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れいなしばもと
5 years ago
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1 第 13 回岡山医療センター市民公開講座 NHO 岡山医療センター呼吸器内科柴山卓夫 2018 年 9 月 1 日岡山県医師会館

2 今日のお話 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

3 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

4 1. 肺がんの統計 1 罹患数死亡率 2 肺癌の種類 ( 組織型の変化 ) 3 治療の種類 ( 治療法の進歩 ) 4 初診時病期

5 肺がんの罹患数胃がん大腸がん肝臓がん 3 肺がん前立腺がん 4 肺がん胃がん大腸がん乳がん子宮がんがんの統計 17 部位別がん罹患数 (2013 年 )

6 死亡率の年次推移 1995 年死亡診断書様式改正等がんの統計 17 主要死因別粗死亡率年次推移 (1947 年 ~2016 年 )

7 肺がん死亡数胃がん大腸がん肝臓がん膵臓がん 1 肺がん胃がん大腸がん膵臓がん 2 肺がん乳がんがんの統計 17 部位別がん死亡数 (2016 年 )

9 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

10 肺がんの特徴 (60%) 最近増えている (25%) (5%) (10%)

11 肺がん組織型 100% 組織型の比較 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 腺がん 20% 10% 0% 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 2016 年 2017 年腺がん扁平上皮がん大細胞がん小細胞がんその他不明岡山医療センターがん登録データ ( 年 )

12 肺がんの進行度 100% ステージ別の比較 90% 80% Ⅳ 期 70% 60% 50% 40% 30% 20% Ⅲ 期 Ⅱ 期 Ⅰ 期 10% 0% 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 2016 年 2017 年不明 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期岡山医療センターがん登録データ ( 年 )

13 肺がんの治療法薬物療法薬物療法薬物療法限局型進展型薬物療法薬物療法薬物療法がん情報サイトオンコロより改変

15 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 肺がんの薬物療法 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

16 3. 肺がんの薬物療法 1 抗がん剤の変遷 2 分子標的薬とは 3 免疫チェックポイント阻害薬とは

17 細胞障害性抗がん剤の変遷抗がん剤の変遷

細胞障害性抗がん剤の変遷抗がん剤の変遷第 1 世代抗がん剤第 2 世代抗がん剤第 1 世代ナイトロジェンマスタード, シクロフォスファミド,5-FU, メソトレキセート (MTX), シタラビン (Ara-C), ブレオマイシン, マイトマイシンC, ビンクリスチン, etc 第 2 世代シスプラチン, カルボプラチン, エトポシド, イホスファミド,UFT, ビンデシン,

18 細胞障害性抗がん剤の変遷抗がん剤の変遷第 1 世代抗がん剤第 2 世代抗がん剤第 1 世代ナイトロジェンマスタード, シクロフォスファミド,5-FU, メソトレキセート (MTX), シタラビン (Ara-C), ブレオマイシン, マイトマイシンC, ビンクリスチン, etc 第 2 世代シスプラチン, カルボプラチン, エトポシド, イホスファミド,UFT, ビンデシン, ドキソルビシン, etc 第 3 世代抗がん剤の登場第 3 世代イリノテカン (CPT-11), ビノレルビン, ゲムシタビン, パクリタキセル, ドセタキセル,S-1, アムルビシン, ペメトレキセド,etc 分標的薬の変遷分子標的薬ゲフィチニブエルロチニブベバシズマブクリゾチニブアレクチニブアファチニブオシメルチニブトラメチニブ免疫チェックポイント阻害薬ダブラフェニブニボルマブペンブロリズマブアテロリズマブデュルバルマブ

19 細胞障害性抗がん剤による標準治療非小細胞肺がんプラチナ製剤と第 3 世代以降の細胞障害性抗がん剤の併用療法シスプラチン / カルボプラチン + イリノテカンビノレルビンゲムシタビンパクリタキセルドセタキセルティーエスワンペメトレクスド小細胞肺がんプラチナ製剤とエトポシド / イリノテカンの併用療法シスプラチン / カルボプラチン + エトポシドイリノテカン

