は延命効果等の明確な臨床的有用性の検証が必須とすることを通達 9 した ( 薬食審発第号 ) 2007 年 2 月承認条件であった国内臨床試験 (V1532) の結果ドセタキセルに優 10 先してイレッサ投与を積極的に選択する根拠なしと厚生労働省が結論した結局 200

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たしろうなつ
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1 イレッサ薬害事件における被告国と企業の責任片平洌彦 ( 新潟医療福祉大学大学院特任教授 / 健和会臨床社会薬学研究所所長 ) k-katahira@totokyogikai.jp 1. 目的と方法 2004 年に提起されたイレッサ薬害訴訟で解明された数々の事実を踏まえ本報告では特に承認までに被告企業と国がどのような情報と認識を有していたかを検討し被告らの責任を解明するまた東京高裁判決について検討し批判を行う以上の結果本事件が薬害と言えるか否かを考察するこの目的のため東京大阪両地裁東京高裁の判決訴訟における原被告双方提出の証拠資料治験薬副作用感染症症例報告書厚生労働省ゲフィチニブ安全性問題検討会での配布資料アストラゼネカ社のプレスリリース等を収集しそれらに基づき考察した 1 2. イレッサ薬害事件略年表 2002 年 7 月国内外の治験報告で間質性肺炎 ( 死亡例を含む ) の報告が出されていたが日本で承認条件を付けてイレッサは世界に先駆けて承認されたしかし治験段階から間質性肺炎等による死亡報告が相次ぎ同 10 月厚生労働省が緊急安全性情報を出した同 12 月厚生労働省はさらに使用医師限定等の措置を取った 2004 年 7~11 月大阪と東京で 6 遺族 1 本人が提訴した 2011 年 9 月までに日本での副作用死は 843 人と報告 2 されている 3,4 5,6 裁判では 2011 年 2~3 月に大阪地裁が企業の東京地裁が国と企業の責任を指摘する判決を出したが控訴により訴訟は大阪東京高裁に移行し 2011 年 11 月東京高裁 7 は原告全面敗訴の判決を出した大阪高裁は 2012 年 1 月結審し 5 月 25 日に判決を予定している 3. イレッサの有効性これまでの判決全てではイレッサの有用性が認定されているが有効性に関して現在までに明らかになっているのは以下の事実である 2002 年当時がん新薬有効性評価は奏効率 ( 腫瘍の大きさが半分になる人の率 ) であった新薬は通常は臨床試験第 3 相比較試験後に承認されているががん新薬は例外的に第 2 相迄で承認されている承認時のイレッサの効能効果は手術不能又は再発非小細胞肺癌 ( 肺扁平上皮癌肺腺癌等 ) であった承認時の奏効率は 11.8(12/102)~18.4(19/103)% 程度であり日本人に限ると 27.5(14/51)% という数字であった 8 訴訟中の 2005 年 11 月に厚生労働省が患者数が多い癌種を対象とした抗悪性腫瘍薬で

2 は延命効果等の明確な臨床的有用性の検証が必須とすることを通達 9 した ( 薬食審発第号 ) 2007 年 2 月承認条件であった国内臨床試験 (V1532) の結果ドセタキセルに優 10 先してイレッサ投与を積極的に選択する根拠なしと厚生労働省が結論した結局 2000 年 ~2010 年に実施された国内外の7つの第 Ⅲ 相臨床試験で全て延命効果なしとの結果 11,12 であったしかし EGFR 遺伝子変異陽性の人に限り無増悪生存期間で評価すれば有効として EU(2009 年 6 月 ) と日本の再審査 (2011 年 11 月 ) 13 で承認された米国では 2003 年 5 月に腫瘍縮小効果ありの代理エンドポイントで迅速承認制度により承認された 14 しかし 2005 年 6 月第 Ⅲ 相試験 (ISEL) で延命効果なしのため新規患者への投与を原則禁止この時の FDA Alert