への 99m Tc-MIBIの集積は静注約 5 分後にピークに達するが, その後洗い出され, 後期像では甲状腺の形態が不明瞭化する 正常副甲状腺は小さいために通常は描出されないが, 多くの副甲状腺腺腫では薬剤の洗い出しが甲状腺より遅く, 後期像にて集積残存部位として描出される ( 図 1 ) 甲状腺濾胞腺腫や多結節性甲状腺腫における結節, 甲状腺乳頭癌にも後期相で集積が残存することがあり注意を要する 縦隔内に異所性副甲状腺腺腫を認めることがあるため ( 図 2 ), 撮像範囲としては頸部のみならず縦隔を含めて撮像する 平面像 ( 前面像 ) のみならず, 断層像である SPECT 像を追加撮像することによって, 病変が同定しやすくなるとともに [2], 病変の立体的な位置が把握しやすくなる 近年, X 線 CT と一体化した複合型 SPECT/CT 装置が普及しており, CT で得られる形態情報と SPECT 撮像で得られた代謝画像を融合させて診断することができるようになった ( 図 3 ) 二相性の撮像に SPECT/CTを用いることで診断精度が向上し [3], また形態の裏付けとともに集積が解釈できるため, 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 107

3 CT SPECT fused 図 3. 99m Tc-MIBI を用いた二相性副甲状腺シンチグラフィの後期像の SPECT/CT 像 ( 図 1 と同一症例 ) 右下腺の副甲状腺腺腫に対する MIBI の集積を ( 矢印 ), 形態の裏付けとともに把握することができる 実臨床上では確信度の向上にも役立つ Tl-chlorideおよび 99m Tc-pertechnetate( あるいは 123 I) の2 薬剤を用いたサブトラクション法 1 価の陽イオンである 201 Tlは,Na-K ATPaseの活性が高く, 血流が豊富な組織に取り込まれるため, 正常の甲状腺組織および副甲状腺腺腫の双方に集積する 一方の 99m Tc-pertechnetate( あるいは 123 I) は甲状腺組織のみに分布する 201 Tlの集積から 99m Tc-pertechnetate( あるいは 123 I) の集積をワークステーション上で引き算することにより, 副甲状腺腫を描出できる ( 図 4 ) 本手法は,Ferlin らにより1983 年に報告された [4] 検査では,74~111MBq(2~3mCi) の 201 Tl-chloride を静脈内に投与,5~ 10 分後より前頸部を撮像する 201 Tl-chlorideは血管親和性が高く, 静脈への付着により血管構造が描出されやすい この集積が病変部位と重なって診断の妨げにならないよう, 薬剤投与後には生理用食塩水で十分に洗い流す必要がある また鎖骨下静脈の描出を避けるために, 静脈内投与には上肢の静脈から行わず, 足背静脈など下肢の静脈から投与する施設もある 続いて, 185MBq(5mCi) の 99m Tc-pertechnetateを静注し,10~ 15 分後より前頸部の撮像を行い, ワークステーション上で 201 Tlの集積画像から 99m Tc-pertechnetateの集積画像のサブトラクション像を得る 甲状腺のみを描出する薬剤として, 99m Tc-pertechnetateの代わりに 7.4~11.1MBq(0.2~0.3mCi) の 123 I( ヨードカプセル ) の内服が用いられることもあるが, 99m Tc-pertechnetateは, 1 99 Mo/ 99m Tcジェネレーター ( ウルトラテクネカウ ) を有する施設で容易に入手できる,2 検査に要する総時間が短縮される ( ヨードカプセル-123を内服した場合には,3~5 時間後に撮像 ),3 検査前のヨード制限が不要である, などの長所を有する なお,2 核種を用いるサブトラクション法は,2 種類の放射性薬剤を用いるため煩雑であること,1 回目の撮像の開始時から2 回の撮像終了時まで, 体動があると不十分な検査となってしまうことなどの問題点もあり, 副甲状腺腫検索に対する 99m Tc-MIBIシンチグラフィの保険適用が得られた現在, 臨床での頻度は以前より減少している サブトラクション法や MIBIによる二相撮像法の診断成績は報告によってまちまちであるが, 一般には1 gを超えた副甲状腺腫ではいずれも 100% に近い検出率, 0.5gではタリウムで5 割程度, MIBIで7 割程度の検出率を有するとされる 両者は相補的な役割を有し, 両検査を組み合わせることで正診率が向上したという報告がある [5] 3. 副甲状腺腫瘍に対するPET 検査腫瘍性疾患を対象として臨床の PET 検査でもっとも用いられている放射性薬剤はフッ素 -18で標識したFDG(fluo- rodeoxyglucose) である FDGは糖代謝の亢進を画像化する放射性薬剤であり,2010 年春以降, 悪性腫瘍の転移 再発巣の検索が保険適用となっている 副甲状腺機能亢進症における副甲状腺腺腫 / 過形成の検索においては, 糖代謝がそれほど亢進していない病変が対象となることが多く, 108 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

