Contents BPDIMpact-study 11 CHDPalivizumab Cardiac-study 14 CHDⅢ 17 CHD RS BPD 26 CHD RSF 32 RS 32 R

Size: px

Start display at page:

Download "Contents BPDIMpact-study 11 CHDPalivizumab Cardiac-study 14 CHDⅢ 17 CHD RS BPD 26 CHD RSF 32 RS 32 R"

めぐのむらかわ
5 years ago
Views:

1 Synagis

Contents 3 4 5 6 6 6 6 7 7 8 11 BPDIMpact-study 11 CHDPalivizumab Cardiac-study 14 CHDⅢ 17

2 Contents BPDIMpact-study 11 CHDPalivizumab Cardiac-study 14 CHDⅢ 17 CHD RS BPD 26 CHD RSF 32 RS 32 R S

3 RSウイルス (Respiratory Syncytial Virus) は 1956 年にMorrisらにより分離されたパラミクソウイルス科に属する RNAウイルスで主に 1 歳以下の乳児における肺炎や細気管支炎等の主要な原因ウイルスです重症のRSウイルス感染は特に早産児気管支肺異形成症 (BPD) 等の慢性呼吸器疾患を有する乳児でみられまた先天性心疾患 (CHD) を有する乳幼児においても重症化ししばしば致死的な経過をたどります RSウイルス感染症に対する一般的な治療法は対症療法が主流で明確な治療法は未だ確立されていないのが現状ですこのような状況下で米国メディミューン社により開発された抗 RSウイルスポリクローナル抗体 RSV-IGIV( 本邦未承認 ) は RSウイルス感染による重篤な下気道疾患の発症抑制効果が認められ 1996 年に米国 FDAより承認を取得しましたその後メディミューン社では新しい抗体の開発に着手しその結果開発されたのが RSウイルスに対して特異的なヒト化モノクローナル抗体シナジス一般名 : パリビズマブ ( 遺伝子組換え ) ですシナジスは RSウイルスの Fたん白質上の抗原部位 A 領域に結合することによりウイルスの感染性を中和しウイルスの複製および増殖を抑制しますシナジスは早産児および BPD 児を対象に欧米で実施された海外第 Ⅲ 相臨床試験 (IMpact-study) の結果有効性と安全性が確認され米国において RSウイルス感染がハイリスクとなる患児における RSウイルス感染によっておこる重症な下気道疾患の予防を適応症として 1998 年 6 月に承認されました次いで 1999 年 8 月に欧州 EMEAでも承認されこれまでに欧米の主要国を含む70ヵ国以上で使用されています本邦においては海外臨床データを日本人に外挿するためのブリッジング試験 ( 第 Ⅰ 相試験第 Ⅱ 相試験 ) が1999 年 5 月より実施され薬物動態および安全性が検討されましたその結果海外における有効性データを外挿する妥当性が確認されたことから海外データと国内データを合わせて審査評価され 2002 年 1 月に早産児および BPD 児において承認を受けました一方 CHD 児に関しては欧米で CHD 児を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験 (Palivizumab Cardiac-study) が実施されシナジスの有効性および安全性が確認されましたその結果を受け米国では 2003 年 9 月に添付文書にCHD 児における有効性に関する情報が追記され欧州では 2003 年 10 月に適応追加が承認されました本邦においては Palivizumab Cardiac-studyで CHD 児に対する有効性と安全性が確認できたことまた日本小児循環器学会パリビズマブガイドライン検討委員会および厚生科学研究班が実施したアンケート調査の結果シナジスが使用された CHD 児 (108 例 ) の患児背景は Palivizumab Cardiac-studyと類似しており RSウイルス感染による入院率および有害事象の内容頻度も同様であったことから日本小児循環器学会および厚生科学研究班はシナジスの有効性を評価し得ると考え適応追加に関する要望書を 2003 年 2 月に厚生労働省に提出しましたその後日本人の安全性と血清中濃度のデータを検討する目的で多施設非盲検国内第 Ⅲ 相臨床試験が実施され海外におけるデータと類似した結果が得られました以上のことから 2005 年 10 月にCHD 児に対するシナジスの適応追加が承認されました本剤は凍結乾燥注射製剤で開発され製造承認を得ましたが凍結乾燥注射製剤の調製には調製のためのスペース確保と器材の準備に加え製剤特製のため泡立てないよう溶解した後 20 分以上室温で静置する必要があるなど時間的にも技術的にも医療スタッフの負担となることが指摘されていましたまた外来診療での医療機関内での長時間待機は対象となるハイリスク児およびその保護者にとって身体的並びに精神的な負担となっていましたさらに待機中の対象乳幼児のための隔離スペースを確保する必要があるなど医療機関にも負担がかかっておりこれらの負担軽減のために注射液製剤の開発が望まれていました米国において液剤化のためにパリビズマブ製造方法の改良が行われ注射液製剤が発売になりました本邦においてもシナジス筋注液 50mgおよび 100mgとして 2012 年 8 月に製造販売が承認され同年 12 月に薬価収載されましたさらに免疫不全を伴う児やダウン症候群の児でも RSウイルス感染が重症化することが指摘されていました本邦における実態を明らかにするために全国の小児科専門医研修施設および準ずる施設を対象にアンケート調査を行い免疫不全 / 抑制状態にある児 ( ステロイド薬免疫抑制薬使用免疫不全白血病悪性疾患および移植など ) およびダウン症候群の児でも RS ウイルス感染予防の必要性が高いことが示されました免疫不全を伴う児は米国でもハイリスクとみなされており一部の州ではシナジスの投与に対して保険が償還されています以上のことから厚生労働省による医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議での検討を経て臨床試験が実施されました 2013 年 8 月に免疫不全を伴う児およびダウン症候群の児に対するシナジスの適応が追加承認されました syncytiumrs 3

