血液疾患治療における B 型肝炎ウイルス再活性化 = がん治療 = Hepatitis B virus : HBV HBV 再活性化とは HBVを有する患者に化学療法薬や免疫抑制薬での治療を施行するとこれらが誘引となってHBVの増殖が生じること

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あきとしかやぬま
7 years ago
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1 血液疾患とウイルス第 23 回血液学を学ぼう!

2 血液疾患治療における B 型肝炎ウイルス再活性化 = がん治療 = Hepatitis B virus : HBV HBV 再活性化とは HBVを有する患者に化学療法薬や免疫抑制薬での治療を施行するとこれらが誘引となってHBVの増殖が生じること

3 ウイルス性肝炎の基礎知識ウイルス性肝炎の基礎知識肝炎とは肝臓の細胞に炎症が起こり肝細胞が壊される病態原因は 1. ウイルス性肝炎 : 肝炎ウイルスによる 2. 薬剤性肝炎 : 薬物や毒物化学物質による 3. アルコール性肝炎 : アルコールによる 4. 自己免疫性肝炎 : 異物を攻撃するための免疫系が自分自身を攻撃してしまうことによる日本では肝炎の多くがウイルス性肝炎だと言われている財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

4 ウイルス性肝炎とは : 肝炎ウイルスに感染して肝臓の細胞がウイルス性肝炎の基礎知識壊れていく病気本来肝臓は再生能力が高く手術でその半分以上を切り取っても元の大きさまで再生できるほど丈夫な臓器であるしかしウイルス性肝炎になると徐々に肝臓の機能が失われていき肝硬変や肝がんに進行してしまう感染肝炎肝硬変肝がん財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

5 肝炎ウイルス : ウイルス性肝炎の基礎知識 A 型 B 型 C 型 D 型 E 型の 5 種類 B 型及び C 型肝炎ウイルスの患者感染者は合わせて 300 万人を超えており国内最大の感染症とも言われている B 型肝炎と C 型肝炎の異なる点 : 財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

6 B 型肝炎と C 型肝炎ウイルス性肝炎の基礎知識 Q1: 肝がんになりやすいのはどっち? C 型肝炎は感染してから慢性肝炎肝硬変肝がんになりやすい B 型肝炎はこうした病気にならないことが多い Q2: 感染力が強いのはどっち? B 型肝炎の方が感染力が強い

7 ウイルス性肝炎の発症様式による分類ウイルス性肝炎の基礎知識 1. 急性肝炎 A 型 B 型 E 型肝炎ウイルスによるものが多い急速に肝細胞が破壊されるために発熱全身倦怠感黄疸などの症状があるが自然経過で治癒することが多い 2. 慢性肝炎 B 型 C 型肝炎ウイルスによるものが多い長期間にわたり軽度の肝障害が続く徐々に肝臓が繊維化し肝硬変や肝がんに至ることがある財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

8 ウイルス性肝炎の発症様式による分類ウイルス性肝炎の基礎知識 3. 劇症肝炎急性肝炎のうち発症から8 週間以内に高度の肝機能障害を起こし脳症などを来すもの集中的な医学管理を要する生存率は30% ほど財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

9 ウイルス性肝炎の基礎知識肝炎ウイルスはどのようにして感染するか? A 型 E 型肝炎ウイルスは主に水や食べ物を介して感染する B 型 C 型 D 型肝炎ウイルスは主に血液体液を介して感染する肝炎ウイルス検査に関する検査情報サイト HP から

10 ウイルス肝炎の特徴ウイルス性肝炎の基礎知識 A 型肝炎ウイルス主に水や食べ物を介して感染する以前は感染者が多かったが衛生状態の改善により劇的に減少したところが感染者の減少に伴いA 型肝炎に対する抗体を持っている人の割合も減少してきた特に若い人の抗体保持者は少なくそのような人が衛生状態の悪い国において感染もしくは輸入食品で感染する事例が多く報告されている慢性化することはほぼない A 型肝炎ウイルスにはワクチンがあるためワクチン接種により予防することができる肝炎ウイルス検査に関する検査情報サイト HP から