4 CT 図 Tl-chlorideと 99m Tc-pertechnetateを用いたサブトラクション法による副甲状腺腺腫の描出 201 Tl-chlorideの前面像 ( 左上 ), と 99m Tcpertechnetateの前面像 ( 右上 ), 201 Tlの集積から 99m Tcの集積を引き算した画像 ( 左下 ), 病変部レベルの造影 CT 横断像 ( 右下 ) を示す サブトラクションにより, 甲状腺右葉の背側にみられる結節 ( 白矢印 ) に一致して, 限局性の集積を認め ( 黒矢印 ), 切除の結果副甲状腺腺腫であることが証明された なお, 甲状腺左葉は切除されているため, 201 Tlおよび 99m Tcpertechnetateの集積がみられない FDGの有用性は確立されていない 一方, アミノ酸代謝の亢進を画像化する炭素 -11 標識のメチオニン ( MET) を投与し, PET 像を得ることで副甲状腺腺腫を検索する試みが行われており, 多数の報告がみられる メチオニンを標識するポジトロン核種の炭素 -11は, 半減期が 20 分ときわめて短く, FDGのような商用供給は不可能と考えられる このためサイクロトロンや合成装置を有する検査施設にて, 検査薬は検査前に自家合成しなければならない MET-PET 検査では,370~740MBq(10~20mCi) の 11 C-メチオニンを静注し, 15~ 30 分後の安静待機の後に頸胸部を撮像する 撮像装置として, PET 単独装置を置き換えるように複合型 PET/CT 装置が普及したため, CTによる形態情報をあわせて評価することができる 図 5 に副甲状腺腺腫症例, 図 6 に過形成症例を示す 原発性副甲状腺亢進症にて副甲状腺腺腫切除術の術前患者を対象に MET-PET 検査を行った 102 例の検討では, 単発腺腫を有する97 人に対する感度が91%, 多腺病変を有する5 人に対する感度が80%, 偽陰性病変は小病変, あるいは軽い病変である傾向にあったと報告されている [6] 原発性に限定しない副甲状腺腺腫疑い症例に対して施行された MET-PET( /CT) 検査の診断精度について,9 文献, 計 258 患者をまとめたメタアナリシスによれば, 患者単位の感度は 81% と報告されている [7] では MIBI-SPECT と比較した場合の MET-PETの診断精度はどうか 副甲状腺機能亢進症患者に対して MET-PET 検査と MIBIによる二相撮像法を比較し, 腺腫症例 ( 癌を含む ) の感度はそれぞれ94%,50%, 過形成病変に対する感度はそれぞれ69%, 47% で, MET-PETが優位な傾向にあった [8], また MIBI 検査などその他の画像診断法で陽性に描出されなかった副甲状腺腫がメチオニン PET 検査にて感度 83% で描出できた [9] など, MET-PET 検査の優位性を論じた報告がみられる一方で, 原発性, 二次性を含めた副甲状腺機能亢進症の検討にて, MET-PET 検査の病変別の感度は 54% と決して満足できるものではなく, MIBIの二相撮像を行った SPECTや超音波検査よりもむしろ劣っていたとする報告もある [10] さらに副甲状腺腺腫の術後に機能亢進症が遷延する患者 21 人の再手術前に (ⅰ) サブトラクション法,(ⅱ) MIBI-SPECT(/CT),(ⅲ)MET-PET/CT,(ⅳ) 選択的静脈サンプリングの4つの手法を比較したところ, 17 人で病変が組織学的に確認され, 各検査の正診率は左右の同定でそれぞれ59%,19%,65%,40%, 上下左右の同定ではそれぞれ48%,14%,61%,25% であり, サブトラ 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 109

5 CT PET fused CT PET fused 図 5. MET-PET/CTの横断像 ( 上段 ) と冠状断像 ( 下段 ) 甲状腺右葉背側にみられる小結節に一致して METの点状集積を認め ( 矢印 ), 副甲状腺腺腫が疑われる 切除にて組織学的に確認されている ( 図 1 と同一症例 ) CT PET US MIBI 図 6. 