発熱10日目で川崎病と診断された2歳児の川崎病不応例に対し、シクロスポリンを使用した一例

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しょうすけしげい
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1 IVIG 治療に不応であった川崎病に対しシクロスポリンを使用した一例 ( 皆川医院からのご紹介 ) 富山大学小児科平岩明子板澤寿子仲岡英幸伊吹圭二郎廣野恵一

2 はじめに 0-4 歳児の中で川崎病に年間人 /10 万人 ( 富山県で人の換算 ) が罹患し長引く発熱を呈する児では鑑別しなければならない疾患である川崎病での後遺症は 3% に認め冠動脈病変を作らないように治療を行うことが重要である今回 IVIG 治療に不応であった川崎病を経験した 2012 年 12 月に改正された川崎病急性期治療のガイドラインを含め考察を行う日本川崎病研究センター第 21 回川崎病全国調査成績 (2011 年 9 月 ) より

3 症例 2 歳男児主訴発熱発疹眼球結膜充血既往歴特記すべき異常なし現病歴 2013 年 5 月 1 日から 38 度の発熱を認めた翌 2 日に近医を受診し抗菌薬 ( フロモックス ) などを処方された ( 溶連菌迅速検査陰性 ) その後も発熱が続いたため 4 日に救急外来を受診しインフルエンザ迅速検査アデノウイルス迅速検査を施行されたが陰性であった 7 日に紹介医を受診し再度迅速検査 ( インフルエンザアデノウイルス溶連菌 ) を施行されたが陰性であり抗菌薬をオゼックスに変更されたしかしその後も発熱 (39~40 ) が続き経口摂取量も減り不機嫌が続いた 8 日 ( 第 8 病日 ) に眼球結膜充血に家族が気付き 9 日頃から頚を右に傾けることが多くなり 10 日に全身に発疹が出現したため紹介医を再診した発熱 10 日目であり精査加療目的に当科紹介受診同日入院となった

4 家族歴姉(9 歳 ) 特記すべきものなし同症状なし川崎病の既往なし予防接種 BCG: 済ポリオ :1 回 3 種混合 :3 回 MRワクチン :1 回水痘 : 未ムンプス : 未 Hib: 未肺炎球菌 : 未発達定頚 3か月一人歩き11か月発語 12か月生活歴保育所通園中流行している疾患なしペット飼育なし

5 身体所見体重 :14kg(+1.4SD) 身長 94cm(+1.5SD) 体温 :38.9 心拍数 :156/ 分呼吸回数 30/ 分血圧 :110/78mmHg SpO2:99% 意識 : 清明不機嫌眼 : 眼球結膜充血口咽頭 : イチゴ舌なし口唇発赤軽度口角亀裂あり咽頭全体に発赤あり頸部 : 右後頸部に2cm大に一塊にリンパ節を触知圧痛あり頚が右に傾く胸部 : 呼吸音清心音 : リズム整雑音なしギャロップなし腹部 : 平坦軟肝脾腫なしグル音聴取皮膚 : 全身 ( 体幹優位 ) に融合性のある大小の紅斑が散在四肢 : 硬性浮腫なし手掌紅斑なし BCG 痕発赤なし鼠径部腋窩にリンパ節触知せず神経所見 : 深部腱反射の減弱亢進なし Kernig sign 陰性項部硬直なし

6 TP Alb CK GOT GPT LDH BUN Cre CRP 7.4 g/dl 3.6 g/dl 48 U/l 24 U/l 11 U/l 309 U/l 9 mg/dl 0.3 mg/dl 7.87 mg/dl 入院時検査所見 WBC /µl 好中球 84.0 % リンパ球 10.5 % 単球 4.5 % RBC /µl Hb 11.8 g/dl Plt /µl ESR 84/99 mm < 尿検査 > ph 6.5 比重タンパク - 糖 - ケトン - 潜血 - RBC <1/HF WBC 1-4/HF T-Bil Na K Cl Ca Glu 0.7 mg/dl 137 meq/l 4.5 meq/l 101 meq/l 9.7 mg/dl 154 mg/dl ASLO EB.VCA-G EB.VCA-M EBNA IgG IgM IgA 300 U/ml <10 倍 <10 倍 <10 倍 1055 mg /dl 122 mg /dl 169 mg/dl < 迅速検査 > 溶連菌陰性アデノウイルス陰性 MxA 蛋白陰性