11 B 型肝炎ウイルスウイルス肝炎の特徴主に血液体液を介して感染するウイルス性肝炎の基礎知識以前は B 型肝炎の主な感染ルートは母子間 ( 垂直感染 ) だった 1986 年にB 型肝炎の母親から生まれてきた子供に対してワクチン接種が開始されて以来母子感染は激減した近年は輸血を含め医療行為による感染はほとんどなくなった B 型肝炎ウイルスが免疫機能の正常な成人に感染した場合はほとんどが急性肝炎の形態を取り治癒するしかし健康成人が感染しても慢性化しやすい欧米型のB 型肝炎 ( ジェノタイプ A) が特に性的接触などにより増加している B 型肝炎ウイルスに対するワクチンがありワクチン接種による予防が可能である肝炎ウイルス検査に関する検査情報サイト HP から

12 ウイルス肝炎の特徴ウイルス性肝炎の基礎知識 C 型肝炎ウイルス B 型と同じく主に血液を介して感染する以前は輸血による感染が非常に問題となっていたが 1992 年に輸血血液についてより高感度なC 型肝炎ウイルス抗体検査が導入されたことにより輸血による感染はほとんどなくなった性的接触による感染は少ないが覚せい剤等の注射の回し打ち入れ墨などの針の使いまわし不衛生なピアス処置などにより感染する肝炎ウイルス検査に関する検査情報サイト HP から

13 輸血によるウイルス感染症昭和 27 年 (1952 年 ) 日本赤十字社東京血液銀行誕生売血者から200mlのガラス瓶入りACD 保存血を採血し電話注文で病院に届けた昭和 30 年 (1955 年 ) 頃売血制度売血制度の弊害が問題化頻回輸血により高度の貧血輸血後肝炎昭和 43 年 ( 1968 年 ) 民間血液銀行の買血による保存血液はほぼなくなった

14 売血時代 ( %) 日本における輸血後肝炎発症率の推移 1968 年 HBV(B 型肝炎ウイルス ) 発見 1988 年 HCV(C 型肝炎ウイルス ) 発見献血時代 ( %) HBV HCV の 500 プール NAT 導入 (1999 年 ) 日本赤十字社輸血後肝炎の防止に関する特定研究班研究報告書

15 核酸増幅検査 NAT:Nucleic acid Amplification 血中に存在するウイルスの核酸 (DNA あるいは RNA) を増幅して検出する北海道ブロック血液センター HP ウイルスの種類 B 型肝炎ウイルス C 型肝炎ウイルスヒト免疫不全ウイルスウインドウピリオド血清学的検査 NAT 検査約 59 日約 34 日約 82 日約 23 日約 22 日約 11 日

16 NAT 検査の導入検体プールサイズ 500 (1997 年 ~2000 年 ) 50 (2000 年 ~2004 年 ) 20 (2004 年 ~2011 年 ) 日経メディカルオンライン

17 輸血ウイルス感染症輸血副反応対策現状輸血ウイルス感染症 2012 年 8 月から HBc 抗体検査の判定基準変更 (CLEIA 判定基準 ) 2014 年 8 月から HBV HCV HIV に対して個別 NAT を開始した個別 NAT 導入後輸血後感染症の報告はない日本赤十字社輸血情報

18 D 型肝炎ウイルスウイルス肝炎の特徴ウイルス性肝炎の基礎知識血液などを介して感染するが B 型肝炎ウイルスに感染している人にのみ感染する D 型肝炎ウイルスの重感染により肝炎が増悪することがある E 型肝炎ウイルス主に水や食べ物を介して感染する近年わが国においては豚イノシシシカのレバーや加熱不十分な肉の摂食によりE 型肝炎を起こした例が報告されている肝炎ウイルス検査に関する検査情報サイト HP から

