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あおしそめや
7 years ago
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1 2018 年 10 月 18 日モーニングセミナー不妊治療の基礎高松赤十字病院産婦人科生殖医療センター長佐藤幸保

2 妊娠の基礎知識卵割受精排卵後 0 1 日目排卵後 5 6 日目胚盤胞着床排卵後 7( 14) 日目排卵

3 不妊症の定義避妊を行わない場合結婚 1 年以内に約 90% のカップルが妊娠しその後妊娠にいたる数は極端に少なくなる妊娠を望み 1 年以上夫婦生活を営んでいても妊娠成立しない状態 ( カップルの約 10%)

4 女性の加齢と不妊 70 既婚女性の結婚年齢別不妊率 64% 60 不妊率 (%) % 15% 9% 5% 0% 歳歳歳歳歳歳結婚年齢 (Menken J. Science. 1986)

5 不妊原因女性不妊症 ( 女性側に原因 ) 1) 排卵障害 2) 受精障害 3) 卵割障害 4) 着床障害 65% 男性不妊症 ( 男性側に原因 ) 1) 造精機能障害 83% 2) 性機能障害 13% 3) 精路通過障害 4% 原因不明 48% 原因不明 11% 男女両方 24% 男性のみ 24% 女性のみ 41% (1998 年 WHO 調査 )

3 周期体外受精 (IVF) WHO マニュアル 2010 による正常精液所見精液量 1.

6 男性不妊症自然妊娠が可能な原精液中の運動精子数 1500 万ヒューナーテスト不良性交後 24 時間以内に採取した頚管粘液中の運動精子 <5 個 /400 倍視野運動精子数 500 万 100 万 < 運動精子数 <500 万運動精子数 100 万無精子症人工授精 6 周期人工授精 3 周期過排卵刺激 + 人工授精 3 周期体外受精 (IVF) WHO マニュアル 2010 による正常精液所見精液量 1.5 ml 以上受精障害あり顕微授精 (ICSI) 顕微鏡下精巣内精子採取 (MD-TESE) + 顕微授精 (ICSI) 精子濃度総精子数運動率総運動精子数 1500 万 /ml 以上 3900 万以上 40% 以上 1560 万以上

) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫

7 女性不妊症排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)

8 女性不妊症排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)

9 女性不妊症排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)

10 女性不妊症排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)

11 女性不妊症排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫内膜ポリープ腺筋症子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)

12 産婦人科の不妊外来を受診された女性の診療の流れ問診子宮内膜症子宮筋腫不妊スクリーニング検査超音波検査血中ホルモン検査精液検査子宮卵管造影両側卵管閉塞高度乏精子症高齢 (40 歳以上 ) 排卵障害軽度乏精子症原因不明手術療法一般不妊治療生殖補助医療腹腔鏡手術 36 歳未満排卵誘発タイミング療法人工授精 (AIH) 36 歳以上体外受精胚移植 (IVF-ET)

13 不妊スクリーニング検査精液検査血中クラミジア IgA IgG 血中ホルモン検査 LH FSH E2 PRL T (AMH) 血中ホルモン検査 E2 P 月経子宮卵管造影検査ヒューナーテスト月経経腟超音波検査 ( 毎回施行 ) 卵胞径排卵の有無子宮内膜の性状や厚さをチェック

14 各種治療法の比較方法身体的負担費用人工授精 (AIH) 精液を直接または洗浄濃縮して子宮内に注入する受精過程は自然妊娠と全く同じである小 1.5 万円 ( 自費診療 ) 体外受精胚移植 (IVF-ET) 通常体外受精 (conventional IVF) 顕微授精 (ICSI) 卵巣から採取した卵子に精子をふりかけて ( 媒精 ) 培養液中で受精させる体外受精の方法として媒精ではなく顕微鏡下に精子を直接卵子に注入する中中約 40 万円 ( 自費診療 ) 約 45 万円 ( 自費診療 ) 腹腔鏡手術腹壁に小さい穴を 3-4 か所あけて腹腔内を内視鏡で観察しながら癒着剥離や腫瘍摘出を行う大約 20 万円 ( 保険診療 )

