骨軟部腫瘍 はじめに 九州大学病院では 整形外科が中心となり骨や軟部組織に発生した腫瘍 ( 骨軟部腫瘍 ) の治療を行っており 血液腫瘍内科 放射線科 外科 小児科 小児外科 皮膚科などの協力を得て集学的治療による悪性骨軟部腫瘍患者さんの生命予後の改善と 整容性と機能性に優れた患肢温存治療の実践に大

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2 骨軟部腫瘍 はじめに 九州大学病院では 整形外科が中心となり骨や軟部組織に発生した腫瘍 ( 骨軟部腫瘍 ) の治療を行っており 血液腫瘍内科 放射線科 外科 小児科 小児外科 皮膚科などの協力を得て集学的治療による悪性骨軟部腫瘍患者さんの生命予後の改善と 整容性と機能性に優れた患肢温存治療の実践に大きな力を入れています 骨軟部腫瘍の診療は整形外科では3 名のがん治療認定医を取得した整形外科専門医が担当しております 新患の受付は月 水 金の午前中で 腫瘍専門再来は月曜午後となっています 整形外科での腫瘍症例数は年々増加しており 平成 28 年度の腫瘍関連手術件数は180 件を超え 平成 29 年度は 200 件を超える見込みであり 国内有数の骨軟部腫瘍治療施設です 以下に診療内容について簡単に説明します 悪性軟部腫瘍脂肪肉腫 未分化多形肉腫 平滑筋肉腫 滑膜肉腫などが代表的な腫瘍です 外来で特殊な針を用いて もしくは手術室で組織を一部採取して診断をつけます ( これらを生検といいます ) 治療は外科的治療が主体で ほとんどの症例で切断することなく 患肢温存手術を実施しています 粘液型脂肪肉腫などで深部に発生して神経や血管と接している場合には 手術前に温熱療法と放射線療法を併用することで神経および血管を温存する術式を行って 良好な成績を収めています また 悪性の程度が高い場合には 血液腫瘍内科と共同で抗がん剤を用いた化学療法を行っています 悪性骨軟部腫瘍は比較的稀であるため 治療成績改善のために全国規模の臨床研究も行っています 成人で頻度が高い高悪性度軟部肉腫に対しては 九州大学が主体となり 術前および術後の化学療法の効果を検討する多施設共同研究を実施致しています (JCOG0304- 登録終了 )(JCOG 登録中 ) 悪性骨腫瘍骨肉腫 軟骨肉腫 ユーイング肉腫などが主な腫瘍です 骨腫瘍の場合は ほとんどの場合手術室で組織を採取して診断を確定します 悪性度が高い骨肉腫やユーイング肉腫では 手術治療に加え 術前および術後の化学療法が必須の治療となります 骨肉腫に対しては 過去に行われた多施設共同 2

3 Bone and Soft Tissue Tumors 研究に基づく化学療法 (NECO-95J) を実施し 良好な治療成績を得ることができました 平成 22 年からは NECO-95Jの結果をもとに新たに作成した治療方法 (JCOG0905) を開始しています 小児では骨肉腫に次いで頻度が高いユーイング肉腫に対しては VDC+IEレジメンによる治療を行い良好な成績を得ています また 通常の化学療法のみでは治療しにくいハイリスク ユーイング肉腫の症例に対しては 末梢血幹細胞移植 (PBSCT) を併用した高用量化学療法も実施しています 手術に関しては 骨腫瘍においてもほとんどの症例で患肢温存手術を実施しています 悪性骨腫瘍の広範切除後には 大きな骨欠損が生じることが問題となりますが 腫瘍用人工関節 同種骨あるいはパスツール処理骨移植 血管柄付腓骨移植等によって再建を行い 良好な術後患肢機能の獲得をはかっています 軟部組織の欠損に対しても 各種の皮弁形成術等による再建を行っています 月に一度 腫瘍内科 形成外科 放射線科 病理部などと合同でカンファレンス ( 骨軟部腫瘍部会 ) を開催し 質の高い集学的治療が提供できる体制を整えています 診断 患者さんが来院され 骨腫瘍や軟部腫瘍の可能性がある場合 まずは レントゲンにて評価します 骨腫瘍の場合は レントゲンのみで診断がつくこともあります 軟部腫瘍の場合にも 診断に有用な情報を得ることができます レントゲンの後 必要に応じて後日 MRI 検査を施行します MRIは 強力な磁石を用いて 腫瘍から出る信号を感知し コンピュターで処理し 画像にする検査です MRIは 腫瘍の断面を観察でき 腫瘍内部の構造が明らかになります 注射による造影剤を併用することにより 腫瘍内部がより詳細に分かり 化学療法の治療効果判定にも有用です さらにMRIは 腫瘍の広がりが分かり 手術計画にも重要です ここで紹介したレントゲンやMRIの他にも 必要に応じて他の画像検査を施行します 例えば 悪性の腫瘍の場合には 腫瘍の全身への広がりや活動性 ( 勢い ) を確かめるために PET-CT/MRI 検査を行うことがあります 特に PET-MRIはPET 検査とMRI 検査を同時に行うことができる装置であり 日 3