21 E 型肝炎

22 B 型肝炎ウイルスの感染経路ウイルス性肝炎の基礎知識 B 型肝炎ウイルスに感染している人と性交渉をもった場合 B 型肝炎ウイルスに感染している母親から生まれた子に対して適切な母子感染予防措置を講じなかった場合肝炎ウイルスの感染予防では他人の血液に安易に触れないようにすることが重要である肝炎ウイルスは空気感染はしないので常識的な注意事項を守っていれば日常生活でうつることはまずあり得ない財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

23 感染予防ウイルス性肝炎の基礎知識主な注意事項歯ブラシカミソリなど血液が付いている可能性のあるものを共用しない他の人の血液に触るときはゴム手袋を着ける注射器や注射針を共用して覚せい剤麻薬などの注射をしない入れ墨やピアスをするときは適切に消毒された器具であることを必ず確かめるよく知らない相手との性行為にはコンドームを使用する感染している人と握手しても抱き合っても隣に座っても食器を共用しても一緒に入浴しても感染しない財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

24 B 型肝炎ウイルス B 型肝炎の原因ウイルスであるB 型肝炎ウイルス (HBV) は 1964 年 Blumbergらによるオーストラリア抗原として発見された HBVの概要図 HBV は中心に遺伝情報を保存している DNA を持ちその周りを芯 ( コア :core) とさらに外殻 ( エンベロープ :envelope) が取り囲む二重構造になっている肝炎.net HP から

25 HBV に感染すると HBs 抗原感染 HBe 抗原 HBV DNA 潜伏期急性初期 HBV 増殖急性後期 HBV 増殖停止回復期 HVB 感染の既往

26 HBV 由来の抗原肝炎.net HP から HBs 抗原 HBe 抗原抗原 HBVの外殻を構成するたんぱく質の1つ HBV 感染の有無を判定する際に調べられる HBVが増殖する際に過剰につくられるたんぱく質肝臓でHBVが活発に増殖している状態で感染力が強いことを示す検査からわかること HBVに感染している HBVが活発に増殖している状態感染力が強い

27 HBV に感染すると HBs 抗原 IgG-HBc 抗体感染 HBe 抗原 HBV DNA HBe 抗体 IgM-HBc 抗体 HBs 抗体潜伏期急性初期 HBV 増殖急性後期 HBV 増殖停止回復期 HVB 感染の既往

28 HBV 感染後体内でつくられる抗体肝炎.net HP から抗体検査からわかること HBc 抗体 IgM- HBc 抗体 IgG- HBc 抗体 HBV 感染初期にあらわれ数ヵ月後には消える比較的最近 HBV に感染したことを示し急性肝炎の診断に使用される IgM-HBc 抗体に少し遅れてあらわれほぼ生涯にわたって血中に存在する過去に HBV に感染したことを示す最近 HBV に感染あるいは慢性肝炎の悪化高値なら HBV キャリア低値なら過去の感染を示す HBe 抗体 HBe 抗原に対する抗体 HBVの増殖が落ち着い HBVの感染を防御する働きはないている状態感染力ウイルス量と増殖が落ち着いている状態でが弱い感染力が弱いことを示す HBs 抗体 HBs 抗原に対する抗体過去に HBV に感染したがウイルスが排除されている場合や HB ワクチンを接種すると陽性になる HBV の感染を防御する働きがあり HBV に対する免疫ができていることを示す過去に HBV に感染したが治癒しており HBV に対する免疫ができている

29 Q: 針刺し事故による B 型肝炎ウイルス感染のリスクはどのくらいですか? HBV 感染のリスクは汚染源となった HBs 抗原陽性の血液が HBe 抗原陽性であるか HBe 抗体陽性であるかによって大きく異なる針刺し事故を起こした人が HBs 抗体陰性であって汚染源の血液が HBe 抗原陽性であった場合には 37~62% の例で感染が起こると報告されているこれに対して汚染源となった血液が HBe 抗体陽性であった場合には感染のリスクは前者に比べれば低いが 23 ~37% の間と報告されている財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

