非小細胞肺癌の治療戦略

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みさきよせ
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1 非小細胞肺がんに対しての薬物療法の現状新潟市民病院呼吸器内科宮林貴大第 40 回五大がんに関する市民公開講座 2017 年 5 月 12 日

2 2012 年に肺がんと診断された患者数人 ( 男性人女性人 ) 部位別がん罹患数順位 (2012 年 ) 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位男性胃大腸肺前立腺肝臓女性乳房大腸胃肺子宮男女計大腸胃肺乳房前立腺

3 2014 年に肺がんで亡くなった患者数人 ( 男性人女性人 ) 部位別がん死亡数順位 (2014 年 ) 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位男性肺胃大腸肝臓膵臓女性大腸肺胃膵臓乳房男女計肺大腸胃膵臓肝臓

4 肺がんの危険因子 ( 肺がんになりやすい人 ) 喫煙年齢アスベストの曝露化学物質の曝露慢性閉塞性肺疾患 (COPD)

5 喫煙とがんの関係 ( 男性 ) 非喫煙者群のがん罹患リスクを 1 とした場合の禁煙者群 / 喫煙者群の相対リスク非喫煙者群禁煙者群喫煙者群相対リスク全がん肺がん胃がん大腸がん

6 非喫煙者群のがん罹患リスクを 1 とした場合の禁煙者群 / 喫煙者群の相対リスク 5 4 喫煙とがんの関係 ( 女性 ) 非喫煙者群禁煙者群喫煙者群 3 相対リスク全がん肺がん胃がん大腸がん乳がん

7 肺がんの予防禁煙 ( 予防効果が証明されている ) 早期発見検診 ( 胸部レントゲン喀痰細胞診 ) 特に 40 歳以上かつ喫煙者アスベスト曝露歴のある方は肺がん検診をお勧めします

8 肺がんの症状一般的症状呼吸器症状咳痰血痰胸痛息切れ声のかすれその他の症状疲れやすい食欲不振体重減少発熱顔や首のむくみ転移による症状頭痛腰痛肩痛早期がんでは症状が無いことが多い

9 診断の流れスクリーニング確定診断病期診断胸部レントゲン喀痰細胞診胸部 CT 気管支鏡検査経皮針生検外科的肺生検全身 CT MRI 骨シンチ PET-CT

10 スクリーニング画像診断喀痰細胞診レントゲン CT 臨床症状検診他疾患精査中異常陰影? 異常陰影がん細胞

11 確定診断気管支鏡検査擦過細胞診生検経皮針生検 CT ガイド下生検病理診断へ

12 病理診断 ( 肺がんの種類 ) 非小細胞肺がん小細胞肺がん腺がん大細胞がん扁平上皮がん小細胞がん肺野部肺野部肺門部肺門部肺がんの約 50~60% 肺がんの約 5% 肺がんの約 20~30% 肺がんの約 10~15% 喫煙との関連大喫煙との関連大

13 病期 ( 進行度 ) 診断 T ( 原発巣 ) N ( 所属リンパ節 ) M ( 遠隔転移 ) CT MRI 気管支鏡 CT PET-CT 気管支鏡縦隔鏡胸腔鏡 CT MRI PET-CT 骨シンチグラフィ原発巣の状態 (T) リンパ節転移の有無 (N) 遠隔転移の有無 (M) で進行度を判定

14 病期 ( 進行度 ) の決定 ⅠA1 期 T1mi or T1a N0 M0 ⅠA2 期 T1b N0 M0 ⅠA3 期 T1c N0 M0 ⅠB 期 T2a N0 M0 ⅡA 期 T2b N0 M0 T1a, T1b or T1c N1 M0 ⅡB 期 T2a or T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1a, T1b or T1c N2 M0 ⅢA 期 T2a or T2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 or N1 M0 T1a, T1b or T1c N3 M0 ⅢB 期 T2a or T2b N3 M0 T3 N2 M0 T4 N2 M0 ⅢC 期 T3 N3 M0 T4 N3 M0 ⅣA 期 Any T Any N M1a or M1b ⅣB 期 Any T Any N M1c

15 肺がんの治療局所療法外科療法 ( 手術 ) 放射線療法全身療法薬物療法細胞障害性抗がん剤分子標的薬剤免疫チェックポイント阻害剤

16 外科療法肺全摘術肺葉切除区域切除縮小手術部分切除腫瘍リンパ節腫瘍リンパ節腫瘍リンパ節腫瘍リンパ節切除された右肺切除された肺葉切除された区域切除された組織右肺摘除例右上葉切除例右上葉区域切除例右上葉部分切除例