4 骨軟部腫瘍 本では九州大学病院含め ごく限られた施設にのみ導入されています PET-MRIは 骨軟部腫瘍の診断にとても有効であると予想され 放射線科と協力しながら診療を行っています 一方 手術や化学療法などの治療方針を決めるためには 診断を決定する必要があります 画像により診断がつく典型的な腫瘍を除き 診断を確定するために腫瘍の一部を採取して病理組織検査を行います 組織診断のために腫瘍の一部を採取することを 生検といいます 生検には 腫瘍に針を刺して組織を採取する針生検と 入院して手術室で採取する切開生検があります 針生検は 外来で迅速に行えますが 採取する組織が小さいため 診断が十分につかないことがあります 切開生検は 針生検よりも大きな腫瘍組織を取ることが可能となります 生検で採取した腫瘍組織は 顕微鏡での検査に加えて 必要に応じて遺伝子解析を行い診断を確定します 骨軟部腫瘍の組織型 ( 腫瘍のタイプ ) は数百種類におよび いわゆる 癌 と比べ診断が極めて難しいことが知られていますが 九州大学病院の病理学教室は 骨軟部腫瘍に対して世界で有数の診断能力 実績を持ち 確実な診断 ひいて は正しい治療が可能な体制を整えています 外科的治療 悪性骨軟部腫瘍の治療においては 抗がん剤や放射線治療のみで根治可能な腫瘍がほとんどないため 切除が基本と考えられています 腫瘍の診断によって切除方法が変わります 一般に 良性骨腫瘍では掻爬 ( 内部を掻き出すこと ) した後に骨移植を行います 良性軟部腫瘍では腫瘍のみを切除します 一方 悪性腫瘍の場合には再発の危険性が高くなるため 腫瘍を健常な組織で包んで一塊として切除する必要があります このような切除方法を 広範切除といいます これまでは 四肢にできた悪性骨軟部腫瘍の治療で切断術を行うことも多かったのですが 最近では多くの患者さんで広範切除を行い人工関節などで再建することによって切断をせずに手足が残せるようになってきています ( 患肢温存手術 ) 手術前に腫瘍を小さくする目的で術前化学療法や術前放射線療法を行うことがあります また 外科手術の進歩により以前は解剖学的に切除が困難と考えられていた脊椎や 4

5 Bone and Soft Tissue Tumors 胸壁 骨盤といった部位においても 治療可能となる場合もみられるようになってきています 患肢温存手術では 切除後に生じた組織の欠損を種々の方法で再建する必要があります 骨切除後には 人工関節 同種骨 ( 他の人の骨 ) 処理骨( 切除した骨を処理して腫瘍を死滅させて欠損部に戻す ) 人工骨などにより再建します 成長期に発生した大腿骨腫瘍の切除時には その後の成長に対して延長可能なカスタムメイドの人工関節を用いて再建することもあります 一方 脊椎周囲では切除により脊椎の支持性が低下することもあり 脊椎インストゥルメントと呼ばれる専用の固定材料を用いて脊柱を再建することも行っています 皮膚を合併切除した場合には 別の部位から皮膚を移植したり 皮弁と呼ばれる血管を付けた皮膚を移植したりすることもあります さらに 主要な血管の切除が必要な場合には 自分の静脈や人工血管などを用いて血管の再建も行います これらの軟部組織や血管の再建の際には 顕微鏡下にマイクロサージャリーを行う必要があることもあり 高度な技術が必要です 平成 26 年度からは 新しく九州大学病院形 成外科ユニットが開設され 形成外科グループと共同でより高度な再建を行い 良好な治療成績が得られています 骨軟部腫瘍の治療の難しさとして 患者さん一人一人で腫瘍の存在する場所や広がりが異なる点 さらにたくさんの種類の腫瘍があり それぞれに適切な治療法が異なっていることなどが挙げられます 外科的治療に際しては 十分な画像診断と綿密な手術計画が重要となります 当院では 日本整形外科学会により認定を受けた専門医 がん治療認定医 ( 日本癌治療学会 ) を中心として 骨軟部腫瘍の診断から治療までを行っております 外科的治療の面においても患肢温存率は95% 以上を維持しており 高度な医療が提供可能です 内科的治療 骨軟部腫瘍の治療では 抗がん剤を用いた化学療法を行うこともあります 手術後 再発転移を起こす腫瘍は いろいろな検査を行っても発見できない小さな転移 ( 微小転移 ) があると考えられます このような微小転移を治療するため 術前や術後に抗がん剤の全身投与を行います ( 補助的化学療 5