には全患者でも EGFR 変異陽性患者でも延命効果なしタルセバは全生存期間延長で認可 ( 注 :2004 年 ) と記載された 15 AZ 社は 2011 年 9 月末で米国での申請を取り下げ以後販売は中止されている 16 米国で非小細胞肺がんに使用されているタルセバ ( エルロチニブ中外製薬 ) は日本でも 2007 年 10 月に承認されているこの EGFR 阻害剤も間質性肺疾患の副作用はあるが 2010 年 5 月迄の死亡例は 55 例と報告されていて市販後 1 ヶ月当りの死亡数はイレッサが 7.9 人なのに対しタルセバは 1.8 人である 17 以上をまとめるとイレッサは FGFR 変異陽性の人に限り無増悪生存期間は延長したが全生存期間では延長せずこれに対しタルセバは無増悪生存期間のみならず全生存期間も延長ということになるイレッサの安全性 1) 治験段階での間質性肺炎等の肺障害報告の存在イレッサは 2002 年 1 月 25 日にAZ 社から世界中の約 400 人の患者を対象にした2 つの第 Ⅱ 相臨床試験のデータに基づいて承認申請がされたこのデータでは進行性非小細胞肺がん患者でがんが縮小するかあるいは病勢安定をもたらすことが示されたと AZ 社はプレスリリース 18 で述べているそして優先審査により約 5ヵ月後の 7 月 5 日に承認されたしかし 1998 年 4 月 ~2001 年 3 月に実施された臨床試験では国内 3 人 ( うち 1 人は間質性肺炎を起こし死亡と報告 ) 海外 4 人 ( うち 3 人はイレッサ投与後死亡 ) の間質性肺炎の副作用が報告されていた 19 日本での承認(2002 年 7 月 5 日 ) までに海外から報告された臨床試験及び拡大治験プログラム (EAP) での副作用は 196 人あり 20 福島雅典証人意見書ではうち 35 人が肺に関する重篤な副作用でうち 20 人は死亡例であったと指摘されている 21 片平の調査でも肺障害関連の副作用による死者は少なくとも 15 人報告されておりうち 2 人は日本から報告されていた 22 以上の治験 ( 臨床試験と EAP) においてイレッサ投与後死亡しそれがイレッサの副作用によると認定されたのは東京地裁では 13 人であるところがこれら 13 人について東京高裁はいずれも ( イレッサ投与と死亡との ) 因果関係がある可能性ないし疑いがあるとは言えても因果関係があるとまで言える症例は存在しないと認定した 7 こうし

3 た東京高裁の立論の不当性は後述するがその前にそうした東京高裁非認定症例の事例をアストラゼネカ社から厚生労働省に提出された治験薬副作用感染症症例報告書および東京地裁判決の内容と照合して検討してみよう 1 TH, 男 70 歳 INTACT1 の症例肺癌で 2001 年 1 月からイレッサ 500mg 開始 2 月 21 日急性両側性肺臓炎の疑い 2 月 28 日重症呼吸困難イレッサを中止 3 月 13 日両側性肺臓炎による急性心肺停止で死亡担当医の意見は肺臓炎心肺停止等はイレッサと関連の可能性 ( 企業も肺臓炎は本剤との関連は否定しきれない ) と記載この担当医の見解に工藤翔二西條長宏証人は関連を否定できないと証言している ( 東京地裁判決 6 Ⅲ ー 62) 2 S.L.C. 女 55 歳 INTACT2 の症例 2000 年 9 月非小細胞肺癌と診断 2000 年 10 月 2 日イレッサ投与開始 [ 一日量は不明と症例票に記載 (250mg または 500mg)] 入院中病因不明の両側性肺間質浸潤及び成人呼吸窮迫症候群を発現 10 月 30 日死亡国への企業報告では 2000 年 11 月 20 日付では医師は肺間質浸潤等とイレッサとの関連性ありしかし 2001 年 2 月 7 日付では関連性はないと否定と記載 ( しかしその理由無記載 ) 工藤翔二証人はイレッサによる死亡の可能性を否定することはできないと証言 ( 東京地裁判決 6 Ⅲ ー 64) 3T.F. 