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まいかおおかわち
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1 第 69 回日本産科婦人科学会専攻医教育プログラム 7 2) 不妊症の診断と治療不妊症の診断と治療兵庫医科大学産科婦人科学講座兵庫医科大学病院生殖医療センター柴原浩章

2 我々が果たすべき社会的役割は明瞭人口動態総覧の年次推移

3 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

4 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

5 不妊外来の進め方 ~ 初診時の手順 ~ 1~1.5 周期を目処に検査を効率的に完了する女性側だけでなく男性側の精液検査も必ず行う不妊学級への参加で検査治療法への理解を深める BBT を必ず記載させ処方検査結果等を書き込む次に示す妊娠前の健康チェックを確認する

6 妊娠前の健康チェックと生活指導のポイント妊娠および出産の準備として不妊治療開始前に健康チェックを行う

7 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

9 月経周期に応じて行う不妊症スクリーニング検査 ( 月経中月経周期 7 ~10 日 ) フーナーテスト精液検査 : 排卵期を避ける月経周期と関係なく行える不妊症スクリーニング検査精子不動化抗体 AMH ( 抗ミューラー管ホルモン ) HOMA-IR ( インスリン抵抗性 )

10 不妊症二次検査 ( 生殖内視鏡 ) 子宮鏡による正常子宮内膜と子宮粘膜下筋腫正常子宮内膜子宮粘膜下筋腫

11 クラミジア感染の有無による卵管所見の比較 ( 経腟腹腔鏡所見 )

12 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

13 一般的な不妊外来診療指針妊娠前検査合格不合格不妊症スクリーニング検査生活指導および合併症の治療軽度の不妊原因重症または要手術高次周産期医療機関との連携 35 歳以下 36 歳以上タイミング療法 3 周期妊娠不成立卵巣刺激 + タイミング療法 3 周期妊娠不成立卵巣刺激 + 人工授精 5~6 周期両側卵管閉塞精液所見不良抗精子抗体陽性 AMH 低値 CC 無反応の PCOS 下垂体性無排卵症子宮筋腫子宮内膜症など妊娠不成立不妊症専門施設へ紹介

14 排卵の時期を予知する方法基礎体温 (BBT; basal body temperature) 経腟超音波断層法 (USG; ultrasonography) 頸管粘液 (CM; cervical mucus) 内分泌検査尿中 LH surge の検出血中尿中 E2 (estradiol; 卵胞ホルモン ) の測定血中 P4 (progesterone; 黄体ホルモン ) の測定 [ これらのうち尿中ホルモン検査は市販されている ]

15 経膣超音波による子宮内膜卵胞の観察

16 Positive feedback Negative feedback 卵胞成熟黄体形成排卵

17 卵巣刺激の適応と処方例 [ 適応 ] 1 卵胞発育不良排卵前の E2 < 200 pg/ml ( 排卵は認めるが月経周期が 35 日以上 ) 2 黄体機能不全黄体中期の P4 < 10 ng/ml ( 黄体期 <12 日 ) または黄体中期の E2 < 100 pg/ml [ 卵巣刺激法 ( 例 )] 1 セキソビット 600mg/ 日 x 5 日 (Day 5 開始 ) 2 セロフェン 50 ~ 100mg/ 日 x 5 日 (Day 5 開始 ) * 処方した周期で E2, P4 の改善を確認する * 若年者 (35 歳未満 ) には CC 処方による品胎発生がありうる * 多胎妊娠は不妊治療の失敗と考えて診療に臨む

18 セキソビットによる内分泌改善効果柴原浩章 :ART 時代におけるセキソビット療法の位置づけ. 診療と新薬 42: , 2005.