4 RS 11 RSF in vitro 32 RSAB 3233 RS1 7 BPDCHDRS BPDIMpact-study CHDPalivizumab Cardiac-study BPD 1, CHD

5 RSFIgG1 RSF 1 MAb1129 complementarity determining regioncdrigg 2-4 RSFRS RS 95IgG RS RSV RSV RSVF RSV IgG RSV IgG RSVF RSVF IgG IgG RSV:RS 5

6 添付文書 :2013 年 8 月改訂 ( 第 4 版 ) 下線部今回追記禁忌を含む使用上の注意の改訂には十分ご留意下さい一般的留意事項として設定した投与薬剤に過敏症の既往歴がある場合再投与により症状が再発する可能性があるため本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者への投与は避けること 50mg 100mg 50mg10.5mL 100mg11.0mL L- ph 1.95mg 0.06mg L- ph 3.9mg 0.12mg ph パリビズマブ ( 遺伝子組換え ) Palivizumab(genetical recombination)[jan] マウス抗 RS ウイルスモノクローナル抗体 1) の相補性決定部位ならびにヒト IgG1 定常部および可変部フレーム配列 2-4) からなる抗 RS ウイルスヒト化モノクローナル抗体でありアミノ酸 213 個の軽鎖 2 分子とアミノ酸 450 個の重鎖 2 分子からなる糖たん白質である軽鎖 (C1026H1589N269O329S8) 重鎖 (C2209H3439N581O675S17) 約 148,000 6

7 下記の新生児乳児および幼児における RSウイルス (Respiratory Syncytial Virus) 感染による重篤な下気道疾患の発症抑制 RSウイルス感染流行初期において在胎期間 28 週以下の早産で 12ヵ月齢以下の新生児および乳児在胎期間 29 週 ~35 週の早産で 6ヵ月齢以下の新生児および乳児過去 6ヵ月以内に気管支肺異形成症 (BPD) の治療を受けた 24ヵ月齢以下の新生児乳児および幼児 24ヵ月齢以下の血行動態に異常のある先天性心疾患 (CHD) の新生児乳児および幼児 24ヵ月齢以下の免疫不全を伴う新生児乳児および幼児 24ヵ月齢以下のダウン症候群の新生児乳児および幼児本剤の投与に際しては学会等から提唱されているガイドライン等を参考とし個々の症例ごとに本剤の適用を考慮することパリビズマブ ( 遺伝子組換え ) として体重 1kg あたり 15mg を RS ウイルス流行期を通して月 1 回筋肉内に投与するなお注射量が 1mL を超える場合には分割して投与する (1) 本剤の投与液量は以下による 1mL kg 15mg/kg 100mg/mL (2) 本剤投与中に患者がRSウイルスに感染した場合においても再感染による重篤な下気道疾患の発症を抑制するためにRSウイルスの流行期間中は本剤を継続投与することが推奨される (3) 心肺バイパス施行により本剤の血中濃度が低下するので心肺バイパス施行後は前回投与から1ヵ月を経過していなくても速やかに本剤の投与を行うことが望ましい以後その投与を基点とし通常どおりの間隔で投与すること ( 薬物動態の項参照) 7

8 1 血小板減少症あるいはその他の凝固障害等により出血傾向のある患者 [ 出血により重篤な状態を招くおそれがある止血を確認できるまで投与部位を押さえるなど慎重に投与すること ] 2 (1) 本剤投与により重篤な過敏症を発現するおそれがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと ( 重大な副作用の項参照 ) (2) 過去に抗生物質等の筋肉内注射により筋拘縮症が発現したとの事例が報告されているので投与に際しては適用上の注意を守り十分に注意すること ( 適用上の注意の項参照 ) (3) 中等度から重度の急性感染症又は発熱性疾患がある場合は本剤の投与による有益性が危険性を上回ると医師が判断した場合を除き本剤の投与を延期すること一般に軽度上気道感染症等の軽度な発熱性疾患は本剤の投与延期の理由とはならない (4) 既に発症した RSウイルス感染症に対する本剤の治療効果は確立されていない 3 BPD 海外の第 Ⅱ 相および第 Ⅲ 相臨床試験 ( 総症例数 1,222 例 ) では主な副作用として注射部位反応発熱神経過敏等が認められたが多くは軽度であり本剤投与群とプラセボ群との副作用発現率はほぼ同等であった国内における早産又は気管支肺異形成症 (BPD) の新生児乳児および幼児 31 例を対象とした第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験においては副作用は認められなかった CHD 海外の第 Ⅲ 相臨床試験 ( 総症例数 639 例 ) では主な副作用として注射部位反応発熱発疹等が認められたが本剤投与群とプラセボ群との副作用発現率はほぼ同等であった国内における先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 ( 安全性評価対象 71 例 ) では主な副作用として注射部位反応咳鼻漏発疹嘔吐発熱等が認められた国内における第 Ⅲ 相臨床試験 ( 総症例数 28 例 ) では主な副作用として鼻咽頭炎が認められた 8