男 73 歳大阪府個人輸入で入手した薬を使用した症例 2002 年 5 月 27 日付で企業が国に報告 2001 年 4 月 11 日非小細胞肺癌 ( 腺癌 ) と診断 2002 年 3 月 29 日イレッサ 250mg 投与開始 2002 年 4 月 6 日下痢 26 日嘔吐 27 日発熱 2002 年 5 月 1 日イレッサ中止 13 日頃から労作時の呼吸困難が出現ステロイド治療等 5 月 24 日肺臓炎による呼吸不全で死亡剖検実施結果未入手医師は治験薬と関連性あり企業は本剤が誘発した可能性は否定できないが原疾患が影響した可能性も考えられると報告西條長宏証人は ( 肺臓炎と死亡との ) 関連を否定できないと証言した ( 東京地裁判決 6 Ⅲ ー 88) 4J.C.S. 男性享年 60 歳医療機関米国 2001 年 4 月に非小細胞肺癌と診断 2002 年 1 月 25 日イレッサ 250mg 投与開始 2002 年 2 月 9 日安静時に呼吸困難出現間質性肺炎のため入院イレッサは一時的に中止 2 月 20 日間質性肺炎による呼吸不全で死亡国への企業報告では 2002 年 3 月 13 日付では医師は ZD1839と関連していると考えられるしかし 2002 年 4 月 3 日付では間質性肺炎は ZD1839と関連しているが病勢進展と関連しているかもしれないと考えていると訂正企業は 3 月には本剤以外の原因が考えられる 4 月には追加情報により間質性肺炎が死に至る事象でないことが判明したため報告対象外としたと記載東京地裁は福島雅典証人のイ 6 レッサによる間質性肺炎で死亡した旨の証言は合理的で採用できる ( 東京地裁判決 Ⅲ ー 85) と判断した以上の事実から小括すると以下のことが言える 1) 以上 4 人についてはいずれもがんの薬物治療専門医たちによりイレッサと死亡との

4 因果関係がある ( 福島 ) ないし否定できない ( 工藤西條 ) と証言されておりこれらの証言は重いと言えること 2) 因果関係が否定できないという記載について別府宏圀医師は決して否定的な意味で用いられているのではないと指摘している 22 3) そもそも因果関係判定の目的は被害拡大の防止である否定できないなら警告記載等適切な措置をすべきであった 4) 個別症例からとともに文献的な考察が必要である当時薬剤性間質性肺炎の致死性は医学書 5 点にも厚生省安全課長通知 (1992 年 ) にも記されていた 7!( この事実を高裁判決頁では医師の責任追及材料に用いているが因果関係ありとは認められないとの記載 [25-30 頁 ] との矛盾に気付かないのであろうか!!) 2)AZ 社の対応 : 報告の非科学性 AZ 社は控訴の際のプレスリリース 24 で承認当時には承認用量 ( 一日 250mg) における治験で間質性肺炎の発症例は一例もなかった旨記しているが以上から少なくとも 2 例あることが指摘できるまた J.C.S. に関する追加報告では間質性肺炎が致死性ではないという誤った記載をしているそして米国治験 2 例の因果関係訂正の理由は明らかにされていない年 7 月にAZ 社が患者向けに作成した説明文書では肺障害については重大な副作用と記しながらも肺の炎症によるかぜのような症状と小活字で記していた添付文書第 1 版 (2002 年 7 月 ) 8 では国の指摘を受けて 2 枚目の重大な副作用の 4 番目 ( 最後 ) に間質性肺炎の副作用をいわば通り一遍の表現で記載しその致死性については記さなかった 8 月改訂の第 2 版も同様であった 3) 国の対応 : 安全性を軽視無視年 5 月 9 日付審査センターの審査報告書には間質性肺炎の副作用は国内 3 例を記しているだけで海外 4 例は報告されているとだけでありその他の海外例は数字すら無記載である同 5 月 24 日医薬品第 2 部会では間質性肺炎の副作用については全く報告されていない堀内龍也部会長代理のこのままでは大変問題が起こる発言も等閑視された 26 同 6 月 12 