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きみおみょうだに
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1 免疫チェックポイント阻害薬のすべて Part1 広島市民病院呼吸器内科金原正志

2 健康な人にがん細胞は 1 日に? 個できるでしょうか? A. 0 個 B. 約 50 個 C. 約 5000 個

3 最近ではがん細胞は健康な人のカラダでも多数 ( 学説によっては 1 日に 5000 個も!) できることがわかっていますがん細胞ができるとそのつど退治しているのが免疫細胞 ( リンパ球 ) です私たちのカラダの中では毎日毎日たとえば 5000 勝 0 敗の闘いが繰り返されているのですしかし免疫による監視も人間のすることですからやはりミスが起こります生き残ったがん細胞がやがて塊としてのがんになっていきます

4 免疫細胞の種類単球樹状細胞マクロファ - ジ好酸球抗原提示細胞白血球顆粒球好中球好塩基球 B 細胞リンパ球 T 細胞 NK 細胞 NKT 細胞エフェクター細胞木村秀樹 : がんへの挑戦免疫細胞療法, 2011, 永井書店, 大阪. より改変

5 がんに対する免疫応答における要素腫瘍関連抗原がん細胞にある異常な物質またはタンパク質のこと ( 腫瘍抗原 ) 免疫監視機構が認識して反応します抗原提示細胞感染 / がん細胞の抗原を取り込み短いペプチド断片に分解処理します T 細胞にペプチド断片を抗原として提示し免疫応答を引き起こします T 細胞 T 細胞受容体があり腫瘍関連抗原を認識します活性化することで感染 / がん細胞の死滅に大きな役割を果たします免疫応答の持続を助けます

ます免疫監視機構による攻撃のための標識となりますまた重要なメカニズムの阻害による標的の無効化を行います NK 細胞

6 がんに対する免疫応答における要素 B 細胞血液やリンパ液中に浮遊している抗原と結合する B 細胞受容体を発現します活性化すると特定の抗原に対する抗体を大量に分泌するプラズマ細胞に分化します抗体活性化した B 細胞 ( プラズマ細胞 ) から分泌されます免疫監視機構による攻撃のための標識となりますまた重要なメカニズムの阻害による標的の無効化を行います NK 細胞抗原提示細胞や抗体と関連せず感染 / がん細胞を認識できるため迅速に反応できます細胞表面で抗体を認識して感染 / がん細胞を攻撃することもできます

7 化学療法分子標的療法と免疫療法の違い分子標的薬は従来の化学療法とは異なり腫瘍の発生にかかわる分子異常や腫瘍特異的に発現している表面抗原を標的とする治療法である免疫療法は分子標的薬とは異なり免疫細胞を活性化し腫瘍細胞を攻撃させる治療法である化学療法分子標的薬免疫療法腫瘍細胞も正常細胞も攻撃腫瘍細胞を個別に攻撃免疫系に作用免疫細胞が腫瘍細胞を攻撃腫瘍細胞正常細胞

8 がん免疫に関わる免疫チェックポイント分子平成 26 年 2 月 17 日付朝日新聞

背景 :SLE( 腎炎関節炎 ) 2C-TCR-Tg :GVHD 様 BALB/c 背景 : 拡張型心筋症 NOD 背景 : I

9 PD-1 研究の経緯 PD-1 の単離 (1992 年 ): 京都大学本庶研究室アポトーシスに伴って誘導される遺伝子 (mrna) を同定 Programmed cell death-1 (PD-1) PD-1 欠損マウスの解析 (1999 年 ~) 加齢に伴い自己免疫疾患を発症 B6 背景 :SLE( 腎炎関節炎 ) 2C-TCR-Tg :GVHD 様 BALB/c 背景 : 拡張型心筋症 NOD 背景 : I 型糖尿病の発症促進 PD-1: 末梢における自己免疫反応調節に関与 Pardoll D.M. et al. : Nat Rev Cancer, 12 : 252, 2012.

