学位論文 Doctoral Thesis Tegafur-uracil 配合剤投与による子宮頸癌の予後解析 (Effect of oral tegafur uracil adjuvant therapy for uterine cervical cancer) 坂口勲 Isao Sakaguchi

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あまめしまむね
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1 熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repositor Title Tegafur-uracil 配合剤投与による子宮頸癌の予後解析 Author(s) 坂口, 勲 Citation Issue date Type URL Thesis or Dissertation Right

2 学位論文 Doctoral Thesis Tegafur-uracil 配合剤投与による子宮頸癌の予後解析 (Effect of oral tegafur uracil adjuvant therapy for uterine cervical cancer) 坂口勲 Isao Sakaguchi 指導教員片渕秀隆教授熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻産科婦人科学 2015 年度 1

3 目次 ( 各項目のカッコ内はページを表す ) 1. 目次 (2) 2. 要旨 (3) 3. 発表論文リスト (5) 4. 謝辞 (7) 5. 略語一覧 (8) 第 1 章研究の背景と目的 (9) 1. 子宮頸癌 2. 子宮頸癌の治療 3. 子宮頸癌に対する抗癌化学療法 4. テガフールウラシル (UFT TM ) 5. テガフールウラシル (UFT TM ) の臨床研究 7. 本研究の目的第 2 章対象と研究方法 (12) 1. 対象 2. テガフールウラシル (UFT TM ) の投与方法 3. 検討項目 4. 解析方法 5. 倫理的背景第 3 章研究結果 (15) 2

4 1. 症例の背景因子 2. テガフールウラシル (UFT TM ) の投与状況 3. 副作用 4. 予後第 4 章考察 (23) 第 5 章結論 (25) 第 6 章参考文献 (26) 3

5 1. 要旨 [ 目的 ] 子宮頸癌の一次治療法としては手術療法が選択されることが多く再発防止を目的として多くは放射線療法が併用されてきた子宮頸癌の抗癌化学療法は従来補助的治療の域をでなかったが予後不良例に対する全身療法として経口補助化学療法の有用性が再認識されつつあるテガフールウラシル配合剤は経口フッ化ピリミジン系抗腫瘍剤で現在胃癌大腸癌をはじめとした消化器癌に加え肺癌乳癌などにも広く用いられている婦人科領域においても子宮頸癌に対して以前より投与されているが現在まで予後不良例に対する補助化学療法としての系統的な検討はない今回子宮頸癌一次治療後の維持化学療法としてのテガフールウラシル配合剤投与の予後改善効果について後方視的に検討することを目的とした [ 方法 ] 1986 年 4 月より 1997 年 3 月までに当施設と関連施設で初回治療を受けた子宮頸癌患者のうちテガフールウラシル配合剤による維持療法を行った投与群は 162 例であった投与群ではテガフールウラシル配合剤 600mg/ 日を原則として 12 ヵ月間の連日経口投与を行った投与群の年齢臨床進行期組織型一次治療の内容およびテガフールウラシル配合剤投与後の副作用について調査したさらにテガフールウラシル配合剤を投与していない 147 例をコントロール群として両群間における予後を Log-rank test で解析した [ 結果 ] 年齢臨床進行期組織型一次治療の内容は両群間に差はなかった投与期間は 103 例 (63.6%) が 90 日間以上服用したまた投与量は 137 例 (84.6%) が 1 日 600mg を服用し残りは 1 日 300~400mg であった副作用の調査が可能であった 139 例中 56 例 (40.3%) に National Cancer Institute Common Toxicity Criteria(NCICTC) の grade1 以上がみられた嘔気嘔吐が 17 例 (12.2%) 食欲減退 14 例 (10.1%) と消化 4