日薬事分科会でも間質性肺炎は無報告で間質性肺炎のかの字も無く承認が決定された 27 添付文書第 1 版においては重大な副作用の最後に書かせたがイレッサの致死性につき警告欄記載を求めなかったのである 4) 添付文書における危険性の指示警告について裁判の重大な争点の一つはイレッサ添付文書第 1 版で間質性肺炎を重大な副作用欄記載にとどめたのは妥当か? ということである東京大阪両地裁は警告欄に記すべきであったとして企業の責任を認め東京地裁は国の責任も認めた大阪地裁は国の措置は一応の合理性を有するとして国を免責したが国はイレッサの致死性を認識していて営利企業が不利益情報を進んで記載することは十分には期待し難い ( 東京地裁 ) から国は警告欄記載を指導すべきであ

5 ったのだその理由根拠は以下の通りであるソリブジン事件を経て 1997 年に厚生省から通知された医療用医薬品の使用上の 28 注意記載要領 ( 薬発第 607 号 ) の規定は (1) 当該医薬品にとって特に注意を要するものは重大な副作用欄に記載すること (2) 致死的又は極めて重篤かつ非可逆的な副作用が発現する場合又は副作用が発現する結果極めて重大な事故につながる可能性があって特に注意を喚起する必要がある場合は警告として添付文書冒頭に記すことを定めているイレッサの場合は前述の事実から (2) に該当するつまり国と企業が薬発第 607 号を遵守したか否かがまさに問題なのであるこの要領は国が決めたのだから国を免責した大阪地裁判決は妥当とは言えない 5. 東京高裁判決の不当性最後に既に一部を記しているが東京高裁判決の誤認を含む不当性についてまとめて記しておきたい第一に前記薬発第 607 号の被告側不遵守 ( 薬事法違反 ) を是認したことであるこのように記せば高裁の裁判長は治験ではイレッサの致死性は認定されないと反論されようしかし既に記したような症例や文献通知の存在の他以下のような記載事実がありそれでもなお重大な副作用欄に記したのだから足りると言われるのであろうか? 審査センターは国内外で死亡が認められている間質性肺炎については本薬の添付文書において重大な副作用として注意喚起すべきであるとの見解を申請者に示したと 19 ころ添付文書に記載する旨の回答を得た ( イレッサ審査報告書 48 頁 2002 年下線は片平 ) 第二に過去の薬害等の訴訟の判例における予見可能性回避可能性の認定を否定していることである過去の薬害訴訟では因果関係があることが確定していない疑いの段階でも副作用被害発生を予見し ( 予見可能性 ) かつ被害を回避する方途があった ( 回避可能性 ) かが常に論点となった例えばスモン=キノホルム薬害訴訟では 1935 年段階から危険性が報告され予見可能性回避可能性が認定された 29 また集団予防接種による B 型肝炎訴訟最高裁判決 (2006 年 ) でも遅くとも 1951 年には血清肝炎ウイルス感染を当然に予見できたと認定している 30 第三に予防原則の否定である通常医薬品服用と有害事象との因果関係確定には一定の時間が必要なので安全対策では疑い段階で措置が必要 ( 予防原則 ) である高裁判決の論理ではそうした措置をしなくても責任はないことになりこれはまさに被害を容認する論理と言わざるをえない本誌第 476 号ではスモン=キノホルム薬害事件を事例としてイレッサ訴訟の東京高裁判決がいかに不当であるかについて述べた第四に医師への責任転嫁をしていることである高裁判決は癌専門医又は肺癌に係る抗癌剤治療医ならばイレッサの致死性は認識していたとしてその趣旨を添付文書第 1 版から読み取るべきであった旨指摘している