アレクチニブ (2014 年 ) アファチニブ (2013 年 ) 細胞障害性抗癌剤

の発見 2000-2001 年 : リガンド (PD-L1, PD- L2) の同定

10 免疫チェックポイント阻害剤の登場 ( 国内 ) 抗 PD-1 抗体免疫チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ (2016 年 ) ニボルマブ (2015 年 ) 分子標的薬ゲフィチニブ (2002 年 ) クリゾチニブ (2012 年 ) ベバシズマブ (2009 年 ) エルロチニブ (2007 年 ) アレクチニブ (2014 年 ) アファチニブ (2013 年 ) 細胞障害性抗癌剤ゲムシタビン TS-1 ペメトレキセドイリノテカンナイトロジェンマスタードシスプラチンカルボプラチンドセタキセルビノレルビンパクリタキセル 1970 年 1980 年 1990 年 2000 年 2010 年 1992 年 : PD-1 の発見年 : リガンド (PD-L1, PD- L2) の同定 2004 年 : EGFR 遺伝子変異の発見 2007 年 : 間野教授らによる EML4-ALK 融合遺伝子の発見年号 : 承認年

11 免疫チェックポイント阻害剤一覧標的抗体名 IgG サブクラス CTLA-4 PD-1 PD-L1 イピリムマブ (Yervoy, MDX-010) トレメリムマブ (Tremelimumab, CP-675, 206) AMP-224 AMP-514 (MEDI0680) ニボルマブ (Opdivo, BMS , MDX1106) ピディリズマブ * (CT-011) ペムブロリズマブ (Keytruda MK-3475) BMS (MDX1105) MEDI4736 MPDL3280A アベルマブ (MSB C) Human IgG1κ Human IgG2κ PD-L2 IgG2a fusion protein Human IgG1κ Human IgG4κ Humanized IgG1κ Humanized IgG4κ Human IgG4 Humanized IgG1κ Human IgG1κ Human IgG1

12 本邦認可状況標的抗体名適応 CTLA-4 イピリムマブ (Yervoy ) 悪性黒色腫 PD-1 ニボルマブ (Opdivo ) 悪性黒色腫非小細胞肺癌ホジキンリンパ腫腎細胞癌胃癌 PD-1 ペムブロリズマブ (Keytruda ) 悪性黒色腫非小細胞肺癌ホジキンリンパ腫尿路上皮癌

抗 PD-1 抗体の薬価ニボルマブ 100mg 10mL1 瓶 364,925 円 20mg 10mL1

13 抗 PD-1 抗体の薬価ニボルマブ 100mg 10mL1 瓶 364,925 円 20mg 10mL1 瓶 75,100 円非小細胞肺癌の適応用量 :3mg/kg(2 週毎 ) 体重 50kg で計算 1 日換算 39,476 円 1 年で 39,476 円 / 日 x365 日 =14,409,027 円 / 年ペンブロリズマブ非小細胞肺癌の適応用量 :200mg/body(3 週毎 ) 3 週毎の投与なので 1 カ月 1,320,075 円 / 月 1 日換算円 1 年で 39,099 円 / 日 x365 日 =14,271,187 円 / 年体重が 50kg 以上であればキイトルーダの方が安くなる

がん免疫サイクル 4 腫瘍局所への T 細胞の移動 3T 細胞への刺激活性化 CTL

14 がん免疫サイクル 4 腫瘍局所への T 細胞の移動 3T 細胞への刺激活性化 CTL 2 T 細胞リンパ節血管血管内皮細胞 5 腫瘍局所への T 細胞の浸潤腫瘍 CTL 2 2 腫瘍特異抗原の提示 1 抗原提示細胞 2 細胞傷害性 T 細胞 3 T 細胞受容体 4 主要組織適合複合体樹状細胞 /APC 1 TCR 3 MHC 4 腫瘍細胞 6T 細胞が腫瘍細胞を認識 1 腫瘍特異抗原の放出腫瘍細胞 7 腫瘍細胞の死滅 Chen DS et al. Immunity 2013; 39: 1-10 より改変

15 免疫チェックポイント分子阻害薬の作用点初期免疫段階エフェクター段階 T 細胞 T 細胞がん細胞樹状細胞リンパ節末梢組織 MHC TCR TCR MHC 活性化シグナル CD80/86 CD28 抑制シグナル抑制シグナル PD-1 PD-L1 CD80/86 抗 CTLA-4 抗体 CTLA-4 抗 PD-1 抗体抗 PD-L1 抗体 NCI Cancer Bulletin., 12, 2012.