17 放射線療法胸部放射線療法非小細胞肺がん小細胞肺がん予防的全脳照射小細胞肺がん転移巣に対する照射脳転移骨転移放射線治療装置ガンマナイフ

18 薬物療法適応と目的切除可能な肺がん化学放射線治療可能な肺がん生存率の向上治癒種類細胞障害性抗がん剤分子標的薬剤免疫チェックポイント阻害剤切除不能な肺がん延命生活の質を維持症状の改善

19 非小細胞がんの治療方針病期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期手術放射線療法薬物療法

20 非小細胞肺がんに使用する薬剤免疫チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ (2016 年 ) 抗 PD-1 抗体ニボルマブ (2015 年 ) 分子標的薬ゲフィチニブ (2002 年 ) クリゾチニブ (2012 年 ) ベバシズマブ (2009 年 ) エルロチニブ (2007 年 ) アレクチニブ (2014 年 ) アファチニブ (2013 年 ) 細胞障害性抗がん剤ゲムシタビン TS-1 ペメトレキセドイリノテカンドセタキセルパクリタキセルビノレルビンシスプラチンカルボプラチン 1970 年 1980 年 1990 年 2000 年 2010 年年号 : 承認年

21 細胞障害性抗がん剤とは

22 細胞障害性抗がん剤による治療プラチナ併用療法プラチナ製剤 + その他の抗がん剤 ± VEGF 阻害剤単剤化学療法 ( 高齢全身状態不良 ) プラチナ製剤以外の抗がん剤プラチナ製剤シスプラチンカルボプラチン

23 細胞障害性抗がん剤の副作用種類血液毒性消化器毒性粘膜毒性肺毒性心毒性肝毒性腎毒性神経毒性皮膚毒性過敏症その他内容貧血, 白血球減少, 血小板減少悪心嘔吐, 食欲不振, 下痢, 便秘口内炎, 出血性膀胱炎間質性肺炎心筋障害, 不整脈, 心不全肝機能障害腎機能障害手足のしびれ, 中枢神経障害にきび, 手荒れ, 色素沈着, 発疹, 爪の変形呼吸困難, 血圧低下, じんま疹脱毛, 性機能障害,2 次発がん, 血管外漏出など

24 骨髄抑制とは白血球減少生体防御 ( 免疫力 ) ( 好中球減少 ) 赤血球減少血小板減少各血球の主な働き好中球は殺菌能を有し生体防御に重要全身への酸素運搬止血主な症状発熱口内炎感染症貧血だるさめまい出血傾向鼻出血紫斑

25 骨髄抑制対策医療処置白血球減少 G-CSF 製剤注射赤血球減少血小板減少輸血生活上の注意基本的な対策はうがい手洗い口や皮膚尿路肛門からの感染が多いので体を清潔に保つ外から帰ったとき食事やトイレ前後に手洗いを外出時は人ごみを避けマスクをつける体調の良いときは毎日入浴シャワー浴で体を清潔に

26 吐き気嘔吐食欲不振対策医療処置抗がん剤点滴前に吐き気止めを使用 ( 予防が重要 ) 生活上の注意身体を締め付ける服は避ける香水のようなにおいの強いものは避ける部屋の換気をするにおいの強い食事はさける冷たいものさっぱりしたものを食べる

27 分子標的薬剤とはじゅうだん爆撃ピンポイント攻撃分子標的薬抗がん剤分子標的薬がん細胞をピンポイント攻撃正常細胞は攻撃しない抗がん剤のような血液毒性吐き気はほとんど認めない抗がん剤

28 上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害剤経口薬日本で保険適応が通っている薬剤は 4 剤ゲフィチニブ ( 商品名 : イレッサ ) エルロチニブ ( 商品名 : タルセバ ) アファニチブ ( 商品名 : ジオトリフ ) オシメルチニブ ( 商品名 : タグリッソ )

29 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤が効きやすい人患者背景腺がん非喫煙者女性アジア人遺伝子的背景上皮成長因子受容体 (EGFR) 遺伝子変異がん化の原因非小細胞肺がんの 30~40% で認められる手術検体生検検体気管支擦過検体胸水検体で検査可能