30 Q: 針刺し事故で B 型肝炎ウイルス陽性の血液に汚染された場合どのように対処すればよいですか? 1) 針刺し事故を起こした人はできるだけすみやかに流水中で血液を絞り出し ( 汚染血液の侵入量を最小限にとどめ ) た後に傷口を消毒する 2)HBs 抗原抗体を検査する 3) 本人が HBs 抗原抗体とも陰性である場合には高力価 HBs ヒト免疫グロブリン (HBIG) をできるだけ早く ( 遅くとも 48 時間以内に ) 筋注する 4) 汚染源となった HBV 陽性の血液の HBe 抗原 HBe 抗体を検査する 5-a) 汚染源が HBe 抗原陽性であった場合には HB ワクチンの接種を併用する 5-b) 汚染源が HBe 抗体陽性であった場合には HBIG の投与のみでほとんどの場合は予防可能であることが分かっている財団法人ウイルス肝炎研究財団 HP から

31 Q:HB ワクチンの使い方は? HBワクチンは 1 回量 10μgを皮下に接種する接種は図に示すプログラムに従って行う 3 回目の接種は初回の接種から4~5ヶ月目に行いその1ヶ月後にHBV の感染予防に成功したこと (HBs 抗原陰性 ) およびHBワクチンの接種によりHBVに対する免疫を獲得したこと (HBs 抗体陽性 ) を確認する HBIGを1 回筋注する治験では汚染源がHBe 抗原陽性であった場合 80% で予防に成功し 20% にHBVの感染が起こったこれに対して汚染源がHBe 抗原陰性 (HBe 抗体陽性 ) であった場合には全例で感染の予防に成功したその後の研究により汚染源がHBe 抗原陽性であった場合でも HBIGの筋注投与に加えてHBワクチンの接種を併用することによりそのほとんどが予防可能であることが明らかにされた

32 B 型肝炎ウイルス再活性化 HBs 抗原陽性またはHBV-DNA 陽性のHBVキャリアのみならず臨床的にこれまでは治癒していると考えられていたHBs 抗原陰性例やHBV- DNA 陰性例でHBc 抗体またはHBs 抗体陽性の例にも生じることがわかった

33 HBV 再活性化のリスク分類 HBV HBs 抗原 (+) リスクあり 20~50% リスク大 >50% HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) And/or Hbs 抗体 (+) リスク少ない 1~3% リスクあり 12~24% リスクあり 14~20% Kusumoto S et al. Int J Hematol 90:13;2009 全身化学療法 Rituximab + ステロイド併用造血幹細胞移植臓器移植免疫抑制

34 Rituximab と HBV 再活性化 HBs 抗原陰性の悪性リンパ腫に化学療法を施行し HBV 再活性化による肝炎を 3.3% に認めた全例が HBc 抗体陽性または HBs 抗体陽性であった肝炎は発症頻度は rituximab+ ステロイド併用化学療法 12.2% に対しそれ以外 1% と rituximab+ ステロイド併用化学療法が有意に危険因子であった全薬工業社内資料 (2001 年 ~2008 年 ) によると rituximab 投与例 111 例に B 型肝炎を発症した HBs 抗原陰性例の予後が不良であった HBs 抗原陽性 HBs 抗原陰性劇症化率 21% 40% 死亡率 28% 50% 予後不良の原因は対応の遅れかも

35 HBV 再活性化のリスクとされている薬剤アザチオプリンフルダラビン免疫抑制剤 ATG シクロスポリンタクロリムス抗がん薬 rituximab ボルテゾミブモガムリズマブ抗リウマチ薬インフリキシマブエタネルセプトステロイド

36 HBV 再活性化による肝炎肝障害が出現してから核酸アナログを投与しても重症化劇症化は避けられない報告 :HBV 再活性化に対して抗ウイルス薬を投与しても16% が死亡し 69% が治療を中止ないしは中断した日本 : 通常のB 型肝炎に比べてHBV 再活性化例は劇症化率が高く死亡率も高い肝炎が出現してから治療介入するのではなくあらかじめハイリスク群を同定し肝炎が出現する前に核酸アナログ薬を開始する必要がある HBV-DNAが測定感度以上になってから肝炎を発症するまで平均 19 週を要することから HBV-DNAが検出された段階で核酸アナログを投与すれば重症化劇症化を予防できると考えられている