6 器症状が最も多くつづいて白血球減少症 / 好中球減少症が 8 例 (5.8%) 肝機能異常が 7 例 (5.0%) 下痢が 7 例 (5.0%) と続いた予後の検討では投与群の 5 年生存率がコントロール群に比べて有意に良好で (p<0.05) 特にⅢ 期で著明でさらに扁平上皮癌症例や一次治療として放射線治療を行った症例でも良好な傾向がみられた投与群のなかで 90 日間以上服用した症例は 90 日間未満服用した症例と比較して生存率無病生存率ともに有意に良好であった (p<0.05) [ 考察 ] 今回の研究により後方視的検討であるが子宮頸癌の維持療法としてテガフールウラシル配合剤投与が一つの治療選択になり得る可能性が示唆された [ 結論 ] テガフールウラシル配合剤の 1 日 600mg 連日経口服用により子宮頸癌の特に進行した扁平上皮癌症例や放射線治療を行った症例では予後が改善する傾向がみられた 5

7 Abstract of the Thesis Purpose: This study was conducted to determine the efficacy and toxicity of oral administration of tegafur uracil (UFT TM ) at a high dose, 600 mg/day, based on the tegafur dose, against uterine cervical cancer Methods: From April 1986 to March 1997, 309 patients with uterine cervical cancer were registered. Oral UFT TM was administered to 162 patients for maintenance therapy after an initial treatment (the UFT TM group). The other 147 patients were not treated with UFT TM (the control group). Adverse events were compared between the UFT TM and control groups. The survival rate was calculated for both groups and statistically analyzed using the log-rank test. Results: In the UFT TM group, 103 patients (63.6%) received UFTTM for 90 days. The drug dose was 600 mg/day for 137 patients (84.6%) and mg/day for the remainder. The most frequent side effects were nausea/vomiting (12.2%), appetite loss (10.1%), and leukopenia/neutropenia (5.8%). The overall survival rate was significantly higher in the UFT TM group than in the control group (p < 0.05). The prognosis was particularly favorable in stage III cases, in cases of squamous cell carcinoma, and in cases that were treated concomitantly or previously by radiotherapy. Conclusions: High-dose oral UFT TM maintenance treatment might prolong the disease-free survival and overall survival of patients with uterine cervical cancer, particularly of those with advanced disease. UFT TM maintenance treatment should be evaluated by prospective randamized trials in uterine cervical cancer patients. 6

8 2. 発表論文リスト本論文は学術雑誌に掲載された次の論文を基礎とするものである Isao Sakaguchi, Takeshi Motohara, Fumitaka Saito, Kiyomi Takaishi, Yukitoshi Fukumatsu, Toshimitsu Tohya, Saburo Shibata, Hiroyuki Mimori, Hironori Tashiro, and Hidetaka Katabuchi High-dose oral tegafur-uracil maintenance therapy in patients with uterine cervical cancer. J Gynecol Oncol. 26, , 2015 その他の論文 5 編 5 冊 1. Sakaguchi I, Ohba T, Ikeda O, Yamashita Y, Katabuchi H. Embolization for post-partum rupture of ovarian artery aneurysm: Case report and review. J Obstet Gynaecol Res. 41, 623-7, Sakaguchi I, Tashiro H, Katabuchi H. Current Approaches to Endometrial Cancer, Management of Uterin Sarcoma. Future Medicine, , Tjhay F, Motohara T, Tayama S, Narantuya D, Fujimoto K, Guo J, Sakaguchi I, Honda R, Tashiro H, Katabuchi H. CD44 variant 6 is correlated with peritoneal dissemination and poor prognosis in patients with advanced epithelial ovarian cancer. 7

9 Cancer Sci. 106, , 坂口勲, 片渕秀隆. 子宮内膜症子宮腺筋症 - 最近の話題 -, 子宮腺筋症子宮腺筋症の悪性化. HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 19: , Motohara T, Tashiro H, Miyahara Y, Sakaguchi I, Ohtake H, Katabuchi H. Long-term oncological outcomes of ovarian serous carcinomas with psammoma bodies: a novel insight into the molecular pathogenesis of ovarian epithelial carcinoma. Cancer Sci. 101, ,

10 3. 謝辞本研究を遂行するに当たり数多くのご指導ご鞭撻を賜りました熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻産科婦人科学分野の片渕秀隆教授に深謝致しますさらに熊本大学大学院生命科学研究部産科婦人科学および熊本大学医学部附属病院産科婦人科の皆様に感謝の意を捧げます 9