15 体外受精胚移植 (IVF-ET) とは? 通常 in vivo( 卵管 ) でおこる受精現象をin vitro( 試験管 ) で行い得られた受精卵 ( 胚 ) を子宮に移植することを体外受精胚移植 IVF-ET(In Vitro Fertilization-Embryo Transfer) という生殖補助医療 ART(Assisted Reproductive Technology) という用語はIVF-ET と同義で用いられている顕微鏡下に穿刺針を用い精子 1 個を卵子に直接注入する特殊な体外受精を顕微授精 ICSI(IntraCytoplasmic Sperm Injection) という体外受精の歴史 19 世紀後半動物を用いた IVFの研究報告 1940 年代ヒトを用いた IVFの研究報告 1978 年イギリス EdwardsとSteptoeが IVF-ETに成功 1982 年日本東北大学が IVF-ETに成功 1992 年ベルギー PalermoらがICSI-ETに成功

累積妊娠率 (%) なぜ IVF-ET が必要か? 100 80 60 40 20 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.

16 累積妊娠率 (%) なぜ IVF-ET が必要か? 治療期間 ( 年 ) 人工授精を含む一般不妊治療による累積妊娠率には限界がある! ( 一般に 6 回まであるいは 2 年まで )

17 IVF-ET の適応絶対的適応卵管性不妊男性不妊免疫性不妊両側卵管が完全閉塞高度の乏精子症精子無力症抗精子抗体が強陽性相対的適応卵管性不妊男性不妊免疫性不妊子宮内膜症原因不明不妊その他両側卵管の障害乏精子症精子無力症で人工授精が無効抗精子抗体が弱陽性で人工授精が無効外科的治療や薬物治療が無効人工授精を含む一般不妊治療が無効重症の黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS) 重症の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)

18 IVF-ET の実際 6 黄体機能を補助 1 調節卵巣刺激 (COS) 5 受精卵 ( 胚 ) を子宮内に移植 2 経膣超音波ガイドのもと採卵 4 受精の確認 3 精子と培養 ( 媒精 ) あるいは顕微授精

19 調節卵巣刺激 (COS) はなぜ必要か? 自然排卵周期通常 1 個の卵胞しか発育しない LH サージ ( 排卵の指令 ) の開始時期を調節できない調節卵巣刺激周期複数卵胞を発育させるために hmg/fsh 製剤を用いる GnRHアコニストやアンタコニストを用いて自然のLHサージを抑制する hcg 製剤を用いて人工的にLHサージを起こす

20 調節卵巣刺激に用いる薬剤 LH サーシを抑制する GnRH アコニスト ( スプレキュアリュープリン ) GnRH アンタコニスト ( セトロタイドガニレスト ) 複数の卵胞を発育させる hmg 製剤 (hmg ) FSH 製剤 ( フォリルモン P ゴナールエフ ) 人工的な LH サーシをおこす hcg 製剤 (hcg ゴナトロピン )

21 いろいろな調節卵巣刺激法 (1) ショート法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アコニスト採卵胚移植ロング法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アコニスト採卵胚移植ウルトラ - ロング法 hmg (FSH) hcg GnRH アコニスト採卵胚移植

22 いろいろな調節卵巣刺激法 (2) GnRH アンタコニスト法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アンタコニスト採卵胚移植