20 3. 薬物療法の歴史 1 薬物療法の変遷 2 分子標的薬とは 3 免疫チェックポイント阻害薬とは

21 分子標的薬の登場 EGFR-TKI の臨床導入肺がん領域では上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) が 2002 年に世界に先立ってわが国で切除不能または再発非小細胞肺がんに対する適応を取得した 2002 年イレッサ ( ゲフィチニブ ) 第 1 世代 EGFR-TKI 2007 年タルセバ ( エルロチニブ ) 第 1 世代 EGFR-TKI 2014 年ジオトリフ ( アファチニブ ) 第 2 世代 EGFR-TKI 2016 年タグリッソ ( オシメルチニブ ) 第 3 世代 EGFR-TKI EGFR-TKI は EGFR 蛋白をターゲットとして開発された分子標的薬

22 ドライバー遺伝子とは 2004 年イレッサで効果があった肺癌細胞から EGFR タンパク質をつくる遺伝子に変異が発見されたこの変異した遺伝子が細胞を癌化させ増殖させていることがわかりこのような遺伝子をドライバー遺伝子と呼ぶようになった Kobayashi and Mitsudomi. Cancer Sci 2016

23 分子標的薬の開発このドライバー遺伝子を抑制するとがんの増殖が止まることがわかりドライバー遺伝子に関する研究が進んだ

24 Precision Medicine とは個人の遺伝素因環境素因に合わせた個別医療これまでの治療法の多くは平均的な患者向けにデザイン遺伝子環境ライフスタイルに関する個人ごとの違いを考慮した予防や治療法を確立することを目標がんドライバー遺伝子 # の発見とより効果的ながん治療法の開発に向けた取り組みを強化することを宣言 # 発がんやがん悪性化の直接的な原因となるような遺伝

25 新たなドライバー遺伝子の発見 : 未分化リンパ腫キナーゼ (ALK ) 融合遺伝子セリ千ニブ年わが国でALK 融合遺伝子が発見 2012 年 ALK 阻害剤のザーコリがALK 遺伝子転座陽性の切除不能進行再発非小細胞肺がんの適応を取得 2014 年 9 月アレセンサ 2016 年 3 月ジカディア

26 その他ドライバー遺伝子 : 1.ROS-1 融合遺伝子ザーコリ 2.BRAF V600E 遺伝子変異 BRAF 阻害薬タフィンラーと MEK 阻害薬メキニストの併用療法 3.RET 融合遺伝子バンデタニブが申請中

27 血管新生阻害剤血管新生阻害剤アバスチン血管新生阻害剤名医が語る最新最良の治療 2012 年 3 月 24 日初版発行肺がんアバスチン : VEGF-A に対する抗体血管上皮成長因子アバスチンサイラムザサイラムザ : VEGFR-2 に対する抗体血管上皮成長因子受容体

28 血管新生阻害剤を併用した治療非小細胞肺がんの 1 次治療プラチナ製剤と第 3 世代以降の細胞障害性抗がん剤の併用レジメンシスプラチン / カルボプラチン + イリノテカンビノレルビンゲムシタビンパクリタキセルドセタキセルティーエスワンペメトレクスド + アバスチン非小細胞がんの 2 次治療ドセタキセル + サイラムザの併用レジメンドセタキセル + サイラムザ

30 3. 薬物療法の歴史 1 薬物療法の変遷 2 分子標的薬とは 3 免疫チェックポイント阻害薬とは

31 がん免疫療法の歴史 1893 年 1970 年 William B Coley による Coley s toxin Frank M Burnet の免疫監視機構理論がんに挑むイノベーションの最前線より改変

32 Frank M Burnet 博士の免疫監視機構理論

33 免疫監視機構からの逃避 ( がん免疫.jp Immuno-Oncology より引用 )