6 しかし医師等の 1~2 人が読み誤ったというのであればともかく多くの医師が読み誤ったと考えられるときには医師等に対する情報提供の方法が不十分であったと見るべき ( 東京地裁判決 ) である 6. 結論以上の経過から企業と国はイレッサで致死性の間質性肺炎の副作用が起きることがあることを臨床試験とEAPの段階で知っていたにもかかわらずそうした情報を添付文書の重大な副作用欄に記載しただけで警告欄を設けて記載することはせずに審査承認を行ったすなわちまさに有効性を強調する一方で危険性情報については医療機関患者に十分伝えることをしないでイレッサを世界に先駆けて製造販売したのであるこの点で被告国企業の責任は極めて重大である厚生労働省はイレッサ事件の問題を副作用の問題としている 31 が以上の事実が示しているのはイレッサ事件は単なる副作用問題ではなくまさに医薬品の危険性を軽視無視する形でその医薬品が承認販売され使用されることによって起こされる重大な健康被害である薬害の問題であるということである文献 URL 1. 薬害イレッサ弁護団作成薬害イレッサ年表 (2001 年 7 月 30 日 ~2010 年 9 月 ) 年 4 月 14 日アクセス ) 2. ゲフィチニブ服用後の急性肺障害間質性肺炎等に係る副作用報告の報告例数及び死亡例数 ( 平成 23 年 9 月 30 日現在 ) 厚生労働省平成 23 年度第 2 回医薬品等安全対策部会資料年 4 月 19 日アクセス ) 3. イレッサ訴訟大阪地裁判決 (2011 年 2 月 25 日 ) 要旨 : 1%E5%88%A4%E6%B1%BA%E8%A6%81%E6%97%A8.pdf(2012 年 4 月 14 日アクセス ) 4. イレッサ訴訟大阪地裁判決第五分冊 %A4%E6%B1%BA%E7%AC%AC%EF%BC%95%E5%88%86%E5%86%8A%E3%83%9E%E3%82 %B9%E3%82%AD%E3%83%B3%E3%82%B0%E7%89% pdf(2012 年 4 月 14 日アクセス ) 5. イレッサ訴訟東京地裁判決 (2011 年 3 月 23 日 ) 要旨 : %81%E6%97%A8.pdf(2012 年 4 月 14 日アクセス ) 6. イレッサ訴訟東京地裁判決第三分冊 : 年 4 月 14 日アクセス ) 7. イレッサ訴訟控訴審東京高裁判決 (2011 年 11 月 15 日 )

7 %83%E3%82%B5%E6%9D%B1%E6%97%A5%E6%9C%AC%E8%A8%B4%E8%A8%9F%E3%80% 80%E6%9D%B1%E4%BA%AC%E9%AB%98%E8%A3%81%E5%88%A4%E6%B1%BA.pdf (2012 年 4 月 14 日アクセス ) 8. イレッサ添付文書 ( 第 1 版 2002 年 7 月 ) 年 4 月 14 日アクセス ) 9. 抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン '(2012 年 4 月 16 日アクセス ) 10. イレッサの国内臨床試験結果報告 (2007 年 2 月 1 日 ). 年 4 月 16 日アクセス ) 11. 厚生労働省ゲフィチニブ安全性検討会配布資料 No.5 アストラゼネカ社が行った INTACT1 試験 INTACT2 試験について.(2002 年 12 月 25 日 ) 年 4 月 25 日アクセス ) 12. 厚生労働省医薬食品局審査管理課 :( イレッサ錠 250 に関する ) 審議結果報告書 2001 年 11 月 16 日 1.pdf(2012 年 4 月 16 日アクセス ) 13. 医薬品医療機器総合機構 :( イレッサ錠 250 に関する ) 再審査報告書 2001 年 11 月 25 日 1.pdf(2012 年 4 月 16 日アクセス ) 14. Cohen,M.H. et al. :FDA Approval Simmary:Gefitinib(ZD1839)(Iressa )Tablets. 