11 4. 略語一覧 HPV:human papillomavirus 5-FU:5-fluorouracil FdUMP:fluorodeoxyuridine-5'-monophosphate TS:thymidylate synthase 5-FUTP:5-fluorouridine triphosphate DPD:dihydropyrimidine dehydrogenase FBAL:fluoro-beta-alanine FIGO:The International Federation of Gynecology and Obstetrics NCICTC:National Cancer Institute Common Toxicity Criteria DIF:dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory fluoropyrimidine GBL:gamma-butyrolactone GHB:gamma-hydroxybutyric acid 10

12 第 1 章研究の背景と目的 1. 子宮頸癌子宮頸癌は全世界で年間 53 万人の患者が新たに罹患し年間死亡者数は 27.5 万人に及ぶ [1] 1983 年に Harald zur Hausen, がヒト乳頭腫ウイルス ( Human Papillomavirus:HPV) の感染により子宮頸癌が発生することを報告し 30 年以上が経過した [2,3] 現在 HPV の genotyping により約 130 種が同定されているが特に HPV16 型および 18 型を含めたハイリスク HPV が性交渉により子宮頸部の移行帯の粘膜上皮に持続感染することが子宮頸癌の発癌機構の契機となる子宮頸部の基底細胞層に HPV が持続感染すると E6 および E7 の初期遺伝子領域が増幅されそれぞれ癌抑制遺伝子の p53 および Rb の発現蛋白に結合しその機能を不活化し発癌に至ることが知られている本邦での子宮頸癌の進行期分類は 0 期からⅣ 期に分類され上皮内癌を 0 期癌が子宮頸部に限局するものをⅠ 期癌が頸部を超えて広がっているが骨盤壁または腟壁下 1/3 には達していないものをⅡ 期癌浸潤が骨盤壁まで達しており腫瘍と骨盤壁に cancer free space がないものまたは腟壁浸潤が下 1/3 に達するものをⅢ 期癌が小骨盤腔を越えて広がるか膀胱や直腸に浸潤があるものをⅣ 期としている 2. 子宮頸癌の治療子宮頸癌の一次治療法として手術療法が選択されることが多く再発防止を目的として多くは放射線療法や同時化学放射線治療が行われてきた本邦における子宮頸癌治療ガイドライン 2011 年版では 0 ⅠA 期では子宮頸部円錐切除術にて診断を確定し ⅠB Ⅱ 期では手術療法放射線治療単独あるいは同時化学放射線治療を症例により選択することが示されているさらにⅢ ⅣA 期では同時化学放射線治療を第一選択とし ⅣB 期では全身化学療法またはベストサポーティブケアが推奨され 11

13 ている 12

3. 子宮頸癌に対する抗癌化学療法子宮頸癌の全身化学療法は従来補助的治療の域をでなかった ⅠB Ⅱ 期の術後追加治療として骨盤リンパ節転移陽性や子宮傍組織浸潤症例の再発ハイリスク群に対して BOMP 療法 ( ブレオマイシン + オンコビン + マイトマイシン C+シスプラチン ) POMP 療法 ( ベプロマイシン+オンコビン+マイトマイシン C+シスプラチン )

14 3. 子宮頸癌に対する抗癌化学療法子宮頸癌の全身化学療法は従来補助的治療の域をでなかった ⅠB Ⅱ 期の術後追加治療として骨盤リンパ節転移陽性や子宮傍組織浸潤症例の再発ハイリスク群に対して BOMP 療法 ( ブレオマイシン + オンコビン + マイトマイシン C+シスプラチン ) POMP 療法 ( ベプロマイシン+オンコビン+マイトマイシン C+シスプラチン ) およびブレオマイシン+カルボプラチン療法が試みられたが術後放射線治療と全身化学療法の有意差を示すものではなかった [4-6] また再発子宮頸癌に対する全身化学療法ではシスプラチンに関する報告が最多で 20~30% の奏効率を示すことが知られている [7] 一方再発子宮頸癌における 5-FU 単剤投与の報告もあり奏効率は 4~9% とされている [8,9] 近年子宮頸癌の予後不良例に対する全身療法としての補助化学療法の有用性が再認識されつつあり本邦においても経口 5-FU 製剤が子宮頸癌の維持療法として投与されている現状がある 4. テガフールウラシル (UFT TM ) 5-FU はフッ化ピリミジン系の代謝拮抗剤でウラシルの 5 位水素原子がフッ素原子に置換された構造をしている 5-FU はリン酸化されフッ化デオキシウリジン一リン酸 13