6 骨軟部腫瘍 法 ) また 肺転移巣やそのほかの転移巣の治療 あるいは手術ができない場合に 化学療法を行うこともあります 抗がん剤の多くは 原則として静脈から点滴で投与されますが 経口薬もあります 従来 化学療法は副作用が強く つらい治療の1つでしたが 最近は副作用を軽減する新しい薬剤やいろいろな支持療法が行われて 小児から高齢の方まで広く行うことができるようになっています 骨肉腫に対する化学療法骨肉腫に対する化学療法のキードラッグは アドリアマイシン (DXR) イホスファミド (IFO) シスプラチン (CDDP) メトトレキサート(MTX) の4 剤です 具体的な薬の選択 使う時期にはいろいろな方法がありますが 通常はまず化学療法を行った後外科的切除を行い 術後にも化学療法を追加します 以前より私たちは 全国の主要施設が参加して行われた臨床試験であるNECO-95Jというプロトコールに従って化学療法を行っています この治療により 初診時に転移がなかった場合には 80% 以上の5 年累積生存率が得られるようになっています 現在は このNECO-95Jの結果 をもとにして更なる治療成績の向上を目指した新たな多施設共同臨床試験であるJCOG0905プロトコールに基づいた治療を行っています ユーイング肉腫に対する化学療法ユーイング肉腫に対する化学療法のキードラッグは ビンクリスチン (VCR) アドリアマイシン(DXR) シクロホスファミド (CPA) イホスファミド (IFO) エトポシド(ETP) の5 剤です 具体的な薬の選択 使う時期にはいろいろな方法がありますが 通常はまず化学療法を行った後 外科的切除や放射線治療による局所治療を行い その後にも化学療法を追加します 私たちは 上記 5 剤を用いて VDC 療法とIE 療法を交互に行うプロトコールに従って治療を行っています (VDC-IE 療法 ) 軟部肉腫に対する化学療法軟部肉腫に対する化学療法のキードラッグは アドリアマイシン (DXR) イホスファミド (IFO) ゲムシタビン (GEM) ドセタキセル(DTX) パゾパニブ トラベクテジン エリブリンです 高悪性度軟部肉腫の方には 術 6

7 Bone and Soft Tissue Tumors 前 術後補助化学療法として DXR IFOを用いた化学療法 (AI 療法 ) をご提案することがあります また GEMとDTXの併用療法 (GD 療法 ) も軟部肉腫に有効であることが報告されたため 現在 AI 療法とGD 療法の比較をランダム化して行うJCOG1306 臨床試験が進行中です ここ数年で パゾパニブ トラベクテジン エリブリンといった新規薬剤が使用可能になりました 進行期の方には 病状に合わせて適切な薬剤を選択し 治療を行っています 転移性骨腫瘍に対する薬物療法高齢化社会の進行により がん患者数は増加しています それに伴い がんの骨転移 ( 転移性骨腫瘍 ) が発見されることが多くなってきています 骨に病気が存在しても 通常転移性骨腫瘍は原発腫瘍の専門科 ( 例えば肺がんは呼吸器科 ) で治療されますが 転移性骨腫瘍は 痛みや骨折 麻痺などを引き起こし 日常生活の質を大きく低下させるため がんの種類 全身状態 予後を考慮して 手術療法 薬物療法 放射線治療を組み合わせた治療法を検討します 私たちは骨折予防の手術や麻痺予防の脊椎手術に加え 病的骨折 の予防を目的として ビスフォスフォネート製剤やデノスマブ ( 抗 RANKL 抗体 ) による治療を行っています 放射線治療 骨軟部腫瘍は一部の腫瘍を除き 放射線感受性が低いものが多く 通常の X 線による放射線治療のみでの根治はあまり期待できません しかし 通常の手術 化学療法だけでは患肢温存が難しい場合に可能な限り患肢を温存するために 補助療法として術前あるいは術後に放射線治療を行います また 全身状態不良な場合や切除困難な部位に腫瘍が存在するために手術困難な場合にも 放射線治療を行うことは可能です さらに 根治が難しい場合でも 腫瘍による疼痛や麻痺等の症状緩和目的で 放射線治療を行っています 疼痛に関しては約 7 8 割のケースで症状の緩和が得られます 次図に大腿遠位部の軟部腫瘍の照射野の例を示します 照射は1 日 1 回 週 5 回行い 線量は組織型や照射目的により異なります 根治目的の場合 1 回 2Gy( グレイ ) 総線量 60 70Gy 程度 ( 約 2ヶ月間 ) を行うのが一般的です 緩和目的の場合 1 回 3Gy 総 7