副甲状腺過形成の MET-PET/CT 像 US では径 5mm 大の結節を認め ( 白矢印 ), 同部位に一致して MET の軽度の集積がみられる ( 黒矢印 ) 切除にて副甲状腺過形成が証明された MIBI シンチグラフィの前面像では, 同部位に有意な集積亢進を指摘できない クション法, MET-PET/CTが有用だったのに対して, MET-PET/CTを検討するのが現実的であろうと考えている MIBI-SPECT/CT, 静脈サンプリング法では有用性が低 MET 以外の PET 製剤としては, 副甲状腺腺腫検索に かったとする報告もある [ 11] 当施設の 23 人の検討では, FDGと METの診断精度を比較したものがある 43 患者, 14 人でMET-PET/CT,MIBI-SPECT/CTが同じ結果を示 47 組の2 検査の比較において, MET 陽性 22 症例のうち, したが MET 陽性 /MIBI 陰性が5 人, 逆に MET 陰性 /MIBI FDGが陽性であったのは 10 症例に過ぎず, 逆に FDG 陽性 / 陽性が4 人にみられた [12] これらの結果から, 臨床的に MET 陰性は1 例のみだったとされ, FDGの有用性が低い はまず二相性のMIBI-SPECT( 可能であればSPECT/CT) ことが確認されている [13] 副甲状腺腫検索において, メ 検査を行い, 結論が出ない場合にサブトラクション法や チオニン以外の PET 製剤として近年報告がみられるのが, 110 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

6 フッ素 -18あるいは炭素-11で標識したコリンである 本 PET 製剤は前立腺癌の検索で盛んに臨床研究が行われてきたが, 副甲状腺腫も陽性描画できることが知られる Lezaicらは, 24 人の原発性副甲状腺機能亢進症患者の術前局在診断にて,MIBI-SPECT/CTの感度が 49% であったのに対し, 18 F-fruorocholine-PET/CTの感度は 92% と良好な初期データを報告した [14] Michaudらは原発性 8 人, 二次性 4 人の副甲状腺機能亢進症における局在診断で, 患者ごとの感度が92%, 腺腫に対する病変単位の感度は89% と, 同様に良好な成績を報告している [ 15] Oreviらは 40 人の原発性副甲状腺機能亢進症患者に炭素 -11 標識コリンによる PET/CTと MIBI-SPECT/CTを比較し,MIBIでは 33 人が陽性だったのに対して, コリンでは37 人が陽性だったと, コリンPET/CTの優位性を報告している [16] エビデンスの確立にはまだ時間を要するが, 今後が期待される PET 製剤と考えられる おわりに以上, 副甲状腺腫瘍に対して用いられる PET 検査を含む核医学的画像診断法について解説した 副甲状腺腺腫検索では, 当分の間 MIBIを用いた SPECTあるいは SPECT/ CT 検査が臨床現場で盛んに用いられると予想される 一方で SPECT 製剤を用いたシンチグラフィに比べると, PET 検査で得られる画像は比較的鮮明で, 定量性に富む長所を有する C-11を製造するためのサイクロトロンや, 比較的高価な PET/CT 装置をすべての施設で導入することは不可能であり, メチオニンやコリンを用いたPET/CT 検査が副甲状腺腺腫検索にてどの施設でも気軽にファーストステップとして施行することにはならないだろうが, MIBI-SPECT/CTで結論が出ない場合の次のステップとして, 11 C-メチオニンなどを用いた PET/CT 検査が施行される機会が増えるものと推測される 文献 1. Coakley AJ, Kettle AG, Wells CP, et al. : 99Tcm sestamibi- -a new agent for parathyroid imaging. Nucl Med Commun 10 : , Lorberboym M, Minski I, Macadziob S, et al. : Incremental diagnostic value of preoperative 99mTc-MIBI SPECT in patients with a parathyroid adenoma. J Nucl Med 44 : , Lavely WC, Goetze S, Friedman KP, et al. : Comparison of SPECT/CT, SPECT, and planar imaging with single- and dual-phase (99m)Tc-sestamibi parathyroid scintigraphy. J Nucl Med 48 : , Ferlin G, Borsato N, Camerani M, et al. : New perspectives in localizing enlarged parathyroids by technetium-thallium subtraction scan. J Nucl Med 24 : , Leslie WD, Dupont JO, Bybel B, et al. : Parathyroid 99mTc-sestamibi scintigraphy : dual-tracer subtraction is superior to double-phase washout. Eur J Nucl Med Mol Imaging 29 : , Weber T, Maier-Funk