15 (FdUMP) となり還元型葉酸のもとでチミジル酸合成酵素 (TS) と三元共有結合体を形成し DNA 合成を阻害し抗腫瘍効果を示すことが知られている一方で 5-FU は代謝され 5-フルオロウリジン三リン酸 (5-FUTP) となり RNA の中に取り込まれ RNA 合成も阻害する生体内に投与された 5-FU は異化代謝経路により約 85% が肝臓内のジヒドロピリミジン脱水素酵素 (dihydropyrimidine dehydrogenase:dpd) により速やかに解毒されフルオロβアラニン (FBAL) となり主に腎に排泄されるテガフールは肝臓のチトクローム P450 により緩徐に 5-FU に代謝される経口プロドラッグである [10-12] この緩徐な代謝経路によりテガフールは直接 5-FU を投与するよりも生体内に長時間作用が持続する UFT TM はテガフールとウラシルを 1:4 の割合で配合した経口抗癌剤である先述の如く 5-FU は約 85% が DPD により速やかに代謝され抗腫瘍効果を発揮するのはわずかである一方 UFT TM に配合されたウラシルには DPD 阻害作用がありリン酸化経路へ向かう 5-FU が増加し抗腫瘍効果が増強されるさらに 5-FU の分解産物である FBAL には中枢系神経毒性や心毒性との関与が示唆されているが結果的に UFT TM 投与により FBAL 産生は抑制され副作用の軽減にもつながる可能性がある 5. テガフールウラシル (UFT TM ) の臨床的研究術後の追加治療としての UFT TM 投与による予後の改善は肺癌胃癌大腸癌乳癌などですでに多数の報告がある [13-19] 一方子宮頸癌においては婦人科悪性腫瘍研究機構 (JGOG) が Ⅰb-Ⅱb 期を対象に術後経口 5-FU 投与群と非投与群のランダム化比較試験を行ったその結果手術療法 + 放射線治療を行いさらに骨盤リンパ節転移がない症例では経口 5-FU 投与群で 5 年生存率が有意に良好であった [20] しかしこの結果はサブグループ解析であり以後同様な試験が行われていない現状があるさらにわれわれが渉猟する限りでは進行子宮頸癌における維持療法 14

16 としての UFT TM 投与に関する系統的な報告はない 6. 研究の目的現在までに予後不良な進行子宮頸癌における UFT TM 投与の有用性を臨床的に検討した報告はない本研究の目的は子宮頸癌一次治療後の維持化学療法としての UFT TM 投与の予後改善効果について後方視的に検討することである 15

17 第 2 章対象と研究方法 1. 対象 1992 年 4 月より 1997 年 3 月までの 5 年間に熊本大学医学部附属病院と荒尾市民病院熊本赤十字病院熊本労災病院国立病院機構熊本医療センターで一次治療を受けた子宮頸癌患者のうち下記の条件を満たす症例を対象とした一次治療後に UFT TM による維持化学療法を施行した UFT TM 投与群は 162 例であり 1986 年 12 月より 1997 年 3 月までに同じ条件を満たす一次治療後維持化学療法を施行していない 147 例をコントロール群として両群間における予後について比較検討した ( 図 1) (1) 対象患者の条件 1) 子宮頸癌 Ⅰb-Ⅳ 期 (1988 年 FIGO) の初回治療例 2) 75 才以下の症例 3) 充分な肝腎骨髄機能を有する症例総ビリルビン 1.5mg/dl 以下 AST ALT 正常値の 2 倍以下クレアチニン 2mg/dl 以下 BUN 30mg/dl 以下白血球数血小板数 3,000/μl 以上 100,000/μl 以上 4) 重篤な合併疾患がない症例 2. テガフールウラシル (UFT TM ) の投与方法 16