16 免疫監視機構と免疫逃避免疫監視機構免疫逃避 MHC: 主要組織適合遺伝子複合体 TCR:T 細胞受容体 PD-1:Programmed cell death-1 PD-L1:Programmed death-ligand 1 PD-L2:Programmed death-ligand 2

17 抗 PD-1 抗体による免疫逃避の解除抗 PD-1 抗体 MHC: 主要組織適合遺伝子複合体 TCR:T 細胞受容体 PD-1:Programmed cell death-1 PD-L1:Programmed death-ligand 1 PD-L2:Programmed death-ligand 2

18 PD-1 を介した T 細胞活性の抑制 PD-1 は持続的な抗原刺激を受けた T 細胞の表面に発現する腫瘍細胞表面の PD-L1 と T 細胞表面の PD-1 が結合すると T 細胞に共抑制シグナルが伝達され T 細胞の活性が抑制される腫瘍局所腫瘍細胞 PD-L2 PD-L1 d PD-1 PD-1 活性化 T 細胞 PD-L1 と PD-1 の結合が多いほど T 細胞活性抑制が強い ( ブレーキ力が強い ) PD-L1 と PD-1 の結合を抗体で阻害することで T 細胞活性抑制を阻害 ( ブレーキ解除 ) T 細胞活性化

19 PD-1 を介した T 細胞活性の抑制 PD-1 は持続的な抗原刺激を受けた T 細胞の表面に発現する腫瘍細胞表面の PD-L1 と T 細胞表面の PD-1 が結合すると T 細胞に共抑制シグナルが伝達され T 細胞の活性が抑制される腫瘍局所腫瘍細胞のPD-L1の発現度で活性化 T PD-L2 PD-1 抗 PD-1 抗体の効果に差腫瘍の PD-L1 PD-1 d PD-L1 発現が多いほど抗 PD-1 抗体の効果が期待できる PD-L1 と PD-1 の結合が多いほど T 細胞活性抑制が強い ( ブレーキ力が強い ) PD-L1 と PD-1 の結合を抗体で阻害することで T 細胞活性抑制を阻害 ( ブレーキ解除 ) T 細胞活性化

20 PD-L1 検査の概要検体気管支鏡下生検経皮穿刺生検外科治療による切除検体より組織を採取する PD-L1 発現の検査ペムブロリズマブの使用にあたっては PD-L1 IHC 22C3 pharmdx を用いた免疫組織化学 (IHC) 検査によってホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺癌組織の PD-L1 発現を確認する PD-L1 発現検査 PD-L1 IHC 22C3 pharmdx ペムブロリズマブニボルマブ PD-L1 陰性腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS<1% 2 次治療以降適応 PD-L1 低発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 1-49% 2 次治療以降適応 PD-L1 高発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 50% 1 次治療適応

21 PD-L1 陽性細胞比率別患者の割合ペムブロリズマブの臨床試験における PD-L1 の TPS 別の分布 KEYNOTE-001 試験 ( 化学療法未治療既治療対象 ) KEYNOTE-010 試験 ) ( 化学療法既治療対象 ) KEYNOTE-024 試験 ) ( 化学療法未治療対象 ) TPS 50% 23.2% 28.5% 30.2% TPS 50% 1-49% 37.6% 37.9% 69.8% <50% <1% 39.2% 33.6% 各 KEYNOTE 試験において TPS 別の患者分布は概ね一貫しており TPS 50% が 2-3 割 TPS 1% が 6-7 割

22 気管気管支周囲リンパ節の描出穿刺 (EBUS-TBNA) リンパ節本法ではリンパ節を描出しながら穿刺を行うため診断率安全性が向上した本法は肺癌診断のみならず病期分類にも有用

23 末梢病変の描出穿刺 (EBUS-GS) 透視で位置確認の困難な病変の場合正確な診断が困難本法はプローブを病変に誘導し EBUS( 超音波 ) で病変を描出し位置を確認し生検鉗子を挿入する手技は EBUS- GS(guide-sheath) 法と呼ばれますガイドシースプローブ生検鉗子