19 ゴナドトロピンによる排卵誘発ゴナドトロピン療法の種類と特長種類尿由来 hmg 製剤特長 LH と FSH の両方を含有閉経後の女性から抽出生産地は主に中国尿由来 FSH 製剤リコンビナント FSH (rfsh) 製剤 hmg 製剤から LH 成分を除去遺伝子組換え技術で製造閉経後の女性から抽出生産地は主に中国夾雑タンパク質を含まないピュアな FSH ばらつきが少ない *hmg/fsh 選択の基本 PCOS 女性には hmg を選択しない低 LH 女性には hmg を選択するそれ以外は通院 / 自己注射費用面などから決定する * 単一排卵が基本 Gn 療法による多胎妊娠の発生予防がいま最も重要視されている 1

20 標準的ゴナドトロピン療法 20

21 ゴナドトロピン療法による多発排卵の予防 21

22 OHSS の予防法日本産科婦人科学会 / 日本産婦人科医会編 : 産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編 2011

23 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

24 PCOS の診断と治療 ( 日本産科婦人科学会 / 日本産婦人科医会編 : 産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編 2011)

25 ( 日本産科婦人科学会 )

26 PCOS の治療指針 ( 日本産科婦人科学会 )

27 経腟的腹腔鏡下卵巣多孔術 (THLOD) による PCOS 女性の排卵障害の治療 uterus polycystic ovary a b c d e f Shibahara H., et al.: Cur Wom Health Rev 2: 91-95, 2006

28 THLOD 施行前後の内分泌学的変化 P<0.01 LH pre ope P<0.05 post ope FSH pre ope NS P<0.05 post ope LH/FSH pre ope post ope Test pre ope post ope Shibahara H., et al.: Fertil Steril 85: , 2006

ドパミン作動薬やプレドニンの併用 ) ゴナドトロピン (Gn) 療法 CC + Gn Gnのみ (+) : 肥満女性 (BMI>25) で 96.0%, 非肥満女性で 60.

29 当科における最近 9 年間の PCOS の治療成績 PCOS の診断 Insulin resistance の診断 (HOMA index 1.73) Metformin 750mg/day ( 排卵不発 ) CC 療法 (metformin 使用例では併用 ) CC 単独投与 (50~150mg/day 5days) CCバリエーション療法 ( ドパミン作動薬やプレドニンの併用 ) ゴナドトロピン (Gn) 療法 CC + Gn Gnのみ (+) : 肥満女性 (BMI>25) で 96.0%, 非肥満女性で 60.0% or (-) 排卵誘発率 CC 単独,CC バリエーション :72.4% 腹腔鏡下手術 THLOD LOD 排卵誘発率 : 約 93% 適応となる患者数 :7.2% IVM-ICSI-ET 適応となる患者数 : 1% ( 平野由紀他 : 第 26 回日本受精着床学会シンポジウム 2008)

30 高プロラクチン血症の診断 ( 日本産科婦人科学会 / 日本産婦人科医会編 : 産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編 2011)

31 高プロラクチン血症の治療日本産科婦人科学会 / 日本産婦人科医会編 : 産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編 2011

32 早発卵巣不全 (POI) 閉経 : 卵巣機能の衰退 / 消失によって起きる月経の永久的停止日本人女性の閉経は 45 歳 ~56 歳 ( 中央値 ; 50.5 歳 ) 早発閉経 (premature menopause) 40 歳未満で自然閉経を迎えた状態早発卵巣不全 (premature ovarian insufficiency; POI) 40 歳未満で卵巣性無月経となったもの本症には早発閉経と卵巣に卵胞が存在するにもかかわらず高ゴナドトロピン血症性無月経を呈するゴナドトロピン抵抗性卵巣症候群の両者を含む日本産科婦人科学会編 : 産科婦人科用語集用語解説集 (2008)

33 AMH による卵巣機能の評価顆粒膜細胞から分泌され卵巣予備能を評価する上で最適な指標一般に卵巣年齢の検査とも呼ばれる AMH の平均値は年齢上昇とともに低下する月経周期による影響を受けない

34 種々の排卵障害患者における血清中 AMH 値

35 血清 AMH 値による初回 ART 時の個別化 COS AMH (ng/ml) icos FSH 量 (IU) 過剰反応 GnRH antagonist 法 + GnRH agonist? 正常反応低反応超低反応 GnRH antagonist 法 + hcg 150 Long 法 (dose down) Short 法 300 Short 法 or CC (+ FSH)? 自然周期? 450 ( 兵庫医科大学病院生殖医療センター )

36 1. 不妊外来の進め方 2. 不妊症の原因と検査法 3. 一般的な不妊外来診療指針ホルモン療法を中心に 4. 排卵障害の代表的疾患 PCOS 高プロラクチン血症 POI 5. 生殖医療のフロントライン Oncofertility 子宮移植