34 免疫チェックポイント免疫細胞の PD-1(Programmed cell death-1) とがん細胞の PD-L1 が結合すると免疫細胞からの攻撃を回避する免疫チェックポイント ( がん免疫.jp Immuno-Oncology より引用 ) 免疫チェックポイント阻害薬はがんによる免疫抑制状態を解除して免疫力を回復させがん細胞を破壊し増殖を抑制する

35 免疫チェックポイント阻害薬従来のがん免疫療法免疫の活性化を促すものだったサイトカイン療法 ( インターフェロン (IFN) IL-2) 抗体療法ペプチドワクチン療法養子免疫療法免疫チェックポイント阻害療法免疫にブレーキをかける仕組み ( チェックポイント ) を解除する免疫チェックポイント阻害薬抗 CTLA-4 抗体抗 PD-1 抗体抗 PD-L1 抗体 : ヤーボイ : オプジーボキイトルーダ : テセントリクイミフィンジ

36 肺がん領域における免疫チェックポイント療法 2015 年 12 月オプジーボが切除不能な進行再発の非小細胞肺癌に対して承認を取得した 2017 年 2 月キイトルーダが PD-L1 陽性の切除不能な進行再発の非小細胞肺癌に対して承認を取得した 2018 年 1 月テセントリクが切除不能な進行再発の非小細胞肺癌に対して承認を取得した 2018 年 7 月 ( がん免疫.jp Immuno-Oncology より引用 ) イミフィンジが切除不能な局所進行の非小細胞肺癌に対して承認を取得した

37 CA 試験 : 非小細胞肺がんの 2 次治療以降のオプジーボの効果 Gettinger SN, et al. J Clin Oncol 2015; 33:

38 Ⅳ 期非小細胞肺がんの 1 次治療分子標的薬免疫チェックポイント阻害剤細胞障害性抗がん剤分子標的薬免疫チェックポイント阻害剤細胞障害性抗がん剤肺癌診療ガイドライン 2017 年版 IV 期非小細胞肺がん薬物療法 / 日本肺癌学会

40 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 細胞障害性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

41 細胞障害性抗がん剤細胞障害性抗がん剤の副作用一般的に細胞障害性抗がん剤は細胞が分裂増殖する過程に働きかけて細胞の増殖を抑制するがん細胞は活発に分裂増殖している細胞なので細胞障害性抗がん剤の効果が現れるしかし腸の細胞や髪の毛を造る細胞血液を造る細胞なども活発に分裂増殖しているため影響を受けやすく様々な副作用があらわれる頻度の多い副作用悪心嘔吐骨髄抑制便秘下痢脱毛口内炎肺障害薬剤アレルギー腎障害静脈炎末梢神経障害

42 細胞障害性抗がん剤による主な副作用の発現時期投与日 : アレルギー反応吐き気嘔吐 ( おうと ) 血管痛発熱血圧低下 2~7 日 : 疲れやすいだるい食欲不振吐き気嘔吐下痢 7~14 日 : 口内炎下痢食欲不振胃もたれ骨髄機能の抑制 ( 白血球減少血小板減少 ) 14~28 日 : 脱毛皮膚の角化やしみ手足のしびれ膀胱炎骨髄機能の抑制 ( 貧血 )

43 口内炎〇抗がん剤の粘膜に対する直接的な障害〇抗がん剤による骨髄抑制時の局所感染が引き起こす二次性障害 < 口内炎の症状 > しみる感じ痛みできもの舌や頬の内側の粘膜歯ぐきの赤い腫れただれ潰瘍 ( かいよう ) 出血 < 口内炎の治療 > 抗がん剤の治療前に歯科を受診し入れ歯の点検やブラッシングうがいの指導を受けておくことが勧められる痛みが強い場合には消毒作用や痛み止めの作用のあるうがい薬を使用するさらに炎症を抑えたり鎮痛効果のある塗り薬貼り薬も使用する