9 製造販売後調査の総症例 570 例中 19 例 (3.3%) に副作用が認められ主な副作用として気管支炎上気道の炎症等が認められた 1 注 ( 頻度不明 ) ) : ショックアナフィラキシーがあらわれることがある観察を十分行いチアノーゼ冷汗血圧低下呼吸困難喘鳴頻脈等があらわれた場合には投与を中止しエピネフリン (1:1000) の投与による保存的治療等の適切な処置を行うこと注 ) 国内外の臨床試験では認められず頻度が明確とならない調査 ( 海外報告等 ) において認められている 2 次のような症状があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと本剤はRSウイルス検査のうちウイルス抗原検出およびウイルス培養を測定原理とする検査に干渉し偽陰性になるおそれがある (RT-PCR 法には干渉しない ) 本剤投与後にこれらの RSウイルス検査を実施した場合の診断は臨床所見等を含めて総合的に判断するよう特に注意すること 9

10 5 感染性疾患の伝播を避けるため必ず使い捨ての注射針および注射筒を使用しまた再使用しないこと 1 1) 本剤を希釈しないこと 2) 本剤を振ったり激しくかき回したりしないこと 3) 投与前にバイアルに異物および変色がないことを目視で確認すること異物および変色がある場合は使用しないこと 4) バイアルのキャップを取り去りゴム栓をエタノール綿等で清拭すること 5) 本剤は保存剤を含有していないためバイアルからの採取後は速やかに投与すること 6) バイアルからの採取は一回のみとし残液は廃棄することバイアルに注射針を再度刺通しないこと 2 新生児乳児および幼児への投与であることから特に組織神経に対する影響には十分注意しながら慎重に投与すること 1) 筋肉内投与のみとし静脈内投与は避けること 2) 他の薬剤との混合注射をしないこと 3) 筋肉内好ましくは大腿前外側部に注射する臀筋への投与は坐骨神経を損傷する危険性があるため避けること 4) 神経走行部位を避けるよう注意して注射すること 5) 同一部位への反復注射は行わないこと 6) 注射針を刺入したとき激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き部位をかえて注射すること 6 (1) 本剤の5 回を超える投与に関する海外市販後報告では RSウイルス流行期間内での 6 回もしくはそれを超える回数の投与後における有害事象の特性は 5 回までの投与後にみられるものと同様であると示唆されている (2) がん原性試験遺伝毒性試験生殖毒性試験は実施されていない (3) 本剤は成人に適用されない本剤を妊婦産婦授乳婦等へ投与した場合の影響は不明である (4) 他のヒト化抗体ヒトマウスキメラ抗体マウス抗体の投与を経験した新生児乳児および幼児に対して本剤を投与した場合の安全性は確立されていないこのような新生児乳児および幼児に対して本剤を投与する場合には過敏症等について十分注意すること (5) 海外における臨床試験では本剤投与により一部の新生児乳児および幼児で抗イディオタイプ抗体が検出されているが現在までにこの抗体による副作用体内動態への影響は報告されていない 10

11 禁忌を含む使用上の注意等は 6 ~10 ページをご参照下さい本剤は承認の際海外データと国内データを合わせて審査評価されました BPD 5 IMpact-study 早産児 ( 在胎期間 35 週以下 6 ヵ月齢以下 ) 気管支肺異形成症 (BPD) を有する新生児乳児および幼児 (24 ヵ月齢以下過去 6 ヵ月以内に呼吸管理 ( 酸素補給ステロイド利尿薬気管支拡張薬投与等 ) を受けた児 ) 1996 年 ~1997 年の RS ウイルス流行期間中シナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg 又はプラセボ ( 賦形剤のみを含有 ) を 30 日毎に反復筋肉内投与した投与回数は最大 5 回とした主要評価項目 :RS ウイルス感染による入院率副次的評価項目 :RS ウイルス感染による総入院日数酸素吸入増量日数中等度以上の下気道感染による総入院日数 ICU 入室率安全性等米国英国カナダの計 139 施設計 1,502 例 ( シナジス群 :1,002 例プラセボ群 :500 例 ) BPD BPD Ⅰ BPDⅡⅢ RS 2Ⅰ ⅡBPD 15mg/kg g/mL 2627 '99/5~'99/7 n24 '00/2~'00/6 BPDn31 '94/12~'97/12 6 '95/11~'96/12 3 BPD '96/11~'97/5 1 IMpact-study BPD 11

12 12.8 RS RSウイルス感染による入院例数はプラセボ群 53/500 例 (10.6%) シナジス群 48/1,002 例 (4.8%) で両群間に有意差が認められ (P<0.001) これはプラセボ群の入院率を 100とするとシナジス群は 45.2にあたりましたさらに気管支肺異形成症 (BPD) の有無登録時体重在胎期間について層別解析したところいずれの層においてもシナジス群は RSウイルス感染による入院率をプラセボ群に対し有意に減少させました RS % 15 P n=500 n=1,002 Fisher RS 6 % 15 P= P P=0.014 P= P= P BPD BPD 5kg 5kg Fisher 12

13 ICU RSウイルス感染による総入院日数酸素吸入増量日数中等度以上の下気道感染 (LRI *1 スコア 3) による総入院日数 ICU 入室率の各副次的評価項目はシナジス群で有意に減少しました *1 LRI: Lower Respiratory Infection RS n500 n1, P n500 n1, P LRI n500 n1, P ICU n500 n1, / /1,002 P= ICU n500 n1, P= *2: Wilcoxon 順位和検定 *3: Fisher 直接確率計算法 13

14 CHD 7 Palivizumab Cardiac-study 24 ヵ月齢以下の明らかに血行動態の悪化している先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児根治術未実施 1998 年 ~2002 年の 4 シーズンの RS ウイルス流行期間中シナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg 又はプラセボ ( 賦形剤のみを含有 ) を 30 日毎に反復筋肉内投与した投与回数は最大 5 回とした主要評価項目 :RS ウイルス感染による入院率副次的評価項目 :RS ウイルス感染による総入院日数酸素吸入増量日数 ICU 入室率 ICU 入室総日数人工換気施行率人工換気施行総日数安全性等米国英国カナダなどの計 76 施設計 1,287 例シナジス群 :639 例 ( チアノーゼ群 :339 例非チアノーゼ群 :300 例 ) プラセボ群 :648 例 ( チアノーゼ群 :343 例非チアノーゼ群 :305 例 ) S.E. S.E kg kg 638 CHD Fallot Ebstein CHD

15 P=0.003 RS RSウイルス感染による入院例数はプラセボ群 63/648 例 (9.7%) シナジス群 34/639 例 (5.3%) で両群間に有意差が認められ (P=0.003) これはプラセボ群の入院率を 100とするとシナジス群は 55にあたりましたさらにチアノーゼ群と非チアノーゼ群で層別解析したところ RSウイルス感染による入院率はチアノーゼ群ではプラセボ群 7.9% シナジス群 5.6% で非チアノーゼ群ではプラセボ群 11.8% シナジス群 5.0% でした RS % n=648 n=639 Fisher RS% n=343 n=339 n=305 n=300 15

16 ICU RS ウイルス感染による総入院日数酸素吸入増量日数はシナジス群で有意に減少しましたまた ICU 入室率および ICU 入室総日数は有意ではないがシナジス群で改善する傾向が認められました RS100 n648 n P= n648 n P= ICU n648 n / /639 P= % ICU100 n648 n P= n648 n / /639 P= % 100 n648 n P= Wilcoxon2Fisher 16

17 CHD Ⅲ 24 ヵ月齢以下の明らかに血行動態に異常のある先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児 CHD の手術未実施もしくは根治手術終了後も心肺機能の異常や残存欠損を認める患児シナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg を RS ウイルス流行期間中 (2003 年 10 月 ~2004 年 3 月 ) 30 日毎に 4~5 回反復筋肉内投与した主要評価項目 : 安全性副次的評価項目 : 有効性 71 例 ( 安全性評価対象 :71 例有効性評価対象 :67 例 ) RS 有効性評価対象 67 例のうち RS ウイルス感染による入院は 3 例 (4.5%) に認められまた 1 例 (1.5%) が人工呼吸器による治療を受けました CHD 24ヵ月齢以下の先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児を対象とした国内と海外での試験成績 ( 凍結乾燥注射製剤 ) を比較したところシナジス群の RSウイルス感染による入院率および RSウイルス感染時の人工呼吸器による治療率は類似しており日本人における CHD 児に対するシナジスの投与は有効であると判断されましたなお患児背景については国内と海外に若干差はみられるものの安全性および有効性の評価に影響を及ぼすものではないと判断されました CHDRS RS 4.53/ / / / / /648 17

18 本剤の副作用の種類頻度等は 8~9 ページをご参照下さい Ⅲ BPDⅢ 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (IMpact-study: 凍結乾燥注射製剤 ) における有害事象はプラセボ群で 482/500 例 (96.4%) に2,737 件シナジス群で 961/1,002 例 (95.9%) に5,413 件発現しましたなお有害事象のために投与が中止された例はプラセボ群で 1 例シナジス群で 5 例でしたまた死亡例はプラセボ群で 5 例シナジス群で 4 例みられましたがシナジス群での 4 例においては薬剤との因果関係はないと判断されました薬剤との因果関係が否定できないと判定された有害事象はプラセボ群で 50/500 例 (10.0%) に81 件シナジス群で 109/1,002 例 (10.9%) に159 件報告されましたまた国内における早産又は気管支肺異形成症 (BPD) の新生児乳児および幼児 31 例を対象とした第 Ⅰ/ Ⅱ 相臨床試験においては副作用は認められませんでした Ⅲ % 1,

19 CHDⅢ 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (Palivizumab Cardiac-study: 凍結乾燥注射製剤 ) における有害事象はプラセボ群で 625/648 例 (96.5%) に4,518 件シナジス群で 611/639 例 (95.6%) に4,169 件発現しました薬剤との因果関係が否定できないと判定された有害事象はプラセボ群で 45/648 例 (6.9%) シナジス群で 46/639 例 (7.2%) でした重篤な有害事象はプラセボ群で 409/648 例 (63.1%) シナジス群で 354/639 例 (55.4%) でしたなお薬剤との因果関係が否定できないと判定された重篤な有害事象はプラセボ群で3 例シナジス群で 0 例でしたまた有害事象のために投与が中止された例は両群ともにみられず死亡例はプラセボ群で 27 例シナジス群で 21 例みられましたが薬剤との因果関係はないと判断されました Ⅲ % RS

20 Ⅲ CHDⅢ 国内第 Ⅲ 相臨床試験 ( 凍結乾燥注射製剤 ) における有害事象は 71 例中 65 例に403 件報告されました薬剤との因果関係が否定できないと判定された有害事象は 13 例に38 件みられこのうち重篤な有害事象は 2 例に3 件 ( 胃腸炎 1 例に2 件嘔吐 1 例に1 件 ) でした死亡例は 2 例死亡につながる恐れのある有害事象は 1 例に1 件発現しましたがいずれもシナジスとの因果関係はないと判断されました Ⅲ 7 C

21 BPD 使用成績調査の安全性評価対象症例 440 例において副作用は 440 例中 8 例に 8 件 (1.82%) 報告されました SOCPT MedDRA/J version 12.0 追跡調査が可能な患者を対象に喘息様症状 ( 喘鳴を含む ) 又は喘息の有無筋拘縮症について 6 年間年 1 回の追跡調査を実施しました追跡調査で収集された副作用は喘息 21 例 26 件気管支炎 1 例 1 件であったこれらの因果関係はすべて不明であった調査終了時 (2010 年 6 月 ) において筋拘縮症の発現例は認められなかったまた調査以外の自発報告においても筋拘縮症の報告はなかった (2011 年 11 月時点 ) 21

22 CHD 特定使用成績調査の安全性評価対象症例 130 例において副作用は 130 例中 11 例に 21 件 (8.46%) 報告されました RS C SOCPT MedDRA/J version 12.0

23 早産児 ( 在胎期間 35 週以下 6ヵ月齢以下 ) を対象とした注射液製剤と凍結乾燥注射製剤のクロスオーバー試験において注射液製剤と凍結乾燥注射製剤を 15mg/kg 筋肉内投与した時の安全性について検討しましたシークエンス A: 初回は注射液製剤 2 回目 ( 初回投与後 30 日目 ) は凍結乾燥注射製剤を投与シークエンス B: 初回は凍結乾燥注射製剤 2 回目 ( 初回投与後 30 日目 ) は注射液製剤を投与 153 例をシークエンス Aとシークエンス Bに無作為割付し 152 例が両製剤の投与ならびに最終投与後 30 日間の追跡を完了しました追跡期間中 1 件以上の薬剤との因果関係が否定できないと判断された有害事象が発現した症例は注射液製剤で 152 例中 4 例 (2.6%) 凍結乾燥注射製剤で 153 例中 2 例 (1.3%) でした内訳は注射液製剤で発熱 3 例注射部位反応 ( 発疹 )1 例凍結乾燥注射製剤で注射部位反応 ( 発疹 )1 例肺炎 1 例でしたまた薬剤との因果関係が否定できない有害事象はすべて 6 日以内に回復しました BPD 早産児 ( 在胎期間 35 週以下 6ヵ月齢以下 ) および気管支肺異形成症 (BPD) 児 (24ヵ月齢以下 ) を対象とした海外第 Ⅳ 相臨床試験において注射液製剤と凍結乾燥注射製剤を投与した時の安全性について検討しました安全性解析対象症例は 413 例 ( 注射液製剤 211 例凍結乾燥注射製剤 202 例 ) で注射液製剤については94.8% 凍結乾燥注射製剤については 95.0% が5 回の投与を受けました重篤な有害事象は注射液製剤では 211 例中 18 例に26 件 (8.5%) 発現し凍結乾燥注射製剤で 202 例中 12 例に15 件 (5.9%) 発現しました発現頻度が高かったのは細気管支炎 ( 注射液製剤 :2.8% 凍結乾燥注射製剤 :1.5%) 胃腸炎 ( 注射液製剤 :0.9% 凍結乾燥注射製剤 :1.0%) ウイルス感染 ( 注射液製剤 :0.9% 凍結乾燥注射製剤 :0.0%) および呼吸窮迫 ( 注射液製剤 :0.0% 凍結乾燥注射製剤 :1.0%) でした細気管支炎および気管支炎と判定された症例は全例 RSウイルス陰性であると報告されていますまた両剤形とも薬剤との関連ありと判断された重篤な有害事象は認められず投与中止に至った有害事象および重篤な有害事象は認められませんでした 23

24 / RS 8 挿管および人工換気が必要な重症 RS ウイルス感染症で入院中の新生児乳児および幼児 (24 ヵ月齢未満 ) 注 ) シナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg 又はプラセボ (0.9% 生理食塩液 ) を単回静脈内投与計 35 例 ( シナジス群 :18 例プラセボ群 :17 例 ) :RS ウイルス量は投与前および投与第 1 日目の両日ともに測定された 33 例 ( シナジス群 16 例プラセボ群 17 例 ) で評価した RS シナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg の単回静脈内投与注 ) により気管吸入液中の RS ウイルス量はプラセボ群と比較して有意に減少しました (P=0.004) log PFU/mL7 n17 7 n S RS 0.004R PFUplaque forming unit P S.E.log10 PFU/mLWilcoxon 115mg/kg 24

25 健康成人にシナジス ( 注射液製剤凍結乾燥注射製剤 ) をそれぞれ 3mg/kg 筋肉内投与および 15mg/kg 静脈内投与したところ血清中濃度の推移は注射液製剤と凍結乾燥注射製剤でほぼ重なり合っており両製剤のバイオアベイラビィリティは同等であることが示唆されましたまたいずれの投与経路においても薬物速度論的パラメータは注射液製剤と凍結乾燥注射製剤で同程度で両製剤の同等性を支持する結果が得られています 3mg/kg 15mg/kg n=12 3 mg/kg 15 mg/kg n=12 n=12 n=12 C trough 1 g/ml AUC 0-30 gh/ml AUC 0- g /ml Cmax g/ml Tmax t1/ Ctrough 30 2n=11 S.D. 302 シナジスの目標濃度の設定は RSV-IGIV( 抗 RSウイルスポリクローナル抗体 ; 本邦未承認 ) の開発に準じコットンラットで肺組織の RSウイルス量を 1/100 未満に抑制したとき (99% 以上のRSウイルス複製抑制効果を示したとき ) の血清中濃度としました RSウイルス負荷コットンラットを用いシナジス投与後の肺組織における RSウイルス量と血清中濃度との関連性を検討した結果 RSウイルス量を 1/100 未満に減少させる (99% 以上のRSウイルス複製抑制効果を示す ) シナジスの平均血清中濃度は約 30μg/mLであることが示されました ( 試験の詳細については 33~34ページの非臨床試験の項をご参照下さい ) mg/kg 25

26 BPD 国内における早産児 ( 在胎期間 35 週未満 6ヵ月齢未満 ) 又は気管支肺異形成症 (BPD) を有する新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢未満 ) 計 31 例にシナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg を30 日毎に計 2 回反復筋肉内投与し各投与 30 日後の血清中濃度を測定しました初回および 2 回目投与後 30 日目の平均血清中パリビズマブ濃度はそれぞれ 50.5±17.5μg/mL 76.8±17.6μg/mL( 平均値 ±S.D.) でいずれも目標濃度である 30μg/mL を上回ることが示されました 9 早産児 (6ヵ月齢以下 ) 又は気管支肺異形成症 (BPD) を有する新生児乳児および幼児にシナジス ( 凍結乾燥注注射製剤 )5~15mg/kg ) を30 日毎に計 2 回反復筋肉内投与した時の血清中濃度は投与後 7 日までに最大に達し以降緩やかに血中から消失しましたまた初回投与後 30 日目の血清中濃度 ( 血清トラフ濃度 ) は 10~15mg/kg 投与で目標濃度である 30μg/mL を上回ることが示されましたまたこのときの消失半減期は18.1~43.8 日でした 5, 10, 15mg/kg g/ml mg/kg S.E mg/kg S.E. 10mg/kg S.E , 10, 15mg/kg 30g/mL 5mg/kg 10mg/kg 15mg/kg n n n n n n S.E. BPD24 515mg/kg mg/kg 25 26

27 早産児 (6ヵ月齢以下) 又は気管支肺異形成症 (BPD) を有する新生児乳児および幼児を対象とした国内と海外での試験成績を比較したところ投与後 30 日目の平均血清中濃度 ( 血清トラフ濃度 ) および目標濃度である 30μg/mL 以上を示す被験者の割合には差がなく国内と海外の乳幼児におけるシナジスの体内動態には本質的に差のないことが示されました 15mg/kg g/mL n31 n39 30 S.D. 30g/mL g/ml 26/ g/ml 32/ S.D. 30g/mL g/ml 30/ g/ml 36/ BPD24 15mg/kg302 在胎期間 35 週以下で 6ヵ月齢以下の新生児および乳児を対象とした注射液製剤と凍結乾燥注射製剤のクロスオーバー試験において注射液製剤と凍結乾燥注射製剤を 15mg/kg 筋肉内投与したところシークエンス Aとシークエンス Bの初回投与後 30 日目および 2 回目投与後 30 日目の血清トラフ濃度は同程度の値を示しましたまた得られた値の範囲も同程度でしたこれらの結果により両製剤間の生物学的同等性が示されましたシークエンス A: 初回は注射液製剤 2 回目 ( 初回投与後 30 日目 ) は凍結乾燥注射製剤を投与シークエンス B: 初回は凍結乾燥注射製剤 2 回目 ( 初回投与後 30 日目 ) は注射液製剤を投与 15mg/kg302 A n58 Bn g/ml 51.2 g/ml g/ml 47.5 g/ml g/ml 83.8 g/ml g/ml 86.3 g/ml

28 CHD 国内における先天性心疾患 (CHD) の新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢未満 ) 計 67 例にシナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg を30 日毎に計 4~5 回反復筋肉内投与し初回および 4 回目投与後 30 日目の血清中濃度を測定しました初回および 4 回目投与後 30 日目の平均血清中パリビズマブ濃度はそれぞれ 57.2±11.7μg/mL 90.2±23.7μg/mL( 平均値 ±S.D.) でいずれも目標濃度である 30μg/mL を上回ることが示されました 7 24ヵ月齢以下の先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児計 639 例にシナジス ( 凍結乾燥注射製剤 )15mg/kg を30 日毎に計 5 回反復筋肉内投与し初回および 4 回目投与後 30 日目の血清中濃度を測定しました初回および 4 回目投与後 30 日目の平均血清中パリビズマブ濃度 ( 血清トラフ濃度 ) はそれぞれ 55.5± 19.5μg/mL 90.8±35.4μg/mL( 平均値 ±S.D.) でいずれも目標濃度である 30μg/mL を上回ることが示されましたまた投与期間中に心肺バイパスを伴う開心術を行った 139 例の手術前および手術後の平均血清中パリビズマブ濃度はそれぞれ 98.0±52μg/mL 41.4±33μg/mL( 平均値 ±S.D.) で 58% 低下 (P=0.0001) することが示されました 1 24ヵ月齢以下の先天性心疾患 (CHD) を有する新生児乳児および幼児を対象とした国内と海外での試験成績を比較したところ投与後 30 日目の平均血清中パリビズマブ濃度 ( 血清トラフ濃度 ) および目標濃度である30μg/mL 以上を示す被験者の割合には差がなく国内と海外のシナジスの体内動態には本質的に差がないことが示されましたまた国内の早産児および BPD 児に対する試験成績 (26 ページ表参照 ) とも類似していました 15mg/kg 30g/mL 30 S.D. 30g/mL g/ml n=67 67/ g/mL n= / S.D. 30g/mL g/ml n=67 67/ g/ml n= / CHD24 15mg/kg

29 国内における免疫不全を伴う新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢以下 ) 又はダウン症候群の新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢以下 ) を対象にした第 Ⅲ 相臨床試験 ( 月 1 回 15mg/kg 筋肉内 4 ないし 7 回反復投与凍結乾燥注射製剤 ) では初回および 4 回目投与後 30 日目の平均血清中パリビズマブ濃度 ( 血清トラフ濃度 ) はそれぞれ 59.0 ± 12.9μg/mL 91.8 ± 40.6μg/mL( 平均値 ±S.D.) でしたなお免疫不全の状態ごとに層別化した平均血清中パリビズマブ濃度 ( 血清トラフ濃度 ) に大きな差は認められませんでしたまた本試験の中で RSウイルス感染による入院は認められませんでした 15mg/kg 30 重複例あり 0.5 mg/kg/ S.D g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n=10 投与例 28 例のうち 27 例 (96.4%) に有害事象が認められ治験薬との因果関係多分関連なし以上の副作用は7 例で主な副作用として鼻咽頭炎 7.1%(2/28 例 ) が報告されました本試験を通して死亡死亡に至った有害事象および治験薬との因果関係多分関連あり以上の副作用の発現は認められませんでした 29

30 CHDBPD 国内における免疫不全を伴う新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢以下 ) 又はダウン症候群の新生児乳児および幼児 (24ヵ月齢以下 ) を対象にした第 Ⅲ 相臨床試験 ( 月 1 回 15mg/kg 筋肉内 4 ないし 7 回反復投与凍結乾燥注射製剤 ) の結果は国内および海外における先天性心疾患 (CHD) 児および早産児又は気管支肺異形成症 (BPD) 児の血清中パリビズマブ濃度と類似していました 15mg/kg 30 CHD BPD g/mL n=28 NA g/mL n=26 NA S.D. CHD g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n=559 7 BPD g/mL n= g/mL n= g/mL n= g/mL n=

31 シナジスは RS ウイルスの F たん白質上の抗原部位 A 領域に対する特異的ヒト化モノクローナル抗体ですシナジスは RS ウイルスが宿主細胞に接着侵入する際に重要な役割を果たす F たん白質に結合してウイルスの感染性を中和しウイルスの複製および増殖を抑制します RS A B F G RS2ABFG FG RSFAAB RS 1 mrna S 5 2 RS G 1 F RS 1RSF F A RS S S 31

32 RSFin vitro パリビズマブとキメラ MAb1129 注 ) の RS ウイルス F たん白質に対する結合親和性を SPR アッセイ法 (Surface Plasmon Resonance 法 ) を用いて検討したところパリビズマブは F たん白質に対しキメラ MAb1129 と同等以上の結合親和性を示しました RSF kassoc kdissoc KdnM MAb KdKdissoc/Kassoc RSFMAb1129 MAb1129 RSin vitro 米国で得られたRSウイルスの臨床分離株 57 株 ( サブタイプ A:34 株 B:23 株 ) のすべてに対してパリビズマブは中和活性を示しました 10) さらに国内で得られた RSウイルス臨床分離株 23 株 ( サブタイプ A:13 株 B:9 株不明 :1 株 ) および海外で得られた RSウイルス臨床分離株 491 株の計 514 株についてパリビズマブとの結合性を ELISA 法により検討したところパリビズマブはすべての株に対して結合性を示しました RS

33 RS 1 10 コットンラットを用いた RSウイルス感染予防試験においてウイルス感染前にパリビズマブを筋肉内投与することにより肺組織中の RSウイルス量はサブタイプ A Bともに用量依存的に抑制されましたまたパリビズマブは 2.5mg の投与量で 99% 以上のRSウイルス複製抑制効果を示しこのときの血清中パリビズマブ濃度は17.0~21.3μg/mL でした RS 10 6 n6 PFU/g mg/kg BSA 5.0 RSV-Long A RSV-18537B A 99 B mg/kgBSA5.0mg/kg 24RSARSV-LongBRSV PFU4 RSplaque assay PFUplaque forming unit 33