30 EGFR 遺伝子変異の有無での抗がん剤との治療効果の差 EGFR 阻害剤抗がん剤抗がん剤 EGFR 阻害剤 EGFR 遺伝子変異のある肺がんでは EGFR チロシンキナーゼ阻害剤が有効

31 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤の特徴 EGFR 遺伝子変異がある肺がんに対して有効抗がん剤のような吐き気血液毒性は少ない副作用として約 5% の頻度で間質性肺炎を発症皮膚障害下痢の頻度が高い

32 ALK 阻害剤経口投与 ALK 融合遺伝子のある肺がんで使用可能日本で保険適応が通っている薬剤は2 剤クリゾチニブ ( 商品名 : ザーコリ ) アレクチニブ ( 商品名 : アレセンサ )

33 ALK 融合遺伝子がん化の原因非小細胞肺がんの約 5% の頻度若年非喫煙者腺がんで検出されることが多い手術検体生検検体気管支擦過細胞胸水検体で検査が可能

34 ALK 融合遺伝子のある肺がんでの抗がん剤との治療効果の差無増悪生存期間 ALK 阻害剤抗がん剤 ALK 融合遺伝子のある肺がんでは ALK 阻害剤が有効

35 ALK 阻害剤の特徴 ALK 融合遺伝子のある肺がんに対して有効副作用として視覚障害肝障害消化器症状味覚障害などがある間質性肺炎の発症頻度は2% 程度

36 免疫チェックポイント阻害剤とは 1 免疫療法は自己の免疫細胞を活性化しがん細胞を攻撃させる治療法であるがん細胞抗がん剤 / 分子標的薬剤がん細胞を直接攻撃がん細胞免疫チェックポイント阻害剤免疫細胞 ( 細胞傷害性 T 細胞 ) 再活性化した T 細胞ががん細胞を攻撃

37 免疫チェックポイント阻害剤とは 2 注射薬非小細胞肺がんで使用可能日本で保険適応が通っている薬剤は2 剤ニボルマブ ( 商品名 : オプジーボ ) ペンブロリズマブ ( 商品名 : キイトルーダ )

38 免疫チェックポイント阻害剤と抗がん剤との治療効果の差免疫チェックポイント阻害剤抗がん剤無増悪生存期間治療後 1 年治療後 2 年治療効果がある人とない人がはっきり分かれる治療が有効な場合長期にわたり治療効果が持続

免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい人全身状態良好喫煙者がん細胞の PD-L1

次治療以降で使用可能 PD-L1 陰性腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS<1%

39 免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい人全身状態良好喫煙者がん細胞の PD-L1 発現率が高い手術検体生検検体で検査可能 PD-L1:50% 以上初回治療としてペンブロリズマブが使用可能 PD-L1:1% 以上 2 次治療以降でペンブロリズマブが使用可能 PD-L1 発現率に関係なくニボルマブは 2 次治療以降で使用可能 PD-L1 陰性腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS<1% PD-L1 低発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 1-49% PD-L1 高発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 50%

免疫チェックポイント阻害剤において注意すべき症状と免疫関連の副作用頭痛 ( 下垂体機能障害脳炎髄膜炎 ) 意識障害 (1 型糖尿病脳炎髄膜炎 ) 口渇多飲 (1 型糖尿病下垂体機能障害 ) くしゃみ ( 点滴時の過敏症反応 ) 嗄声 ( 甲状腺機能障害 ) 咳嗽 ( 間質性肺疾患 ) 呼吸困難 ( 間質性肺疾患ギランバレー症候群重症筋無力症点滴時の過敏症反応など ) 悪心