23 各調節卵巣刺激法の比較長所短所適応ショート法初期の一過性 FSH 上昇 hmg/fsh 必要量が減少初期の一過性 LH 上昇前周期黄体の再燃卵細胞の質が低下子宮内膜増殖不全反応不良例ロング法 LH サージを完全に抑制均一な卵胞成熟 hmg/fsh 必要量が増加第一選択ウルトラ - ロング法 LH サージを完全に抑制均一な卵胞成熟高 LH/ アンドロゲン血症が改善 hmg/fsh 必要量が増加多嚢胞性卵巣症候群子宮内膜症例反復不成功症例 GnRH アンタコニスト法初期の FSH が正常 hmg/fsh 必要量が減少 OHSS が減少採卵数が減少反応不良例

24 経腟超音波ガイド下の採卵採卵時の卵巣の超音波写真静脈麻酔下に経腟超音波で見ながら卵胞を穿刺所要時間分間

25 受精採卵したばかりの卵子成熟卵第一極体精子と培養 ( 媒精 ) または顕微授精未熟卵損傷卵翌日判定受精卵 ( 胚 ) 未受精卵 Germinal vesicle 前核極体

26 胚の発生と移植 2 日目 3 日目 5-6 日目 4 細胞期胚 8 細胞期胚胚盤胞子宮腔内へ胚移植子宮口より子宮内にカテーテルを挿入し胚を注入所要時間 5 分

黄体機能の補助 ( 黄体賦活 ) フロケステロン内服 hcg 注射 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 採卵

27 黄体機能の補助 ( 黄体賦活 ) フロケステロン内服 hcg 注射採卵胚移植着床妊娠判定卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発症リスクが高い場合 hcg 注射のかわりにフロケステロン注射を用いる

28 IVF-ET スケジュール例 ( ロング法 ) hmg300 単位 hcg5000 単位診察 1 診察 23 採卵胚移植診察 4 妊娠判定 hmg150 単位 hcg3000 単位 XXXXX XXXXX 胚齢マーベロン 1 錠 / 日 CD3 21 日間スプレキュア 900ug/ 日 CD16 hcg 注直前までデュファストン 3 錠 / 日採卵直後 20 日間妊娠判定まで ( 採卵後日 )

後日排卵周期またはホルモン補充周期で凍結胚を融解して移植する新鮮胚移植で妊娠にいたった場合でも第 2

29 受精卵 ( 胚 ) の凍結保存受精卵のうち 1-2 個しか子宮内に移植できないため希望があればグレードがよい余剰胚を凍結保存する新鮮胚移植で妊娠にいたらなかった場合後日排卵周期またはホルモン補充周期で凍結胚を融解して移植する新鮮胚移植で妊娠にいたった場合でも第 2 子の希望があれば凍結保存を継続し分娩後のしかるべき時期に凍結胚を融解し移植する現在のところ胚の凍結融解による児への影響はないと考えられている

30 凍結融解胚移植ホルモン補充周期月経胚移植エストラーナ貼付剤プロゲステロン製剤腟錠 + 内服 + 注射妊娠判定排卵周期月経胚移植妊娠判定

31 重症男性不妊症に対する治療法 (1) 1 顕微授精 IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) 1992 年ベルギーのPalermoらが初めて成功顕微授精の適応重症男性不妊症例通常体外受精での受精障害症例

32 重症男性不妊症に対する治療法 (2) 2 精巣上体精子吸引法 Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration (MESA) MESA の適応無精子症 ( 閉塞性 ) 鼠径ヘルニア術後やパイプカット既往射精障害 3 精巣精子回収法 TEsticular Sperm Extraction (TESE) TESEの適応無精子症 ( 閉塞性非閉塞性 ) 重症乏精子無力症精子死滅症射精障害

33 顕微授精により児の奇形や染色体異常の発生率は増加するか? 顕微授精は通常体外受精より染色体異常児の出生率がやや高いが統計的な有意差はない顕微授精の対象となるカップル自体に染色体異常の頻度が高く顕微授精の操作自体が原因の一つとなっているかは不明である