44 口内炎 < 日常生活上の注意 > 口内炎ができたときの食事の工夫料理は熱いものを避け冷まして食べると炎症部位への刺激が少ない塩分や酸味香辛料の強いものは避けるやわらかい料理 ( お粥ややわらかく煮込んだうどんなど ) を多めにしとろみをつけたり裏ごしすると食べやすくなる牛乳や卵豆腐などは口にしみにくく食べやすいです予防うがい薬でこまめにうがいをしたり食後あるいは寝る前にうがいをし歯磨きなどで口のなかを清潔にする口のなかを乾燥させないように心がける ( 口を開けて寝る癖のある方はマスクをつけて寝るアルコール分を含んだうがい薬や洗浄剤は使用しないなど ) 歯ぐきの傷つきを防止するため歯ブラシは小さめの柔らかいブラシのものを使うまた刺激の弱い歯磨き粉を用いるとよい

45 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

46 分子標的治療 ( 名医が語る最新最良の治療肺がん 2012 年 3 月 24 日初版発行 ) 分子標的薬と呼ばれる抗がん剤はがん細胞だけに存在する分子 ( または非常に多い分子 ) を標的にしてがん細胞を狙い撃ちにするため副作用が少なくなると期待されていたが実際には今までなかったタイプの副作用が現れた例えば上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) はがん細胞の表面にある EGFR というたんぱく分子が標的だが皮膚の細胞にも EGFR が比較的多く皮膚にニキビのような皮疹や乾燥炎症など副作用が現れやすかった

47 細胞障害性抗がん剤と分子標的薬の副作用は異なる? 細胞障害性抗がん剤で頻度が多い脱毛血液毒性吐き気生殖細胞への副作用などが少なかったが特有の副作用が発生した分子標的治療の主な副作用分子標的薬による副作用は薬の種類によってさまざま多くの分子標的薬では下痢皮疹のほか発熱吐き気寒気だるさなどの副作用が現れる薬によっては頻度は少ないものの重篤な副作用が報告されているアレルギー症状 ( インフュージョンリアクション ) 間質性肺炎心毒性出血消化管穿孔 ( 穴があくこと ) 塞栓症 ( 血管がつまること ) 皮膚炎など細胞障害性抗がん剤では強い副作用症状が出たら薬を止めるというのが基本的な考え方だったが一部の分子標的薬 ( イレッサなど ) では症状が強い患者さん程がんの治療効果が高いというデータもあり副作用によっては何とかして症状の悪化を防ぎながら治療を続けるのが目標になる場合もある

48 分子標的薬の副作用の種類 EGFR- チロシンキナーゼ阻害薬 (EGFR-TKI) イレッサタルセバジオトリフといった EGFR-TK I で特に出やすい副作用は皮膚障害下痢薬剤性肺障害 ( 間質性肺炎 ) 皮膚障害は軽いケースも含めると 70~90% の患者さんに発生し投与から 1~2 週間後をピークとして顔胸背中など上半身にざ瘡様皮膚炎と呼ばれるニキビのような湿疹が出現しかゆみを伴うことも多いのが特徴 3 週間目以降は皮膚の乾燥が強くなり 6 週くらいたってから爪の周りが腫れる爪囲炎が起こりやすくなる薬剤性肺炎は薬の投与から 4 週以内に起こることが多く発症した場合には命に関わることがあるので注意が必要 ALK 阻害薬ザーコリで多くの人に出現するのが吐き気嘔吐下痢便秘といった消化器症状約 60% の人に物がかすむ二重に見える欠けて見える視力の低下といった視覚異常などがあるが同じ ALK 阻害薬であるアレセンサにはつらい副作用が少ない場合が多い血管新生阻害薬アバスチンサイラムザなどの血管新生阻害薬では鼻や口の中消化管といった粘膜からの出血喀血高血圧たんぱく尿の頻度が高い出現しやすい副作用や症状の強さ出現時期は薬によって異なり個人差あり