40 免疫チェックポイント阻害剤において注意すべき症状と免疫関連の副作用頭痛 ( 下垂体機能障害脳炎髄膜炎 ) 意識障害 (1 型糖尿病脳炎髄膜炎 ) 口渇多飲 (1 型糖尿病下垂体機能障害 ) くしゃみ ( 点滴時の過敏症反応 ) 嗄声 ( 甲状腺機能障害 ) 咳嗽 ( 間質性肺疾患 ) 呼吸困難 ( 間質性肺疾患ギランバレー症候群重症筋無力症点滴時の過敏症反応など ) 悪心嘔吐 ( 大腸炎肝機能障害副腎機能障害点滴時の過敏症反応膵炎脳炎髄膜炎 1 型糖尿病 ) 食欲低下 ( 大腸炎肝機能障害副腎機能障害 ) 四肢の筋力低下 ( ギランバレー症候群重症筋無力症 ) 眼球運動障害 ( ギランバレー症候群重症筋無力症 ) 眼瞼浮腫 ( 甲状腺機能障害 ) 視野障害霧視羞明等 ( 下垂体機能障害ぶどう膜炎 ) 眼瞼下垂 ( 重症筋無力症 ) 下痢 ( 大腸炎副腎機能障害など ) 持続性又は反復性の粘血血便 ( 大腸炎 ) 便秘 ( 甲状腺機能障害副腎機能障害 ) 腹痛 ( 大腸炎膵炎 1 型糖尿病副腎機能障害 ) 多尿 ( 下垂体機能障害 1 型糖尿病 ) 尿量の減少 ( 腎機能障害 ) 全身発熱 ( 間質性肺疾患腎機能障害 1 型糖尿病など ) 疲れやすいだるい ( 肝機能障害甲状腺機能障害副腎機能障害など ) 黄疸 ( 肝機能障害膵炎 ) 発疹などの皮膚症状 ( 点滴時の過敏症反応重度の皮膚障害腎機能障害など ) 体重の減少 ( 副腎機能障害 1 型糖尿病など ) 体重の増加 ( 甲状腺機能障害 ) むくみ ( 腎機能障害 ) しびれ ( ギランバレー症候群 ) けいれん ( 脳炎髄膜炎 ) 無月経乳汁分泌 ( 下垂体機能障害 )

41 免疫チェックポイント阻害剤の特徴治療効果がある人ない人がはっきり分かれる治療が有効な場合長期にわたり治療効果が持続がん細胞のPD-L1 発現率が高い場合に治療効果が得られる傾向があるが確実なものではない抗がん剤と比べ副作用は軽いが重大な免疫関連の副作用を生じることが稀にある

42 非小細胞肺がんの薬物療法非扁平上皮癌 EGFR 遺伝子変異陽性 ALK 融合遺伝子陽性 EGFR/ALK 陰性 PD-L1 50% EGFR 阻害剤 ALK 阻害剤免疫療法非小細胞肺癌 EGFR/ALK 陰性 PD-L1<50% 抗がん剤扁平上皮癌 PD-L1 50% PD-L1<50% 免疫療法抗がん剤

43 海外データ非小細胞肺がんにおけるバイオマーカーの発現頻度 ( 海外データ ) PD-L1 1% 以上 62~66% PD-L1 50% 以上 EGFR 遺伝子変異陽性 23~30% 30~40% KRAS 遺伝子変異陽性 ALK 融合遺伝子陽性 BRAF 遺伝子変異陽性 ROS1 融合遺伝子変異陽性 1~2% 2% 3~7% 9~15%

44 治療のスケジュール細胞障害性抗がん剤 ( シスプラチンを含む ) 原則入院治療約 3~4 か月程度入退院を繰り返して治療を行う細胞障害性抗がん剤 ( シスプラチンを含まない ) 1 回目は2 週間程度の入院治療が望ましい 2 回目以降は通院治療が可能治療期間は抗がん剤の種類によって様々分子標的薬剤免疫チェックポイント阻害剤治療開始 1~2 週間は入院治療が望ましい ( 以降は通院治療 ) 治療期間 : 可能な限り継続 ( 治療効果が持続し副作用も許容できる場合 )

45 本日のまとめ肺がんは予防が大切禁煙を心がけましょう! 定期的に検診を受け早期発見を目指しましょう! ここ 10 年間で有望な肺がん治療薬がいくつも登場副作用対策の薬剤も進歩してきているため以前より楽に抗がん剤治療は受けられます副作用が少なく優れた治療効果をもつ新たな免疫療法や分子標的薬剤の登場に期待!

非小細胞肺癌の治療戦略

非小細胞肺癌の治療戦略第 50 回五大がんに関する市民公開講座 2019 年 5 月 17 日非小細胞肺がんに対する薬物療法新潟市民病院呼吸器内科宮林貴大 2014 年に肺がんと診断された患者数 112618 人 ( 男性 76879 人女性 35739 人 ) 部位別がん罹患数順位 (2014 年 ) 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位男性胃肺大腸前立腺肝臓女性乳房大腸胃肺子宮男女計