年 4 月 16 日アクセス ) 15. FDA Alert for Healthcare Proffessionals Gefinitib(marketed as Iressa). PatientsandProviders/ucm pdf(2012 年 4 月 16 日アクセス ) 16. AstraZeneca announces plan to withdraw US NDA for IRESSA;current US patients have continued access (2012 年 4 月 16 日アクセス ) 17. タルセバ錠の添付文書副作用欄に記載 (2012 年 4 月 16 日アクセス ) 18. アストラゼネカジャパン : プレスリリース (2002 年 1 月 28 日 ): アストラゼネカ海外に先駆けて日本で ZD1839( イレッサ ) に非小細胞肺がんの承認申請を行う年 4 月 19 日アク

8 セス ) 19. 審査センターによるイレッサ審査報告書 (2002 年 5 月 9 日付 ) ( (2012 年 2 月 11 日アクセス ) 20. 厚生労働省ゲフィチニブ安全性検討会配布資料 No.4 承認までに報告された副作用症例報告一覧 (2002 年 12 月 25 日 ) ( 共に 2012 年 2 月 11 日アクセス ) 21. 福島雅典 :- 意見書 -ゲフィチニブの使用における今後のあるべき方向.(2005 年 3 月 7 日 ) 年 4 月 19 日アクセス ) 22. 片平洌彦 : 薬害事件における加害被害関係と社会イレッサ薬害事件の場合第 2 報イレッサ薬害訴訟における国の責任初期の情報と対応について. 東洋大学 21 世紀ヒューマンインタラクションリサーチセンター研究年報 9: 別府宏圀 : イレッサ ( ゲフィチニブ ) 薬害における被告国企業の責任. 正しい治療と薬の情報 26(11) アストラゼネカジャパン : プレスリリース. イレッサ訴訟 : 控訴の決定について.2011 年 3 月 30 日年 4 月 16 日アクセス ) 25. アストラゼネカ社 : イレッサ錠 250 についてのご説明 ( リーフレット ).2002 年 7 月. 26. 薬事食品衛生審議会医薬品第二部会 (2002 年 5 月 24 日開催 ) 議事録年 2 月 11 日アクセス ) 27. 薬事食品衛生審議会薬事分科会 (2002 年 6 月 12 日開催 ) 議事録年 2 月 11 日アクセス ) 28. 厚生省医療用医薬品添付文書の記載要領に関する通達 ( 平成 9 年 4 月 25 日薬発第 607 号 ) 年 2 月 11 日アクセス ) 29. 東京スモン訴訟第 1 審判決 (1978 年 8 月 3 日 ) 判例時報 899 号臨時増刊 1978 年 10 月 25 日号頁 30. 集団予防接種による B 型肝炎訴訟最高裁判決 (2006 年 6 月 16 日 ) 年 2 月 10 日アクセス ) 31. 厚生労働省イレッサ訴訟和解勧告に関する考え方について (2011 年 1 月 28 日配布 ) 年 2 月 11 日アクセス )

薬害イレッサの責任を明らかにし早期解決を望みます 2012/04/19 藤竿伊知郎 ( 薬剤師株式会社外苑企画商事 ) イレッサは2002 年 7 月発売以来 2011 年 9 月までに 843 人の副作用死が報告されています副作用被害は初期に多発し発売後半年で 180 名が間質性肺炎で死亡

薬害イレッサの責任を明らかにし早期解決を望みます 2012/04/19 藤竿伊知郎 ( 薬剤師株式会社外苑企画商事 ) イレッサは2002 年 7 月発売以来 2011 年 9 月までに 843 人の副作用死が報告されています副作用被害は初期に多発し発売後半年で 180 名が間質性肺炎で死亡最高裁判所第三小法廷御中薬害イレッサ訴訟 ( 平成 24 年 ( オ ) 第 240 号平成 24 年 ( 受 ) 第 293 号 ) に対する要望について 2012 年 4 月 19 日薬害イレッサ東京支援連絡会藤竿伊知郎 ( 連絡先 ) 東京都新宿区新宿 2-1-3 サニーシティ新宿御苑 10F スモン公害センター内薬害イレッサ東京支援連絡会電話 : 03-3352-3663 /FAX: