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こうたかんけ
5 years ago
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60 代女性多発性嚢胞腎について当院紹介受診時スクリーニングで心エコー ; 臨床的に問題のない軽症の心臓弁膜症のみ

554ml, 左腎 585ml =1139 ml トルバプタン ( サムスカ R ) 導入入院 ( 当院クリニカルパスは 3 泊 4

1 60 代女性多発性嚢胞腎について当院紹介受診時スクリーニングで心エコー ; 臨床的に問題のない軽症の心臓弁膜症のみ follow-up 開始脳 MRA で解離を有する微小脳動脈瘤発覚定期的に MRA + 脳神経外科受診となった両腎の容積は右腎 554ml, 左腎 585ml =1139 ml トルバプタン ( サムスカ R ) 導入入院 ( 当院クリニカルパスは 3 泊 4 日です ) の後に外来通院中半年後に GFR ml/min/1.73m 2, 蛋白尿 mg/gcre に改善!! 利尿薬や RA 系抑制薬では治療初期に糸球体濾過圧が低下するしかしそれこそが糸球体保護の目安であり, 後々の腎機能改善を示唆するこの方において蛋白尿が消失した後に腎機能が改善したこともそのように解釈できるかもしれない御本人御家族から同意を頂いて提示させて頂いています

(46 本 ) の染色体が収納されています染色体は図 1 のようなかたちをしており染色体の中に DNA が折りたたまれて収納されています DNA はハシゴをひねったような構造をしており, これを二重らせん構造とよんでいます ( 図 2) ( ハシゴは二本の縦木の間を一定間隔ごとの横木でつなぎ高い所へ登るときは横木を踏み場にします ) DNA

2 多発性嚢胞腎 (ADPKD) 専門外来を ( 平成 28 年 10 月現在 ) 名古屋市で初めて開設しました! 遺伝性疾患について常染色体優性多発性嚢胞腎 ADPKD は英語 autosomal dominant polycystic kidney disease の略です Autosomal dominant は常染色体優性遺伝を意味し ADPKD は遺伝性の疾患ですそこでまずは遺伝性疾患について理解する必要があります DNA は遺伝情報のバーコード細胞の核の中には 23 対 (46 本 ) の染色体が収納されています染色体は図 1 のようなかたちをしており染色体の中に DNA が折りたたまれて収納されています DNA はハシゴをひねったような構造をしており, これを二重らせん構造とよんでいます ( 図 2) ( ハシゴは二本の縦木の間を一定間隔ごとの横木でつなぎ高い所へ登るときは横木を踏み場にします ) DNA をハシゴに例えると横木は塩基という構成成分で連結されています塩基にはアデニン (A), チミン (T), グアニン (G), シトシン (C) の 4 つがあり,A は T, G は C と連結する相手が決まっています結合した対 ( ペア ) を塩基対とよびます DNA の特定の部分 ( 塩基対 ) をバーコードのように読み取って私たちのカラダは作られます読み取られる部を遺伝子とよんだり, 読み取りで得られる遺伝情報のことをゲノムとよびます 23 本の染色体に約 30 億ペアあるので 46 本では 60 億になりますが遺伝情報は父方もしくは母方からのいずれかの情報を使うためヒトには約 30 億の塩基対があるという言い方が一般的です

3 染色体には常染色体と性染色体とがあります染色体には常染色体と性染色体とがありますヒトでは常染色体が 22 対, 性染色体が 1 対あります性染色体が XX だと女性,XY だと男性になります常染色体に関わる遺伝が常染色体遺伝, 性染色体に関わるのが伴性遺伝です前者には優性遺伝と劣性遺伝があります常染色体優性遺伝とは常染色体上の父由来と母由来の 1 対の遺伝子のどちらか一方に異常があれば発症します疾患を発症されている方のお子様が同じ疾患を発症される確率は男の子も女の子も 50% となります ( あくまで確率であり子どもの全てに遺伝することもあれば, 子どもの誰にも遺伝しないこともあります ) 一方, 常染色体劣性遺伝では父からと母からの 1 対の遺伝子の両方に異常がなければ発症しませんどちらか片方だけに異常がある場合は発症せず, これをキャリアーとよんでいます ADPKD は常染色体優性遺伝をする, 慢性腎臓病 (CKD) の原因疾患の一つです最も頻度の高い遺伝性腎疾患であり, わが国の推定患者数は約 31,000 人であり,4000 人に 1 人に発症していると報告されています ( 肝嚢胞高血圧脳動脈瘤 ( くも膜下出血 ) 心臓弁膜症嚢胞感染や出血等が生じます ) Pkd という名前の遺伝子の変異が原因となって両側の腎臓に多数の嚢胞が進行性に発生します Pkd 遺伝子には Pkd1 遺伝子と Pkd2 遺伝子の 2 つがあり, これらの遺伝子をバーコード読み取りするとそれぞれポリシスチン 1, ポリシスチン 2 と呼ばれる蛋白がつくられます ADPKD 患者さんではポリシスチン 1, 2 蛋白の機能が損なわれて嚢胞が多発します ( 詳しい説明は後述します ) ADPKD 患者さんの約 85% が Pkd1 遺伝子, 15% の患者さんが Pkd2 遺伝子の変異を持ち,Pkd1 をもつ患者さんは Pkd2 をもつ患者さんよりも早くに腎機能が低下して透析になるとされていますまず嚢胞が増加増大し, その後で腎機能が低下し始めることが判明したため腎臓のサイズが増大したならば進行抑制療法が必要です ( 以前は ADPKD に有効な治療はなく 60 歳代までに約半数が末期腎不全 ( 透析 ) に至るとされていました )

4 診断と治療診断は家族歴腎嚢胞の数腎機能で行います 1 家族歴が確認できる場合 1 エコーで左右の腎に各 3 個以上 2CT, MRI で左右腎に各 5 個以上の嚢胞 2 家族歴が確認できていない ( 多発性単純性腎嚢胞尿細管性アシドーシス多嚢胞腎多房性腎嚢胞髄質嚢胞性疾患多嚢胞化萎縮腎常染色体劣性多発性嚢胞腎を除外 ) 115 歳以下ではエコー CT MRI で左右腎に各 3 個以上の嚢胞, 2 16 歳以上ではエコー CT MRI で左右腎に各 5 個以上の嚢胞かつては飲水が嚢胞の発育を抑えるとされ, ほかには降圧薬が勧められていましたしかし平成 26 年 4 月よりトルバプタン ( サムスカ ) というお薬が ADPKD の嚢胞増大抑制と腎機能保護に有用な薬剤として初めて利用可能となりました平成 27 年 1 月より ADPKD が特定疾患に指定され, 専門医が診断書を作成すると患者さんの医療費負担が軽減可能です名古屋市立大学病院では適応条件を満たす患者さんにトルバプタン治療についてご相談し, 治療を行っています ( 腎臓の大きさが左右合わせて 750mL 以上で, 年間概ね 5% 以上増大している方 ) 無料で ADPKD のパンフレットもお配りします下記の症状はありませんか? あるようでしたらお気軽にご相談下さい ADPKD の家族歴健康診断や人間ドックで腎肝嚢胞を指摘された腹部膨満感腰痛側腹部痛血尿蛋白尿腎機能障害透析腎移植の家族歴 (55 歳以前に腎不全になった血縁者があれば Pkd1, 75 歳以降であれば Pkd2 の可能性が高い ) 脳動脈瘤くも膜下出血の既往歴や家族歴若年性高血圧

多発性嚢法腎診断のアルゴリズム腎嚢胞あり多発性嚢胞腎家族歴 YES NO 診断基準 YES

家族内発生の確認ありエコーで両腎に各 3 個以上 CT,MR で両腎に各 5 個以上 2.

降圧療法飲水蛋白制限トルバプタン ( サムスカ ) 末期腎不全治療透析移植 30 歳で再検査

5 多発性嚢法腎診断のアルゴリズム腎嚢胞あり多発性嚢胞腎家族歴 YES NO 診断基準 YES NO ADPKD 非特異的所見 1. 家族内発生の確認ありエコーで両腎に各 3 個以上 CT,MR で両腎に各 5 個以上 2. 家族内発生確認なし 15 歳以下はエコー,CT,MR で両腎各 3 個以上 16 歳以上はエコー,CT,MR で両腎各 5 個以上局所対策脳動脈瘤嚢胞感染出血尿路結石心臓弁膜症腎嚢胞 ( 動脈塞栓穿刺吸引 ) 肝嚢胞進行抑制降圧療法飲水蛋白制限トルバプタン ( サムスカ ) 末期腎不全治療透析移植 30 歳で再検査多発性単純性腎嚢胞多嚢胞性腎 [ 多胞性異形性腎 ] 多房性腎嚢胞髄質嚢胞性腎疾患 [ 若年性ネフロン癆 ] 結節性硬化症常染色体劣性多発性嚢法腎尿細管性アシドーシス結節性硬化症後天性嚢胞性腎疾患 [ 多嚢胞化萎縮腎 ]

6 ADPKD 専門外来予約方法電話予約 : 交換台職員に腎臓内科時間外医師につないでもらって下さい腎臓内科時間外担当医が予約をお取りします診療日 : 毎週水曜日午前 9 時 ~12 時 ( 祝日は休診 ) 毎日の通常腎臓内科外来枠でもご相談頂けますサムスカ登録医が対応します専門外来当日の診療の流れ ( 所要時間約 30 分 ) 1. ADPKD であるかどうかの問診 ( 家族歴など ) 2. 脳動脈瘤などの合併症のチェック脳 MRA 予約 3. 心臓弁膜症のチェック心エコー予約 4. 血液検査尿検査による CKD ステージ判定 5. MRI による腎容積測定 6. 今後の治療のご提案 7. 適応を満たせばトルバプタン治療のご説明 8. 難病申請手続きの案内トルバプタン導入クリニカルパストルバプタン ( サムスカ ) 治療は入院で開始することが添付文書で定められています当院ではトルバプタン導入を入院クリニカルパス (3 泊 4 日 ) を用いて行っていますトルバプタンを開始すると尿量が増加します, それに見合って水分を摂る必要がありますこのための練習をして頂きます副作用チェックには私たちのこれまでの研究成果を活かしたホルター心電図による交感神経活動度評価 ( 多発性嚢胞腎では交感神経活動度が他の CKD よりも亢進するとされています ) も含みます

ンクロフィフレート三環系抗うつ薬 ( アミトリフチンイミフラミン ) 下垂体後葉視床下部延髄孤束核左心房の容量受容体大動脈弓頸動脈洞の圧受容体が循環血液量減少を感知しても ADH 分泌は増加するが循環血液量が 10-15% 以上現象しないと反応しないバソプレッシン (AVP, ADH) 腎臓には糸球体という濾過装置と糸球体の濾過液 ( 原尿 )

7 トルバプタン ( サムスカ ) の作用を知るにはバソプレッシンとは? を知る必要があります視床下部の視索上核室傍核の神経細胞が産生したオキシトシン ADH は軸索を通って下垂体後葉に貯蔵されてから分泌前視床下部 ( 浸透圧受容体 ) 血漿浸透圧がほんの 1-2% 上昇するだけで反応胸腔内圧左心房 ( 容量受容体 ) 迷走神経を介する ADH 分泌抑制を抑制 = 利尿がつく脳幹部ヒンクリスチンカルハマセヒンクロフィフレート三環系抗うつ薬 ( アミトリフチンイミフラミン ) 下垂体後葉視床下部延髄孤束核左心房の容量受容体大動脈弓頸動脈洞の圧受容体が循環血液量減少を感知しても ADH 分泌は増加するが循環血液量が 10-15% 以上現象しないと反応しないバソプレッシン (AVP, ADH) 腎臓には糸球体という濾過装置と糸球体の濾過液 ( 原尿 ) が流出する尿細管とからなる機能ユニット ( ユニット名をネフロンといいます ) があります 1 つの腎臓にネフロンは約 100 万個あり, 糸球体は 1 日に約 180 リットルの原尿を濾過し, 尿細管が原尿の電解質や水分のほとんどすべて (99%) を再吸収します尿細管が再吸収した物質は全身循環血流に戻りますバソプレッシンは集合管で水分が原尿循環血流に戻る動きを促進させますつまり尿量は減少しますこのためバソプレッシンは抗利尿ホルモンとよばれ略号では AVP や ADH と表現されますトルバプタンはこのバソプレッシンのハタラキを抑えるため, 尿量が増加する, 利尿薬として作用しますこの利尿薬がなぜ多発性嚢胞腎の治療薬となりえるのかは後述します

トルバプタン (サムスカ ) の作用を知るには尿細管とは何かを知る必要があります尿細管

たとえば糸球体で濾過されたナトリウムを100%とすれば近位尿細管で 60%, ヘンレの係蹄で

8 トルバプタン (サムスカ ) の作用を知るには尿細管とは何かを知る必要があります尿細管は糸球体から濾過された原尿から必要な物質を再吸収し不要な物質を分泌しています糸球体たとえば糸球体で濾過されたナトリウムを100%とすれば近位尿細管で 60%, ヘンレの係蹄で 30%, 遠位尿細管で7%, 集合管で 2-3% が再吸収されています再吸収されることはを意味します原尿から血中に戻ること尿細管細胞の原尿の通路側を管腔側 (上皮側 ) 再吸収した物質が血中に戻る側を血管側(基底膜側 ) とよんでいます再吸収尿尿細細管管腔上皮細胞分泌尿細管上皮細胞

多発性嚢胞腎 (ADPKD) では尿細管細胞の増殖や嚢胞液分泌増加が嚢胞を増大させる (

が本来の尿細管から離れても細胞増殖と嚢胞液の分泌で増大し続ける ( 遺伝に関連しない流血中を循環する因子も嚢胞の成長に関与 )

EGF, Src, ウアバイン ) 嚢胞液の分泌 2 遺伝子異常があると尿細管上皮細胞が増殖し水膨れ様構造を呈する絨毛の機能異常

9 多発性嚢胞腎 (ADPKD) では尿細管細胞の増殖や嚢胞液分泌増加が嚢胞を増大させる ( 遺伝子異常との関わりや治療薬の作用機序は次ページをご覧ください ) 3 水膨れが本来の尿細管から離れても細胞増殖と嚢胞液の分泌で増大し続ける ( 遺伝に関連しない流血中を循環する因子も嚢胞の成長に関与 ) 流血中の因子 ( バソプレッシン, camp. EGF, Src, ウアバイン ) 嚢胞液の分泌 2 遺伝子異常があると尿細管上皮細胞が増殖し水膨れ様構造を呈する絨毛の機能異常細胞の極性細胞外基質の構造改変 ( リモデリング ) も嚢胞形成に関与 1 遺伝に関与する因子 Pkd1, Pkd2 の異常それに次ぐ体細胞突然変異上図はカンザス医大の Blanco 先生が Am J Physiol Renal Physiol (305: F797 F812, 2013) という国際誌に投稿したレビューから引用しました

トルバプタン (サムスカ ) は尿細管細胞の増殖や嚢胞液分泌増加など嚢胞を増大させる細胞内シグナル = camp を抑える尿細管腔尿流クロール PC1 Pkd1 PC2 Pkd2 ②嚢胞液分泌クロールチャネル Ca2+ プロテインキナーゼA (PKA) ①細胞増殖ホスホジエステラーゼ (PDE) ATP V2レセプター

(PC1)および2 (PC2) という蛋白の異常を引き起こしますこれらは絨毛が尿細管腔内の尿流を感知したり細胞内に Ca が流入したりするために機能しています多発性嚢胞腎では PC1, PC2 の機能異常があり尿細管細胞内の Ca 濃度が低下します結果として campをampに変えることで camp機能を減弱させる PDE

10 トルバプタン (サムスカ ) は尿細管細胞の増殖や嚢胞液分泌増加など嚢胞を増大させる細胞内シグナル = camp を抑える尿細管腔尿流クロール PC1 Pkd1 PC2 Pkd2 ②嚢胞液分泌クロールチャネル Ca2+ プロテインキナーゼA (PKA) ①細胞増殖ホスホジエステラーゼ (PDE) ATP V2レセプターバソプレッシン G 蛋白 camp 図はベルギーのルーヴァンカトリック大学の Terryn 先生が Biochim Biophys Acta という国際誌に投稿したレビュー (1812(10): , 2011) から引用しました AMP AC アデニル酸シクラーゼ Pkd1, 2 遺伝子の異常はポリシスチン1 (PC1)および2 (PC2) という蛋白の異常を引き起こしますこれらは絨毛が尿細管腔内の尿流を感知したり細胞内に Ca が流入したりするために機能しています多発性嚢胞腎では PC1, PC2 の機能異常があり尿細管細胞内の Ca 濃度が低下します結果として campをampに変えることで camp機能を減弱させる PDE のハタラキが弱くなり campの機能が亢進し campは PKA の機能を亢進させます PKA は細胞を増殖させ嚢胞液分泌を増加させますバソプレッシンがその受容体V2レセプターに結合するとATPがcAMPとなりますます campの作用が増えて細胞増殖や嚢胞液分泌増加を来しますトルバプタンはバソプレッシンと V2レセプターの結合をブロックして嚢胞の増大を抑えます

ROCKY NOTE 多発性嚢胞腎 (060123) 多発性嚢胞腎 (Autosomal-dominant polycystic kidney disease (APKD) ) の頻度は数千人に 1 人と比較的多い疾患である先日初診の多発性嚢胞腎を診る期会があったので多発性嚢胞腎のアプローチの仕

ROCKY NOTE 多発性嚢胞腎 (060123) 多発性嚢胞腎 (Autosomal-dominant polycystic kidney disease (APKD) ) の頻度は数千人に 1 人と比較的多い疾患である先日初診の多発性嚢胞腎を診る期会があったので多発性嚢胞腎のアプローチの仕多発性嚢胞腎 (060123) 多発性嚢胞腎 (Autosomal-dominant polycystic kidney disease (APKD) ) の頻度は数千人に 1 人と比較的多い疾患である先日初診の多発性嚢胞腎を診る期会があったので多発性嚢胞腎のアプローチの仕方について勉強してみたどの地域にも必ず一人はいると思うので知識を整理してみる基礎知識遺伝形式は常染色体優性型であるが