34 RS 2 10 コットンラットを用いた RSウイルス感染予防試験においてウイルス感染前にパリビズマブを静脈内投与することにより肺組織中の RSウイルス量は用量依存的に抑制されましたこのとき血清中パリビズマブ濃度と効果の間には明らかな相関性が認められましたまたパリビズマブは 2.5mg/kg の投与量で 99% 以上の RSウイルス複製抑制効果を示しこのときの血清中パリビズマブ濃度は約 30μg/mL でした RS PFU/g BSA mg/kg mg/kg n n n n n n18 g/ml S.E mg/kgBSA10.0mg/kg 24RSRSV-Long10 5 PFUELISA 4RSplaque assay PFUplaque forming unit 34

35 パリビズマブの静脈内単回投与による毒性試験がラットおよびサルを用いて検討され一般症状についての観察がなされましたが一般薬理試験ガイドラインに基づく試験は実施しませんでした参考としてサル単回投与毒性試験で検討された安全性薬理試験成績について以下に示します本試験においてパリビズマブ投与による一般症状および行動呼吸循環系体温凝固系 ( プロトロンビン時間 ) への影響は認められませんでした 10mg/kg 30mg/kg mg/kg mg/kg ウサギにパリビズマブ 15 又は50mg/kg を筋肉内又は皮下に単回投与したところ軽度の紅斑血腫が観察されました病理組織学的検査では注射部位の筋肉の壊死炎症および出血が認められましたがこれらは注射時の外傷等によるもので局所に対する毒性学的所見とは考えられませんでしたカニクイザルにパリビズマブ 10 又は30mg/kg を単回静脈内投与した際のパリビズマブに対する抗原性をヤギ抗パリビズマブ抗イディオタイプ抗体を用いた ELISA 法により検討しましたその結果 8 例中 2 例に非特異的な抗体産生が認められましたヒト組織へのパリビズマブの結合性を検討したところ陽性対照とした RSウイルス感染コットンラット肺組織には明らかな結合がみられましたがヒト組織ではいずれの組織 ( 成人乳幼児男女両性 ) に対しても交差反応性はみられませんでした反復投与毒性試験生殖発生毒性試験遺伝毒性試験およびがん原性試験は実施していません 35

36 本剤は 2~8 の保存条件で少なくとも 3 年間安定である % RH 2 ph HPSEC 1 ELISA lux 200 w/m 2 UV

37 生物由来製品処方せん医薬品注意 - 医師等の処方せんにより使用すること凍結を避け 2~8 で保存製造後 3 年 ( 最終使用年月をラベル外箱に表示 ) 50mg(50mg):1 バイアル 100mg(100mg):1 バイアル 50mg 22400AMX mg 22400AMX 年 8 月 15 日収載 2012 年 12 月 14 日 2013 年 2 月 8 日 2013 年 8 月 20 日 1998 年 6 月 ( 凍結乾燥注射製剤 ) 2002 年 1 月 17 日 ~ 2010 年 1 月 16 日 ( 終了 )( 凍結乾燥注射製剤 ) 該当しない 37

38 1Beeler J.A., et al. : Neutralization epitopes of the F glycoprotein of respiratory syncytial virus. : effect of mutation upon fusion function. : J. Virol., 63 : , Press E., et al. : The amino acid sequences of the Fd fragments of two human gamma-1 heavy chains. : Biochem. J., 117 : , Takahashi N., et al. : Rearranged immunoglobulin heavy chain variable region VH pseudogene that deletes the second complementarity-determining region. : Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81 : , Bentley D., et al. : Human immunogloblin variable region genes-dna sequences of two V genes and a pseudogene. : Nature, 288 : , The IMpact-RSV Study Group : Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. : Pediatrics, 102 : , Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn : Pediatrics, 102 : , Feltes T.F., et al. : Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease.: J. Pediatr., 143 : , Malley R., et al. : Reduction of respiratory syncytial virus RSVin tracheal aspirates in intubated infants by use of humanized monoclonal antibody to RSV F protein. : J. Infect. Dis., 178 : , Saez-Llorens X., et al. : Safety and pharmacokinetics of an intramascular humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. The MEDI-493 Study Group. : Pediatr. Infect. Dis. J., 17 : , Johnson S., et al. : Development of a humanized monoclonal antibody MEDI-493with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus. : J. Infect. Dis., 176 : ,

39 アッヴィ合同会社東京都港区三田フリーダイヤル

40 PP--JP-0071-v1.0

Synagis RS RSRespiratory Syncytial Virus RSBPD CHDRS RS RS BPD CHD 50mg100mg RS20138 RS Respiratory Syncytial Virus RS

RS Synagis RS RSRespiratory Syncytial Virus RSBPD CHDRS RS RS1998 7020021BPD 200510CHD 50mg100mg2012 812 RS20138 RS Respiratory Syncytial Virus RS 28 12 29 35 6 6BPD24 24CHD 24 24 28 2935 RS 12 6 RS BPD