25 気管支鏡ナビゲーションシステム

26 進行再発の非小細胞肺癌治療の変遷 1 次治療プラチナ製剤併用療法 2) ECOG1594 (OS 中央値 ; ヵ月 ) CDDP+PTX(7.8) vs. CDDP+GEM(8.1) vs. CDDP+DTX(7.4) vs. CBDCA+PTX 2002 化学療法 BSC vs. CDDP ベース化学療法 HR: 0.73[95%CI:0.63, 0.85], p< ゲフィチニブ (EGFR-TKI) WJTOG3405 GEF vs. CDDP+DTX HR: 0.489[95%CI:0.336,0.710],p< NEJ002 GEF vs. CBDCA+PTX HR: 0.36[95%CI:0.25,0.51I],p< ドセタキセル TAX317 DTX vs. BSC HR: 0.484,p< ペメドレキセド JMEI PEM vs. DTX HR: 0.97[95%CI:0.82, 1.16],p=NS ペムブロリズマブ (PD-1 阻害剤 ) KEYNOTE-024 試験ペムブロリズマブ vs. プラチナ製剤併用化学療法 HR: 0.50[95%CI:0.37,0.68I],p< エルロチニブ (EGFR-TKI) TAILOR エルロチニブ vs. DTX HR: 0.73[95%CI:0.53, 1.00] p= PD-1 阻害剤 ( ニボルマブペムブロリズマブ ) CheckMate017 ニボルマブ vs. DTX HR: 0.59[95%CI:0.44,0.79],p<0.001 CheckMate057 ニボルマブ vs. DTX HR: 0.73[95%CI:0.59,0.89],p=0.002 KEYNOTE-010 ペムブロリズマブ 2mg/m 2 vs. DTX HR: 0.71[95%CI:0.58,0.88], p= 次治療

27 国際共同第 Ⅲ 相試験 <KEYNOTE-024 試験 > 化学療法未治療の非小細胞肺癌患者 (1 次治療 ) 305 例 ( 日本人 40 例含む ) EGFR 遺伝子変異 *1 陰性 ALK 融合遺伝子 *1 陰性 PD-L1 高発現 (TPS 50%) 無作為 1:1 n=305 層別因子 ECOG PS(0,1) 非小細胞肺癌組織型 ( 扁平上皮癌非扁平上皮癌 ) 治験実施医療機関の地域 ( 東アジア東アジア以外 ) ペムブロリズマブ群 200mg IV Q3W 154 例最大 35 回投与化学療法群 151 例 4-6 サイクル PD クロスオーバーを許容 PD 又は許容できない有害事象等が発現するまでペムブロリズマブ 200 mg IV Q3W 最大 35 回投与主要評価項目 : 無増悪生存期間 (PFS) *3 副次評価項目 : 全生存期間 (OS) *3 奏効 (ORR) *3 安全性 *4 探索的評価項目 : 奏効期間 (DOR) *3 など Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375:

28 PFS( 主要評価項目 ) (%) ペムブロリズマブ群化学療法群ペムブロリズマブ群 (154 例 ) 化学療法群 (151 例 ) PFS 中央値 [95%CI] *, 月 10.3[6.7,-] 6.0[4.2,6.2] 12ヵ月無増悪生存率 [95%CI],% 47.7[38.5, 56.4] 15.0[8.6, 23.0] HR[95%CI],p 値 *3 0.50[0.37,0.68] p<0.001 無増悪生存率 % 15.0% 0 0 追跡期間中央値 11.2 ヵ月 ( 月 ) 期間 at risk 数ペムブロリズマブ群化学療法群 Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375:

29 部分集団因子別 PFS ( サブグループ解析 ) イベント数 /N ハザード比 [95%CI] *3 全例 189/ (0.37, 0.68) 年齢 <65 歳 65 歳 91/141 98/ (0.40, 0.92) 0.45(0.29, 0.70) 性別男性女性 116/187 73/ (0.26, 0.58) 0.75(0.46, 1.21) ベースライン ECOG PS / / (0.26, 0.77) 0.51(0.35, 0.73) 治験実施医療機関の地域東アジア *1 東アジア以外 21/40 168/ (0.14, 0.91) 0.52(0.38, 0.72) 非小細胞肺癌組織型扁平上皮癌非扁平上皮癌 37/56 152/ (0.17, 0.71) 0.55(0.39, 0.76) 喫煙歴現喫煙者喫煙歴あり喫煙歴なし 44/65 133/216 12/ (0.36, 1.31) 0.47(0.33, 0.67) 0.90(0.11, 7.59) 脳転移ありなし 17/28 172/ (0.20, 1.56) 0.50(0.36, 0.68) 治験医師により選択された化学療法ペメトレキセドを含むレジメンペメトレキセドを含まないレジメン 120/199 69/ (0.44, 0.91) 0.29(0.17, 0.50) *1 東アジア人 40 例はすべて日本人症例 *2 患者を無作為化割り付け前に選択した治療法 *3 層別 Cox 比例ハザードモデルペムブロリズマブ優位化学療法優位 Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375:

30 OS( 副次評価項目 ) (%) ペムブロリズマブ群 (154 例 ) 化学療法群 (151 例 ) OS 中央値 [95%CI] *1, 月未到達 [-,-] 未到達 [9.4,-] 12ヵ月生存率 [95%CI] *1,% 69.9[61.1,77.0] 54.2[44.9,62.6] HR [95%CI] *2,p 値 *3 0.60[0.41,0.89] p= % 全生存率 % 20 ペムブロリズマブ群化学療法群 at risk 数追跡期間中央値 11.2 ヵ月 ( 月 ) 期間ペムブロリズマブ群化学療法群 Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375:

31 ORR( 副次評価項目 ) (%) 奏効率 :ORR 44.8% [95%CI: 36.8,53.0] 奏効期間 :DOR ( 探索的評価項目 ) ペムブロリズマブ群奏効例 (69 例 ) 化学療法群奏効例 (42 例 ) 奏効率 % [95%CI: 20.8,35.7] 奏効までの期間中央値 [ 範囲 ] DOR *1 中央値 [ 範囲 ] *2 2.2[1.4, 8.2] 2.2[1.8, 12.2] 未到達 [1.9+,14.5+] 6.3 カ月 [2.1+,12.6+] 奏効持続例 58(84.1%) 17(40.5%) *1 打ち切りデータは product-limit (Kaplan-Meier) 法に基づく *2 + は最後の疾患評価から PD がみられないことを示す ( 追跡期間中央値 11.2 ヵ月 ) 0 ペムブロリズマブ群 (154 例 ) 化学療法群 (151 例 ) Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375:

32 非小細胞肺癌の 1 次治療において PD-L1 TPS 50% 以上であれば従来の化学療法 < 抗 PD-1 抗体 ( ペンブロリズマブ ) による免疫療法

33 症例 :73 歳男性現病歴 :2017 年 5 月, 血痰を認め胸部 CT 施行され右上葉に 60mm 大の腫瘤を指摘精査加療目的で当科紹介となった既往歴 : 胃癌 (2000 年, 2014 年 ) に対して ESD 喫煙歴 :20 本 x49 年 (4 年前に禁煙 ) 飲酒歴 : ビール 700ml/day 内服薬 : レバミピド家族歴 : 特記事項なし

34 胸部レントゲン

35 Φ65mm 大の原発巣同側対側縦隔リンパ節腫大対側肺門リンパ節腫脹胸部 CT

36 Φ65mm 大の原発巣 ( SUV max 10.0) 同側対側縦隔リンパ節腫脹 ( SUV max 10.1) 対側肺門リンパ節腫脹 ( SUV max 4.9) PET-CT

37 頭部 MRI 脳転移なし

38 気管支鏡検査所見 #4R より EBUS-TBNA 施行

39 病理所見 HE TTF-1+napsinA p40+ck14

40 診断病理診断 : 非小細胞肺癌 (NOS) 病期診断 :ct 3 N 3 M 0 stageiiic EGFR 遺伝子変異陰性 ALK 遺伝子転座陰性 ROS1 遺伝子転座陰性 PD-L1 TPS 65%

41 臨床経過 (1) 喀痰咳嗽発熱ナプロキセン 300mg ペンブロリズマブ 200mg/3w 毎掻痒レボセチリジン 5mg 投与前 1W 後 3W 後 9W 後

42 投与前臨床経過 (2) 投与 3M 後

43 これからの肺癌治療がん治療の柱放射線療法化学療法外科的手術新たながん免疫療法患者さん自身が持つ免疫監視機構に作用してがんと闘う新たながん免疫療法の研究が進んでおり現在 900 以上の臨床試験が行われています

45 21 世紀は個別化医療の時代患者それぞれの特徴に合わせた治療が必要個々の肺癌の性質に関する情報をより多く収集する必要がある

46 御清聴ありがとうございました

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PowerPoint プレゼンテーションコンパニオン診断の現状 ~ 肺がんを例に ~ 2017 年 7 月 29 日個別化医療に必要なコンパニオン診断薬コンパニオン診断薬 ~ 肺癌治療を例に ~ NGS によるコンパニオン診断システム個別化医療の概念効果と安全性の両面で優れた治療法として世界的に関心が高まっており特にがん治療などにおいて今後の中心的役割を担うものと考えられています薬剤投与前にバイオマーカーと呼ばれる特定の分子や遺伝子を診断し