37 免疫抑制化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドラインスクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBs 抗原 (+) HBs 抗原 (-) HBe 抗原 HBe 抗体 HBV-DNA 定量 HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) HBc 抗体 HBs 抗体 HBc 抗体 (-) and HBs 抗体 (-) HBV-DNA 定量 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満通常の対応核酸アナログ投与モニタリング HBV-DNA 定量 :1 回 / 月 (AST/ALT:1 回 / 月 ) 治療終了後少なくとも 12 か月まで継続 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満

38 核酸アナログ一般名商品名製薬会社ラミブジンゼフィックス GSK アデホビルピボキシルヘプセラ GSK エンテカビルバラクルードブリストルテノホビルテノゼット GSK

39 B 型慢性肝炎の治療ウイルスを体から排除することはほぼ不可能で治療の目的は肝硬変への進展や発がんをおさえて長生きすることそして毎日を快適に過ごすことである治療法は大きく分けて 1 抗ウイルス療法 ( インターフェロン (IFN) や核酸アナログ製剤 ) 2 肝庇護療法 3 免疫療法 ( ステロイドリバウンド療法など ) 肝炎.net HP から

40 抗ウイルス療法抗ウイルス療法とは薬によりウイルスの増殖を抑えることを目的としています IFN: 注射薬 IFNとはウイルスの感染を受けた時などに体内で作られるたんぱく質の一種です人工的に生産したIFNを体外から注射によって補うのが IFN 治療です主な作用として抗ウイルス作用や免疫増強作用抗腫瘍作用などが知られています B 型肝炎の場合は 20~30% の方に効果があらわれるとされています肝炎.net HP から

41 核酸アナログ製剤 : 内服薬抗ウイルス療法肝炎.net HP からラミブジンアデホビルエンテカビルテノホビル DFは抗ウイルス作用を持つ経口薬で DNA( デオキシリボ核酸 ) の材料となる物質に似た構造を持っているため核酸アナログと呼ばれています HBV DNA 合成を阻害する作用があるためウイルスの増殖を抑制しますセロコンバージョンが起こる割合はIFNと比べ高いわけではありませんがウイルス量を減らす作用が強くまた副作用もIFN 治療と比較して少ないとされていますセロコンバージョンとは HBe 抗原がマイナス HBe 抗体がプラスになった状態これはB 型肝炎ウイルスの活動が抑え込まれた状態を意味している

42 核酸アナログの選択一般名ラミブジンラミブジンは 6 カ月以上の投与で耐性が出現し 1 年で 24% 2 年で 38% と高率に耐性を認めるアデホビルピボキシルエンテカビルテノホビルエンテカビルは 3 年で3% ときわめて低い耐性出現率であることから少なくとも1 年の継続投与が想定されるHBV 再活性化例ではエンテカビル投与が推奨される

43 開始された核酸アナログ薬の治療中止基準 1 血中 HBV-DNA 陰性 2 血中 HBe 抗原陰性 3 核酸アナログ製剤投与開始後 2 年以上経過おおよそ投与終了後 12 か月間は厳重に経過観察する

44 まとめ

肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますがウイルスだけを狙うことができず感染した肝

肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますがウイルスだけを狙うことができず感染した肝エンテカビルトーワを服用されている方へ B 型慢性肝疾患の治療のために監修国立大学法人高知大学医学部消化器内科学講座教授西原利治先生施設名 2017 年 10 月作成 (C-1) 肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますが

血液疾患治療における B 型肝炎ウイルス再活性化 = がん治療 = Hepatitis B virus : HBV HBV 再活性化とは HBVを有する患者に化学療法薬や免疫抑制薬での治療を施行すると これらが誘引となってHBVの増殖が生じること

血液疾患治療における B 型肝炎ウイルス再活性化 = がん治療 = Hepatitis B virus : HBV HBV 再活性化とは HBVを有する患者に化学療法薬や免疫抑制薬での治療を施行するとこれらが誘引となってHBVの増殖が生じること