7 胸部レントゲン写真

8 NSR 心拍数 :92/ 分軸 88 ST-T 変化なし特記すべき異常なし心電図

9 超音波検査 < 頸部 > 右頸部に 10-20mm 大の楕円形リンパ節を 3-4 個確認 < 心臓 > 壁運動良好弁逆流なし心嚢水貯留なし RCA:1.9mm LCA:2.0mm 冠動脈壁輝度上昇あり瘤や拡張なし RCA:1.9mm LCA:2.0mm < 腹部 > 胆嚢腫大なし腎盂形態異常なし

10 Problem list #1 発熱 10 日目 #2 眼球結膜充血 #3 発疹 #4 右後頸部リンパ節腫脹 #5 口唇の発赤鑑別診断川崎病感染症溶連菌アデノウイルス麻疹エルシニア EB ウイルスなど薬疹

11 診断基準 ( 主要症状 ) 1.5 日以上続く発熱 ( ただし治療により5 日未満で解熱した場合も含む ) 2. 両側眼球結膜の充血 3. 口唇口腔所見 : 口唇の紅潮いちご舌口腔咽頭粘膜のびまん性発赤 4. 不定形発疹 5. 四肢末端の変化 :( 急性期 ) 手足の硬性浮腫掌蹠ないしは指趾先端の紅斑 ( 回復期 ) 指先からの膜様落屑 6. 急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹 6つの主要症状のうち5つ以上の症状を伴うものを本症とするただし上記 6 主要症状のうち 4つの症状しか認められなくても経過中に断層心エコー法もしくは心血管造影法で冠動脈瘤 ( いわゆる拡大を含む ) が確認され他の疾患が除外されれば本症とする

12 培養 ( 血液便咽頭尿 ) を提出川崎病が最も疑わしく発熱が 10 日目冠動脈病変が今後出現することを懸念し入院当日 ( 第 10 病日 ) に IVIG 療法を開始した

入院後経過 IVIG:2g/kg IVIG:2g/kg 体温 ( ) 40 39.5 39 38.5 38 37.5 37 36.5 36 病日 UTI 5000U/kg 4/ 日 CsAトラフ値 40 83 22.

13 入院後経過 IVIG:2g/kg IVIG:2g/kg 体温 ( ) 病日 UTI 5000U/kg 4/ 日 CsAトラフ値 (ng/ml) CsA 4mg/ kg / 日経口投与眼球結膜充血頸部リンパ節腫脹再燃 CsA 2mg/ kg / 日体温 CRP 膜様落屑後遺症なく退院! CRP ( mg /dl)

14 2012 年川崎病ガイドライン 1. 治療の目標 : 冠動脈瘤をつくらない 2. 第 8-9 病日以内に治療が奏功し解熱炎症マーカーの早期低下を目指す

15 川崎病急性期治療ガイドライン 2012 年度

16 1 st line 川崎病急性期治療ガイドライン 2012 年度

17 2 nd line 川崎病急性期治療ガイドライン 2012 年度

18 3rd line 川崎病急性期治療ガイドライン 2012 年度

19 IVIG 不応例に対する治療選択総じてエビデンスレベルは低く選択の順位をつけられる段階ではない < 前方視的ランダム化比較試験で有用性が証明された治療法 > 1 初期治療としての IVIG+ASA 併用 2 初期治療としてまたは IVIG 不応予測群に対する IVIG+PSL+ASA 併用療法 (RAISE study) 3IVIG 不応予測例に対する IVIG+IVMP+ASA 併用初期治療としての有用性のみ示されている小林徹 : 川崎病急性期治療の進歩 : 日小循 2012 年 28 巻 5 号

20 今回の症例においての 3rd Line 治療 2 回の IVIG 療法後 2 日で症状再燃 ( 第 17 病日 ) ステロイド治療 10 病日以上経過しておりリスクが高くなるため使用しにくい血漿交換ハード面で困難インフリキシマブ投与病日が遅くなると冠動脈病変を合併する頻度が高くなる 1) シクロスポリン難治症例に使用している実績あり奏効率 6-8 割程度静脈投与内服 1) 荻野廣太郎ら我が国における難治性急性川崎病に対する Infliximab 療法の現状 2009 年 Prog.med

21 シクロスポリン A(CsA) 治療に関してカルシニューリンに結合しその活性を阻害することでサイトカイン産生を抑制する投与方法は定まっていないガイドラインでは 4 mg / kg / 日内服から開始し CRP 陰性または 10-2 週間投与が目安 ( 海外では 3 mg / kg / 日の静注から開始する報告あり 1) ) CsA の他施設症例研究においても重大な副作用を呈する症例はなく安全に使用できたと報告されている偽性高 K 血症があるが不整脈や重篤な腎障害の報告はない 2) Tremoulet AH,et al: Calcineurin inhibitor treatment of intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. J.pediatr