解析方法背景因子の偏りの検定には Mann Whitney U test 生存率無病率の算定には Kaplan-Meier 法を行い

18 1 次治療終了直後より維持化学療法として UFT TM 600mg/ 日を原則として 12 ヵ月間連日経口投与した 3. 検討項目 UFT TM 投与による副作用について検討を行い両群間における生存率無病生存率について比較検討した 4. 解析方法背景因子の偏りの検定には Mann Whitney U test 生存率無病率の算定には Kaplan-Meier 法を行いさらに検定には Logrank test を用いた図 1 5. 倫理的背景本研究は熊本大学大学院生命科学研究部等疫学一般研究倫理員会の審査により許可された研究である 17

19 第 3 章研究結果 1. 症例の背景因子症例の背景因子を表 1に示した両群間における背景因子の均一性について Mann Whitney U test で検討した結果患者背景のうち年齢臨床進行期組織診断 1 次治療免疫療法の有無において両群間で偏りはみられなかった症例の追跡期間は一次治療後からヵ月の範囲であり平均で 52 ヵ月であった平均年齢は UFT TM 投与群で 61.0±14.1 歳コントロール群で 62.0±14.1 歳であり進行期では両群ともにⅠ 期が約 4 割を占めつづいてⅡおよびⅢ 期がそれぞれ 25% であった組織型では扁平上皮癌が UFT TM 投与群で 82% コントロール群で 91% であったが両群間で統計学的な偏りはなかった一次治療として放射線治療単独は UFT TM 投与群で 58 例 (35.8%) コントロール群で 65 例 (44.2%) に施行されさらに広汎子宮全摘出術および骨盤リンパ節郭清術の手術療法がそれぞれ 43 例 (26.5%) 41 例 (27.9%) であった術後に骨盤リンパ節転移深部間質浸潤および子宮傍組織への浸潤が認められた症例には放射線治療を追加し UFT TM 投与群では 26 例 (16.0%) コントロール群では 29 例 (19.7%) に同治療を行った 18

2. テガフールウラシル (UFT TM ) の投与状況 UFT TM 投与群における平均投与日数は 217.2 日であり 90 日以上内服できた症例が 108 例 (63.5%) であった平均総投与量は 120.2g(1.0-544.0g) であった 3.

20 2. テガフールウラシル (UFT TM ) の投与状況 UFT TM 投与群における平均投与日数は日であり 90 日以上内服できた症例が 108 例 (63.5%) であった平均総投与量は 120.2g( g) であった 3. 副作用薬剤の副作用は the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC, version2.0) を基に評価を行った UFT TM 投与群 162 例のうち 139 例 (85.8%) に副作用調査を行ったこのうち 56 例 (40.3%) に Grade 1 以上の副作用を伴っていたが Grade3 を超える副作用は少なかった表 2 に UFT TM 内服後の副作用についてまとめた嘔気嘔吐が 17 例 (12.2%) 食欲減退が 14 例 (10.1%) 白血球減少症/ 好中球減少症が 8 例 (5.8%) 血清トランスアミナーゼ上昇が 7 例 (5.0%) 下痢が 7 例 (5.0%) さらに皮膚や 19

21 爪の色素沈着が 5 例 (3.6%) と続いた本研究において Grade 4 を呈する有害事象はなかったが 8 例 (5.8%) に非血液学的および 1 例 (7.2%) に血液学的な Grade 3 の有害事象を認めた特に消化器症状の出現は頻度が高くコントロール困難となる症例もあった 4. 予後表 3 に子宮頸癌症例における UFT TM 投与による全生存率の予後解析を示しさらに FIGO 分類組織型および一次治療の内容による層別解析を行った図 2 に Kaplan- Meier 法による生存曲線を示し両群間の比較を Log-rank test にて行った全生存率は UFT TM 投与群 73.8% コントロール群 60.8% で UFT TM 投与群がコントロール群に比べて有意に良好であった (p<0.05 表 3 図 2) また層別解析では Ⅲ 期症例において 20