34 胚移植の成績 ( 日本産科婦人科学会 2008 年 ) 新鮮胚の移植あたり妊娠率初期胚 SET 初期胚 DET 胚盤胞 SET 胚盤胞 DET 凍結融解胚の移植あたり妊娠率初期胚 SET 初期胚 DET 胚盤胞 SET 胚盤胞 DET 全体として 1 個胚移植と 2 個胚移植では大きな差はない初期胚に関しては新鮮胚と凍結融解胚で大きな差はない胚盤胞に関しては凍結融解胚のほうが新鮮胚よりも妊娠率が高い

35 IVF-ET にかかる費用 ( 自費診療 ) 手技料金助成金 * 調節卵巣刺激 - 採卵 - 体外受精 - 新鮮胚移植調節卵巣刺激 - 採卵 - 顕微授精 - 新鮮胚移植ホルモン補充周期 - 凍結胚移植排卵周期 - 凍結胚移植約 40 万円約 45 万円約 19 万円 ( 妊娠した場合は約 5 万円追加 ) 約 14 万円 ( 妊娠した場合の追加は不要 ) 1 回目 35 万円 2 回目 20 万円 3 回目以降 15 万円 1 回目 35 万円 2 回目 20 万円 3 回目以降 15 万円 7.5 万円 7.5 万円 * 通算の助成回数は初回治療開始日の妻の年齢で決定する初回治療開始日の妻の年齢 39 歳助成回数は 43 歳になるまで通算 6 回初回治療開始日の妻の年齢 40 歳助成回数は 43 歳になるまで通算 3 回初回治療開始日の妻の年齢 43 歳助成なし

36 体外受精の合併症多胎妊娠卵巣過剰刺激症候群 Ovarian HyperStimulation Syndrome(OHSS) 採卵時の出血感染など

多胎妊娠ついて品胎以上では早産や妊娠高血圧症候群の発症率が高く結果的に脳性麻痺など児の後遺障害が増加する 40 30 (%) 多胎率妊娠率

37 多胎妊娠ついて品胎以上では早産や妊娠高血圧症候群の発症率が高く結果的に脳性麻痺など児の後遺障害が増加する (%) 多胎率妊娠率 20 胚移植数は 2 個まで (35 歳未満の最初 2 回は 1 個まで ) 個 2 個 3 個 4 個 5 個移植胚数 6 個以上

38 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) について卵巣腫大腹水胸水などを主症状とする医原性疾患で採卵直後から 1 週間くらいの間に起こる卵巣から過剰産生されたエストロゲンによる血管透過性の亢進血漿成分が血管外に漏出胸腹水貯留血液濃縮脳塞栓様々な血管透過性亢進因子が関与しているとされるがその発症機序の本態は不明である予防法 hmg/fsh 投与法の変更 (GnRH アンタコニスト法低用量漸増法コースティング法 ) 新鮮胚移植のキャンセル ( 全胚凍結 )

体外受精についての同意書 ( 保管用 ) 卵管性男性免疫性原因不明不妊のため体外受精を施行します体外受精の具体的な治療法についてはマニュアルをご参照ください当施設での体外受精の妊娠率については別刷りの表をご参照ください 1) 現時点では体外受精により出生した児とそれ以外の児との先天異常

体外受精についての同意書 ( 保管用 ) 卵管性男性免疫性原因不明不妊のため体外受精を施行します体外受精の具体的な治療法についてはマニュアルをご参照ください当施設での体外受精の妊娠率については別刷りの表をご参照ください 1) 現時点では体外受精により出生した児とそれ以外の児との先天異常生殖補助医療に関する同意書体外受精顕微授精受精卵の凍結保存融解移植に際しては下記の同意書が必要ですご夫婦で署名捺印した上で提出してください体外受精に関する同意書 ( 初回採卵に必要 ) 顕微授精に関する同意書 ( 初回採卵に必要 ) 受精卵凍結保存に関する同意書 ( 初回採卵に必要 ) 凍結受精卵融解胚移植に関する同意書 ( その都度必要 ) 同意書は保管用と提出用の 2 部からなります