49 EGFR- チロシンキナーゼ阻害剤に多い副作用イレッサタルセバジオトリフタグリッソ頻度重い副作用頻度重い副作用頻度重い副作用頻度重い副作用下痢 42.6% 2.2% 51.1% 3.3% 100.0% 37.1% 36.3% 2.5% 悪心 19.4% 1.1% 22.1% 1.1% 35.5% 1.6% 発疹 74.7% 2.2% 92.4% 18.1% 83.9% 25.8% 25.0% 0.0% 爪囲炎 N A 0.4% N A 4.3% 67.7% 11.3% 32.5% 0.0% 倦怠感 28.9% 4.0% 30.8% 4.3% 8.1% 0.0% 肝機能障害 50.9% 13.0% 34.5% 3.3% 7.4% 9.4% 10.0% 2.5% 間質性肺炎 4.5% 2.4% 4.5% 1.6% 3.7% N A 6.3% 3.8% 好中球減少 15.0% 5.0% 貧血 13.8% 3.8% N A : not assessed イレッサ :OLCSG タルセバ :PMS ジオトリフ :LUX-Lung 3 タグリッソ :AURA+AURA2

50 EGFR- チロシンキナーゼ阻害剤に多い副作用イレッサタルセバジオトリフタグリッソ頻度重い副作用頻度重い副作用頻度重い副作用頻度重い副作用下痢 42.6% 2.2% 51.1% 3.3% 100.0% 37.1% 36.3% 2.5% 悪心 19.4% 1.1% 22.1% 1.1% 35.5% 1.6% 発疹 74.7% 2.2% 92.4% 18.1% 83.9% 25.8% 25.0% 0.0% 爪囲炎 NA 0.4% N A 4.3% 67.7% 11.3% 32.5% 0.0% 倦怠感 28.9% 4.0% 30.8% 4.3% 8.1% 0.0% 肝機能障害 50.9% 13.0% 34.5% 3.3% 7.4% 9.4% 10.0% 2.5% 間質性肺炎 4.5% 2.4% 4.5% 1.6% 3.7% NA 6.3% 3.8% 好中球減少 15.0% 5.0% 貧血 13.8% 3.8% N A : not assessed イレッサ :OLCSG タルセバ :PMS ジオトリフ :LUX-Lung 3 タグリッソ :AURA+AURA2

51 イレッサによる急性肺障害間質性肺炎イレッサによる ILD: 海外イレッサによる ILD: 日本

52 分子標的薬内服中の注意〇出現しやすい副作用や症状の強さ出現時期は薬によって異なり個人差がある〇特に下記のような症状が現れたときには命に関わる危険性があり主治医担当医へ連絡が必要 < 薬剤性肺障害 > 38 度以上の発熱悪寒呼吸困難動悸や息苦しさ空咳が続く < 下痢 > 下痢がひどく水分もとれない < 出血 > 喀血吐血や下血があった

53 1. 統計からみる肺がん 2. 肺がんの治療 3. 薬物療法の歴史 4. 殺細胞性抗がん剤の副作用 5. 分子標的薬の副作用 6. 免疫チェックポイント阻害薬の副作用

54 免疫チェックポイント阻害剤の副作用免疫関連有害事象非小細胞癌の適正使用ガイドより引用

55 免疫チェックポイント阻害剤の作用機序 T 細胞 :T リンパ球 MHC 分子抗原ペプチド : がん細胞の切れ端 MHC 分子 : 主要組織適合遺伝子複合体がん免疫 TCR:T 細胞受容体 PD-1:Programmed-cell death-1 MHC 分子免疫チェックポイント PD-L1:Programmed-cell death ligand-1/2 がん免疫逃避 MHC 分子がん免疫の回復免疫の活性化免疫の過剰反応免疫関連有害事象非小細胞癌の適正使用ガイドより引用