8 骨軟部腫瘍 線量 30Gy 程度 ( 約 2 週間 ) の治療を行います 1 日の照射時間は2 3 分程度で 痛みや熱さを感じることはありません 放射線治療の副作用は 大きく急性期有害事象と晩期有害事象に分けられます 急性期有害事象としては 照射野に一致した皮膚炎 脱毛 術後の創治癒遷延などを生じることがあります 晩期有害事象としては皮膚のびらん 潰瘍 骨壊死 骨折 骨および軟骨組織の成長 発達異常 側彎 関節拘縮 リンパ浮腫 二次癌の発生などの可能性が考えられますが これらのうち重篤な副作用が生じる頻度は低く からだへの負担が少ないことが放射線治療の特徴です また 新しい放射線治療として重粒子線治療が普及しつつあります 手術不可能な部位にあるなど今まで根治が難しかった骨軟部腫瘍の一部で根治が 期待できるようになっています しかし 治療を受けられる施設が少ないことや 保険適応が 悪性であること 手術困難であること 転移がないこと に限られていること 照射範囲に限りがあることなどの制約があります また照射部位に近接する臓器へのダメージも大きく 骨に近い場合は難治性の骨折を起こしたり 腸に近い場合は照射前に腫瘍と腸の間にスペーサーを留置する手術が必要になったりするなど さまざまな診療科が関わって合併症をサポートしていくことが必要です 九州大学病院では九州唯一の (2017 年 11 月現在 ) 重粒子線治療施設である九州国際重粒子線がん治療センター ( サガハイマット ; 佐賀県鳥栖市 ) と定期的にカンファレンスを行うなど緊密な連携体制をとっており 患者さんにとってより良い医療の選択肢を提供しています 院内がん登録情報 2007 年から2015 年の期間に 九州大学病院を受診して当院で初回治療を開始した原発性骨軟部悪性腫瘍の症例は 336 例 ( 骨腫瘍 98 例 軟部腫瘍 238 例 ) でした 治療前の病期分類をみると 8

9 Bone and Soft Tissue Tumors 悪性骨腫瘍はステージI56% ステージⅡ27% ステージⅢ3% ステージ Ⅳ13% 悪性軟部腫瘍はステージI 46% ステージⅡ10% ステージⅢ 30% ステージⅣ13% でした 治療法をみると 骨腫瘍 軟部腫瘍ともに手術が行われることが多く 手術単独もしくは薬物治療と組み合わせた治療が行われています 骨腫瘍 年症例のうち悪性リンパ腫以外治療前 UICCステージ UICCについて集計を行った 2012 年よりUICC 第 7 版へ改訂があったが 大きな変更はなかったため通年でデータを集計した 症例 2: 自施設で診断され 自施設で初回治療を開始 ( 経過観察も 含む ) 症例 3: 他施設で診断され 自施設で初回治療を開始 ( 経過観察も含む ) ステージ ⅠA ⅠB ⅡA ⅡB Ⅲ ⅣA ⅣB 合計 症例数 割合 43% 13% 17% 11% 3% 4% 9% 100% 図 1 ステージ別症例数 ( 症例 2 3) 9

10 骨軟部腫瘍 図 2 ステージ別発見経緯 ( 症例 2 3) 図 3. ステージ別治療法 ( 症例 2 3) 10

11 Bone and Soft Tissue Tumors 軟部腫瘍 年症例のうち悪性リンパ腫以外治療前 UICCステージ UICCについて集計を行った 2012 年よりUICC 第 7 版へ改訂があったが 大きな変更はなかったため通年でデータを集計した 症例 2: 自施設で診断され 自施設で初回治療を開始 ( 経過観察も含む ) 症例 3: 他施設で診断され 自施設で初回治療を開始 ( 経過観察も含む ) ステージ ⅠA ⅠB ⅡA ⅡB Ⅲ Ⅳ 合計 症例数 割合 14% 32% 6% 4% 30% 14% 100% 図 2 ステージ別発見経緯 ( 症例 2 3) 図 1 ステージ別症例数 ( 症例 2 3) 11

12 骨軟部腫瘍 図 3. ステージ別治療法 ( 症例 2 3) 12

13 MEMO 九州大学病院がんセンター 13

14 MEMO 九州大学病院がんセンター 14

15 MEMO 九州大学病院がんセンター 15

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