C, Ohlhauser D, et al. : Accurate preoperative localization of parathyroid adenomas with C-11 methionine PET/CT. Ann Surg 257 : , Caldarella C, Treglia G, Isgrò MA, et al. : Diagnostic performance of positron emission tomography using 11 C-methionine in patients with suspected parathyroid adenoma : a meta-analysis. Endocrine 43 : 78 83, Otto D, Boerner AR, Hofmann M, et al. : Pre-operative localisation of hyperfunctional parathyroid tissue with 11Cmethionine PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 31 : , Beggs AD, Hain SF : Localization of parathyroid adenomas using 11C-methionine positron emission tomography. Nucl Med Commun 26 : , Herrmann K, Takei T, Kanegae K, et al. : Clinical value and limitations of [11C]-methionine PET for detection and localization of suspected parathyroid adenomas. Mol Imaging Biol 11 : , Schalin-Jäntti C, Ryhänen E, Heiskanen I, et al. : Planar scintigraphy with 123I/99mTc-sestamibi, 99mTc-sestamibi SPECT/CT, 11C-methionine PET/CT, or selective venous sampling before reoperation of primary hyperparathyroidism? J Nucl Med 54 : , Hayakawa N, Nakamoto Y, Kurihara K, et al. : A comparison between 11C-methionine PET/CT and MIBI SPECT/ CT for localization of parathyroid adenomas/hyperplasia. Nucl Med Commun 36 : 53-59, Chicklore S, Schulte KM, Talat N, et al. : 18 F-FDG PET rarely provides additional information to 11 C-methionine PET imaging in hyperparathyroidism. Clin Nucl Med 39 : , Lezaic L, Rep S, Sever MJ, et al. : 18 F-Fluorocholine PET/ CT for localization of hyperfunctioning parathyroid tissue in primary hyperparathyroidism : a pilot study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 41 : , Michaud L, Burgess A, Huchet V, et al. : Is 18F-fluorocholine-positron emission tomography/computerized tomography a new imaging tool for detecting hyperfunctioning parathyroid glands in primary or secondary hyperparathyroidism? J Clin Endocrinol Metab 99 : , Orevi M, Freedman N, Mishani E, et al. : Localization of parathyroid adenoma by 11 C-choline PET/CT : preliminary results. Clin Nucl Med 39 : , 2014 日本内分泌 甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 111

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