56 免疫関連有害事象免疫チェックポイント阻害薬には免疫関連有害事象 (immune-related adverse events: irae) という独特な副作用があり全身のあらゆる臓器に出現する 70 80% 程度に出現し特に間質性肺炎大腸炎甲状腺機能低下症肝障害発疹白斑下垂体炎 I 型糖尿病腎機能障害重症筋無力症末梢神経障害筋炎ぶどう膜炎などがよく知られている irae はおおよそ数ヶ月後に生じることが多いが出現時期には大きなばらつきがあるまた部位別の発症時期の差はあまり明確ではないが発疹消化管障害甲状腺機能低下症が比較的早期に出現する

57 免疫チェックポイント阻害薬 ( オプジーボ ) と細胞障害性抗がん剤 ( ドセタキセル ) の副作用の違い副作用の種類ニボルマブドセタキセル全副作用頻度重い副作用頻度全副作用頻度重い副作用頻度全副作用 69% 10% 88% 54% 全身倦怠感 16% 1% 29% 5% 嘔気 12% 1% 26% 1% 食欲不振 10% 0% 16% 1% 衰弱 10% <1% 18% 2% 下痢 8% 1% 23% 1% むくみ 3% 0% 10% <1% 筋肉痛 2% <1% 11% 0% 貧血 2% <1% 20% 3% 脱毛 <1% 0% 25% 0% 好中球減少性発熱 <1% 0% 31% 27% 好中球減少性発熱 0% 0% 10% 10% 白血球減少 0% 0% 10% 8% 非小細胞癌の適正使用ガイドより引用

58 免疫関連有害事象の出現頻度と発現時期 ( 本邦 ) 免疫関連有害事象出現率 (%) 全副作用頻度重い副作用頻度出現時期 ( 月 ) 間質性肺疾患 5.4% 1.8% 7.2 重症筋無力症心筋炎, 筋炎, 横紋筋融解症 1 % 未満 1 % 未満ー大腸炎, 重度の下痢 6.3% 0.9% 2.7 I 型糖尿病 (1/3 程度が劇症 1 型糖尿病 ) 1 % 未満 1 % 未満ー免疫性血小板減少症性紫斑病 1 % 未満 1 % 未満ー肝機能肝炎硬化性胆管炎 7.2% 0.9% 7.8 甲状腺機能障害 ( 機能低下症, 機能亢進症, 甲状腺炎 ) 11.7% 0% 2.9 下垂体炎 1 % 程度ー神経障害, ギランバレー症候群 11.7% 0.9% 7.2 腎障害 4.5% 0% 1.5 副腎障害 1 % 未満 0% ー脳炎 1 % 未満 1 % 未満ー重度の皮膚障害 ( 中毒性表皮壊死融解症, 皮膚粘膜眼症候群, 多型紅斑, 類天疱瘡 ) 1 % 未満 1 % 未満ー静脈血栓塞栓症 0.9% 0% ーインフージョンリアクション 4.5% 0% ー溶血性貧血 1 % 未満 1 % 未満ー心臓障害 ( 不整脈 ) 8.3% 0% ー非小細胞癌の適正使用ガイドより引用

59 免疫関連有害事象のうち頻度は低いが致死的な副作用大腸炎, 消化管穿孔間質性肺障害アナフィラキシー性ショック劇症型 1 型糖尿病重度の皮膚障害血小板減少症脳炎脳症ギランバレー症候群心筋炎心不全急性副腎不全腎炎急性腎不全非小細胞癌の適正使用ガイドより引用

60 お疲れ様でしたご清聴有難うございました

301128_課_薬生薬審発1128第1号_ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラインの一部改正について

301128_課_薬生薬審発1128第1号_ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラインの一部改正について薬生薬審発 1128 第 1 号平成 30 年 1 1 月 28 日都道府県各保健所設置市衛生主管部 ( 局 ) 長殿特別区厚生労働省医薬生活衛生局医薬品審査管理課長 ( 公印省略 ) ニボルマブ ( 遺伝子組換え ) 製剤の最適使用推進ガイドライン ( 非小細胞肺癌悪性黒色腫頭頸部癌腎細胞癌古典的ホジキンリンパ腫胃癌及び悪性胸膜中皮腫 ) の一部改正について経済財政運営と改革の基本方針