22 UFT TM 投与群 62.1% コントロール群 34.9% であり有意に UFT TM 投与群で予後が良好であった (p<0.05 表 3 図 3) 扁平上皮癌で UFT TM 群 74.1% コントロール群 60.7%(p=0.062 表 3 図 4) 一次治療として放射線治療のみを行った症例では UFT TM 群 64.3% コントロール群 48.7%(p=0.068 表 3 図 5) であり放射線治療例および扁平上皮癌例において予後が良好な傾向が認められた 21

23 22

24 一方表 4 に両群間の無病生存率について検討し図 6 に Kaplan-Meier 法による生存曲線および Log-rank test の結果を示した無病生存率は UFT TM 投与群 68.5% コントロール群 59.8% で統計学的な有意差はなかったが UFT TM 投与群がコントロール群に比べて良好である傾向があった (p=0.076 表 4 図 6) 層別解析ではⅢ 期症例 23

25 の無病生存率は UFT TM 投与群 62.5% コントロール群 38.3% であり有意に UFT TM 投与群で予後が良好であった (p<0.05 表 4) 一方扁平上皮癌症例および放射線治療症例における無病生存率では両群間に統計学的な有意差を認めなかった 24

26 次に UFT TM の投与期間における検討を行った投与期間が 90 日以上の内服が可能であった症例と 90 日未満の症例に分けて両群間における全生存率および無病生存率について検討した 90 日以上投与群と 90 日未満投与群の全生存率はそれぞれ 81.4% 59.6%(p<0.01 表 5 図 7) と 90 日以上投与群で有意に良好であったまた無病生存率の解析においても 90 日以上投与群と 90 日未満投与群の比較でそれぞれ 81.4% 62.2% と有意に UFT TM を長期に投与した群で良好であった (p<0.01 表 6 図 8) 層別解析ではⅣ 期症例扁平上皮癌症例および一次治療で放射線治療単独症例において 90 日以上投与群の方が有意に全生存率および無病生存率が良好であった ( 表 5 表 6) 25

27 26

28 27

29 第 4 章考察本研究は子宮頸癌症例における 600mg/ 日の UFT TM 投与による治療効果を検討することを目的とした今回後方視的検討ではあるが 160 例を超える子宮頸癌症例を対象とし UFT TM 投与について有効性を検討した本研究によりⅢ 期症例や扁平上皮癌症例および一次治療として放射線治療単独を選択した症例では UFT TM 投与群において無病生存が良好である傾向がみられたただし症例数が少ないことや前方視的なランダム化試験ではないことにより今回の検討のみでは統計学的に子宮頸癌症例における UFT TM の有効性を完全に証明するには至らない一方で本研究は後方視的ではあるが UFT TM 投与群において有意に全生存率が良好であったことが示されたこのことは子宮頸癌症例における治療法の一つの手段として UFT TM が投与される可能性を示唆している UFT TM は 5FU の分解酵素である DPD の阻害作用を有し DPD Inhibitory Fluoropyrimidine(DIF) いうカテゴリーに分類される経口フッ化ピリミジン系薬剤であるまた UFT TM はテガフールとウラシルをモル比で 1:4 に配合することにより腫瘍内 5-FU 濃度を特異的に高めかつ長時間持続させることにより選択的抗腫瘍効果を発揮する [10-12, 21] また子宮頸癌 ⅠB 期およびⅡ 期の再発ハイリスク症例における術後補助療法として全骨盤照射単独とシスプラチンおよび 5-FU による同時化学放射線療法との比較を行ったところ同時化学放射線療法群で全生存期間無増悪生存期間ともに有意に良好であったことが示された [22] 5-FU は放射線の増感作用を有することが知られており理論上は DNA 損傷の修復機構を阻害することで放射線治療の効果を高めていると考えられる今回の研究でも一次治療として放射線治療を選択した UFT TM 投与群ではコントロール群に比べて予後が良好となる傾向があった頭頸部癌や肺非小細胞癌などの固形癌では UFT TM を用いた同時化学放射線療法が有効であったとの報告がある [23,24] さらに直腸癌においては術前に UFT TM およびロイコボリ 28