37 Oncofertility ~ がん治療による卵巣機能不全とその対策 ~ 若年婦人がん女性に対する化学療法や放射線療法 : 卵巣機能不全により生殖機能を失うことが多い治療後の妊孕性温存手段を講じる方法 : 成人女性がん患者受精卵や未受精卵の凍結保存初経前の小児女性癌患者卵巣組織を治療前に体外で凍結保存

38 妊孕性温存法の特徴 ( 受精卵 ) 胚凍結 ( 未受精卵 ) 卵子凍結卵巣凍結利点妊娠率が比較的高い未婚にも適応 ( 精子は不要 ) 思春期以前にも適応排卵誘発が不要すぐに癌治療可能欠点排卵誘発が必要 ( 癌治療の遅延 ) 精子が必要 ( 夫 or パートナー ) Divorce 後は無効排卵誘発が必要 ( 癌治療の遅延 ) 侵襲性が大きい腫瘍細胞の混入リスク ( 微少残存病変 ; MRD)

39 医学的適応による凍結融解胚移植後の妊娠成立 FSH:11.0 AMH:1.11 E2:<10 FSH:183.9 AMH:<0.10 EC DTX FU RT 療法 Total 50Gy E P 合剤 HRT 周期で移植 ( 月 ) 採卵生検胚盤胞 ER(-) 凍結 PR(-) HER2(-) 乳癌 OPE (Bp SLNB Ax) 胚盤胞移植心拍 (+) 20XX.6 月乳房腫瘤を自覚し受診生検の結果乳がんと判明

40 子宮移植後の出産成功 ( 世界初 ) Brannstrom M, et al. Lancet (Online, Oct 5, 2014)

:35 歳 Rokitansky 症候群による先天性腟欠損 Donor:61 歳 2 経産子宮移植前に IVF

41 子宮移植術 (A) Donor から長い血管とともに子宮を摘出手術時間 :10 時間 7 分出血量 :600ml (B) Recipient の骨盤内へ子宮を移植完了手術時間 :4 時間 55 分出血量 :750ml 患者 :35 歳 Rokitansky 症候群による先天性腟欠損 Donor:61 歳 2 経産子宮移植前に IVF を行い 11 個の胚を凍結子宮移植後 43 日目に月経発来し以後整順子宮移植 1 年後の初回胚移植で妊娠が成立した

42 妊娠経過と分娩妊娠後は 3 剤の免疫抑制剤 (tacrolimus, azathioprine, corticosteroids) を分娩まで投与した子宮移植後に軽度拒絶反応が 3 回あり 1 回は妊娠中であったいずれも corticosteroids で回復した妊娠 31 週 5 日で pre-eclampsia のため C/S を行った正常男児 1775g Apgar 9/9

43 不妊不育に関する最新情報満載 (2016 年 11 月発行 767 ページ )

1 卵胞期ホルモン検査ホルモン分泌に関して卵巣や脳が正常に機能しているかを知る目的で測定します FSH; 卵胞刺激ホルモン脳の下垂体から分泌されて卵子を含む卵胞を成長させる作用を持ちます低いと卵胞の成長がおきませんが卵巣の予備能力が低下している時には反応性に高くなります LH; 黄体化ホルモ

1 卵胞期ホルモン検査ホルモン分泌に関して卵巣や脳が正常に機能しているかを知る目的で測定します FSH; 卵胞刺激ホルモン脳の下垂体から分泌されて卵子を含む卵胞を成長させる作用を持ちます低いと卵胞の成長がおきませんが卵巣の予備能力が低下している時には反応性に高くなります LH; 黄体化ホルモ亀田総合病院 ART センター 1 卵胞期ホルモン検査 FSH LH PRL E2 (AMH 空腹時血糖インスリン値) 2 胞状卵胞数の計測 ( 超音波検査 ) 3 子宮卵管造影 4 卵胞計測 ( 超音波検査 ) 8 黄体期ホルモン検査 P4 E2 (5 尿中 LH 検査 ) 7 排卵確認月経 6 性交後検査初診時検査 9 内診 10 経膣超音波検査 11クラミジア抗原検査 12 子宮頚部細胞診

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