22 CsA の使用方法 ( 例 ) IVIG 2g/kg IVIG 2g/kg CsA 4-5mg/ kg / 日経口投与 IVIG 2g/kg 有熱時のみ 24 時間 5-7 日間 ( 目標トラフ 60-80ng/ml ) CsA 服用開始から解熱までの期間症例数 (%) (N:54) 3 日以内 31 例 (57.4%) 1 4 日以内 5 例 (9.3%) 0 6 日以上または再発熱 CsA 開始後の解熱効果と CAL 発生数 18 例 (33.3%) 4 CAL 発生症例数解熱しなかった 15 例に 3 回目 IVIG を施行すると 14 例は速やかに解熱した CsA 使用後に追加 IVIG を施行すると極めて効果が高い鈴木啓之 : 免疫抑制剤シクロスポリン A の有用性小児科臨床 2013

23 まとめ第 10 病日で川崎病と診断し加療を行ったが不応例であり第 17 病日よりシクロスポリン加療を行い軽快し冠動脈病変を認めず退院した症例を経験した不応例に対する治療法は確立しておらず施設によって異なる本症例では 10 病日をすぎて治療を行っておりその他の治療を選択しにくった CyA は比較的安全に使用できる治療であり今後の症例の集積が待たれる

25 リスクスコアを用いた治療選択川崎病ガイドラインより群馬大のスコア久留米大のスコア大阪川崎病研究グループのスコア

26 RAISE study( )

27 RAISE study 2 点 RAISE study

28 群大スコアが 5 点以上は IVIG+PSL の方が良い

42 結語第 10 病日で川崎病と診断し加療を行ったが不応例であり第 17 病日よりシクロスポリン加療を行い軽快し冠動脈病変を認めず退院した症例を経験した不応例に対する治療法は確立しておらず施設によって異なる本症例では 10 病日をすぎて治療を行っている点からその他の治療を選択しにくかった CyA は比較的安全に使用できる治療であり今後の症例の集積が待たれる

43 シクロスポリン A(CsA) 治療に関してカルシニューリンに結合しその活性を阻害することでサイトカイン産生を抑制する投与方法は定まっていないガイドラインでは 4 mg / kg / 日内服から開始し CRP 陰性または 10-2 週間投与が目安 ( 海外では 3 mg / kg / 日の静注から開始する報告あり 1) ) CsA の他施設症例研究においても重大な副作用を呈する症例はなく安全に使用できたと報告されている 2) Tremoulet AH,et al: Calcineurin inhibitor treatment of intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. J.pediatr

44 CsA の使用方法 ( 例 ) IVIG 2g/kg IVIG 2g/kg CsA 4-5mg/ kg / 日経口投与 IVIG 2g/kg 有熱時のみ 24 時間 5-7 日間 ( 目標トラフ 60-80ng/ml ) CsA 服用開始から解熱までの期間症例数 (%) (N:54) 3 日以内 31 例 (57.4%) 1 4 日以内 5 例 (9.3%) 0 6 日以上または再発熱 CsA 開始後の解熱効果と CAL 発生数 18 例 (33.3%) 4 CAL 発生症例数解熱しなかった 15 例に 3 回目 IVIG を施行すると 14 例は速やかに解熱した CsA 使用後に追加 IVIG を施行すると極めて効果が高い鈴木啓之 : 免疫抑制剤シクロスポリン A の有用性小児科臨床 2013

46 行うのに数日間の集中管理ハード面で困難 2rd の治療で著効していない補助的意味合いが強いステロイド療法 : 治療前に冠動脈瘤を認める場合はステロイドで瘤が増悪する可能性ありすでに 17 病日で瘤形成の懸念があり使用しにくい IFX: 投与病日が遅くなると冠動脈病変の可能性が高くなる 17 病日では冠動脈病変を抑えきれるか

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m 72 20Ope 68 69 2006 4 50 20 / 52 2006 4 1 2006 4 4 24 class 699.4 5 2 5 23 6 6 15 6 19 6 16 Alb2.03+ 7.5g/ 6 21 153.5cm 47.9kg : 36.7 89/min112/60mmHg (-) (-)S1 S2 S3(-) S4(-) - - 6 15 (+) TP4.9g/dl Alb2.0g/