30 ンを用いた同時化学放射線療法が効果的であることが知られている [25] 今回の検討により子宮頸癌の放射線治療における UFT TM の持つ潜在的な増感効果が窺われた先述のごとく UFT TM の抗腫瘍効果は 5-FU の代謝に関わる TS や DPD の阻害による DNA や RNA 合成阻害が中心となるが近年 UFT TM と血管新生阻害との関係が新たに注目されている [26-30] UFT TM はテガフールとウラシルの合剤でありテガフールは 5-FU とγ- ブチロラクトン (GBL) γ- ヒドロキシ酪酸 (GHB) に分解される UFT TM 投与後の子宮頸癌症例の検討により GBL が血管新生を阻害する作用を有することが報告されている [31] さらに肺非小細胞癌や乳癌の補助療法として UFT TM をそれぞれ 250mg/m 2 / 日または mg/ 日を 2 年間という長期間連続で投与した結果 5 年生存率が有意に改善したことが示された [6,11] メトロノミックケモテラピーは抗癌剤を低用量で休薬期間を設けずに長期間投与する化学療法で重篤な有害事象の危険性が低くさらに血管新生の抑制効果がある UFT TM 投与もメトロノミックセラピーの概念に結びつく薬剤の一つと言える今回の検討でも UFT TM を 90 日以上内服した群では 90 日未満の群に比べて全生存率および無病生存率において有意に良好であり子宮頸癌の補助療法としての UFT TM 投与の長期服用が予後改善につながる可能性があることが示唆されたしかし一方で今回の研究では UFT TM 600mg/ 日投与を基本にしていたため消化器症状や骨髄抑制の副作用が続発した可能性がある長期服用のための良好なコンプライアンスを得るために投与方法の検討が今後の課題であると考えられる現在われわれは mg/ 日で 5 日連続投与後に 2 日間の休薬期間を設ける投与方法を行い副作用の出現に関して検討を重ねている子宮頸癌における補助療法としての UFT TM 投与の有用性の確立には今後大規模で前方視的なランダム化試験が望まれる 29

31 第 5 章結語本研究により子宮頸癌の補助療法としてUFT TM の 600mg 連日経口服用が進行した扁平上皮癌で一次治療として放射線治療を行った症例では予後を改善する可能性が示唆された長期服用のための良好なコンプライアンスを得るために継続可能な投与方法の検討が今後の課題の一つである 30

32 第 6 章参考文献 1. Ferlay J, Shin H, Bray F, Forman D, et al. GLOBOCAN 2008: cancer incidence and mortality worldwide: Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci U S A ;80: Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, Kleinheinz A, Scheurlen W, zur Hausen H. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J. 1984;3: Lahousen M, Haas J, Pickel H, Hackl A, Kurz C, Ogris H, Stummvoll W, Winter R. Chemotherapy versus radiotherapy versus observation for high-risk cervical carcinoma after radical hysterectomy: A randomized, prospective, multicenter trial. Gynecol Oncol. 1999;73: Iwasaka T, Kamura T, Yokoyama M, Matsuo N, Nakano H, Sugimori H. Adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy for cervical carcinoma: a comparison with effects of adjuvant radiotherapy. Obstet Gynecol. 1998;91: Takeshima N, Umayahara K, Fujiwara K, Hirai Y, Takizawa K, Hasumi K. 31

33 Treatment results of adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy for intermediate- and high-risk stage IB-IIA cervical cancer. Gynecol Oncol. 2006;103: Thigpen T. The role of chemotherapy in the management of carcinoma of the cervix. Cancer J ;9: Look KY, Blessing JA, Muss HB, Partridge EE, Malfetano JH. 5-fluorouracil and low-dose leucovorin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. A phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. Am J Clin Oncol ;15: Look KY, Blessing JA, Gallup DG, Lentz SS. A phase II trial of 5-fluorouracil and high-dose leucovorin in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol. 1996;19: Fujii S, Kitano S, Ikenaka K, et al. Effect of coadministration of uracil or cytosine on the anti-tumor activity of clinical doses of 1-(2-tertahydrofuryl)-5-fluorouracil and level of 5-fluorouracil in rodents. Gann (Cancer Sci) 1979;70: Tanaka F, Fukuse T, Wada H, et al. The history, mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents. Curr Pharm Biotech 2000;1:

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Gynecologic Oncology Trial and Investigation Consortium GOTIC-002

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