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しおりおなか
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1 5 )5VV54 -(5 Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø v Movement Disorder Society Mov Disord 30, 2015 v v premotor phase H-Y 12 H-Y 3 H-Y 45 RBD ( re-emergent tremor milestone ,, 118(2), , 2016

2 8 7 Lewy years Braak H. et al. Neurobiol ging 24, 2003 支持的基準 supportive criteria)抜粋 (red ﬂags) 5 ①ドパミン補充療法が奏功する UPDRS part IIIスコアが30% を超える変動顕著なオン/オフ現象がみられる ②L-ドパ誘発性のジスキネジアがみられる ③静止時振戦 ④嗅覚障害心臓MIBG心筋シンチグラフィの異常 Movement Disord: 30,

3 1. 詳細な病歴聴取 u u u u 2. 一般診察神経所見 RBD 3. スクリーニング検査血液生化学検査頭部MRI/CT 歩行障害の診察のポイントと分類本日の内容健常者の歩行歩行の評価のポイント 1. 歩行障害の診察のポイントと分類 Sitting unaided 歩行周期とは同側の足の初期接地から次の初 Standing up from a sitting position (unaided and with/without use of upper limbs) 2. パーキンソン病の歩行障害の特徴期接地までの時間と定義される Posture (trunk, neck and head, upright, bent or asymmetrical) 3. パーキンソン症候群の歩行障害の特徴 Stance (narrow/wide base) Gait initiation (blockage) 多系統萎縮症 MS-P 進行性核上性麻痺 PSP Step length, lifting of feet, contact with ground, wide/narrow base 脳血管性パーキンソニズム VaP rm swing Walking (smooth, stiff, insecure, symmetrical, limping) 歩行周期 Stance Phase 60% Speed Swing Phase 40% Freezing Turning 4. 歩行障害による鑑別 Postural reflexes (pull or push test) Sitting down ( motor recklessness ) Double support 10% Bhidayasiri R, et al. Parkinsonism Relat Disord Classification of gait disturbances by clinical presentation Single support 40% Double support 10% パーキンソン病の歩行障害の特徴 Continuous: Occurs consistently with locomotion (can vary in severity) taxic: Disequilibrium and hypermetria of stance and gait Many clinical faces and many phenotypes in sporadic PD Somatosensory, Vestibular, Cerebellar Spastic: ssociated with increased postural tone Hemiparetic, Paraparetic/tetraparetic Bradykinetic/hypokinetic: slow or small steps and/or slow or small postural responses Dyskinetic/choreic/dystonic: Involuntary movements Paretic: ssociated with muscle weakness or paralysis Trunkal: Static, axial postural deformities PD の臨床病型と重症度との関係パーキンソン病経過年数 0 ntalgic: Secondary to musculoskeletal or central pain Higher level (frontal) practic, nxious/fear of falling/cautious, Bizarre, Severely depressed, Psychogenic Undetermined: Episodic: Occurs intermittently during locomotion (may vary in severity and frequency) Freezing: Transient inability to create effective stepping Festination: Unintentional increase in speed, usually with small steps Disequilibrium: Transient loss of balance Mixed types: Where a person suffers from more than one continuous disturbance, or continuous and episodic disturbances, for example, are possible Giladi N, et al. Mov Disord 振戦優位型 Hoehn & Yahr stage 混合型姿勢保持障害/ 歩行困難優位型 16 PD 発症時の病態と予後不良因子発症時の病態 Hazard Ratio (95% Cis) P-Value 1 発症時の年齢 1.08 (1.07, 1.10) < 男性対女性 1.55 (1.19, 2.02) 振戦 0.51 (0.37, 0.70) < 症状の左右差 0.56 (0.38, 0.84) < 歩行障害 1.61 (1.11, 2.36) <0.05 年齢調整済み Nutt JG. Mov Disord Pinter B, et al. Mov Disord. 2015

4 パーキンソン病の歩行障害の特徴パーキンソン病の歩行障害の特徴 1 パーキンソン病 PD の姿勢歩行障害の特徴加齢 Early to Middle satges サルコペニア長い距離が歩けない fatigue? ロコモティブシンドローム腕振りの低下 decreased arm swing, laterality 2 パーキンソン病の歩行障害の特徴歩行解析歩幅の減少年齢性別歩隔の減少生活歴合併症すり足歩行 shuffling gait 歩行速度の低下小刻み歩行 short steps 歩行リズム歩行率は比較的保たれる両脚接地時間は延長遊脚期の短縮歩幅や歩行リズムの変動性は増大二重課題下での歩調の増悪 Tandem gait が可能罹病期間<3年姿勢異常 postural deformity 鎮痛性歩行 antalgic gait 歩隔の減少 narrow based すくみ足 freezing of gait 姿勢保持障害 postural instability 不安定歩行 unsteady gait 矛盾性運動 kinésie paradoxale 加速歩行 festinating gait), 突進現象 pulsion 転倒 fall cautious gait ジスキネジアに伴う異常歩行 ( Silly walks, etc.) 3 パーキンソン病の歩行障害に影響を与える要因認知機能気分障害うつ不安アパシ- 脊椎疾患変形性関節症起立性低血圧痛疲労歩行時の状況心理的状態周囲の環境 bdo WF, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry dvanced satges パーキンソン病の姿勢異常パーキンソン病のすくみ足の特徴パーキンソン病にみられる姿勢異常前傾前屈姿勢 (stooped and bent posture) brief, episodic absence or marked reduction of forward progression of the feet despite the intention to walk 体幹屈曲腰曲がり体幹側屈斜め徴候 Pisa syndrome (camptocormia) 足底があたかも床面にへばりついて前に進めなくなる状態首下がり頸部前屈症 (antecollis) Clinical patterns of FOG Start hesitation rapid knees movements (knee trembling) Turning hesitation Shuffling forward, with very short, Tight quarters hesitation Destination hesitation spontaneous sudden transient freezing shuffling steps Provocation of FOG Trembling in place, with alternating Complete (or total) akinesia, with no limbs or trunk movement 観察のポイント臥位にて姿勢異常は改善患者の自覚は乏しい急性発症は薬剤性を疑う ngular displacement (%) knee trembling Right Leg Left led FOG episode Schaafsma JD, et al. Eur J Neurol Nutt JG, et al. Lancet Neurol Okuma Y. Pract Neurol Time (S) すくみ足の特徴 Types of freezing of gait Duration of FOG Schaafsma JD, et al. Eur J Neurol 2003.

5 MS) 進行性核上性麻痺進行性核上性麻痺の臨床的特徴 3 PSP with Richardson s syndrome (PSP-RS) の姿勢歩行障害の特徴 progressive supranuclear palsy (PSP) 1 概念定義中年期以降に発症し初期からの転倒を伴う姿勢保持障害垂直性核上性注視麻痺体軸性筋強剛認知症を特徴とする神経変性疾患 4Rタウオパチーに分類される典型像を示す Richardson症候群以外にも多様な病型が報告されている 2 臨床病型と診断基準 PSP with Richardson s syndrome PSP-OM PSP with predominant ocular motor dysfunction PSP-PI PSP with predominant postural instability PSP-P PSP with predominant parkinsonism PSP-PGF PSP with progressive gait freezing PSP-F PSP with predominant frontal presentation PSP-SL PSP with predominant speech/language disorder PSP-CBS PSP with predominant CBS 歩行障害が初発症状となることが多く進行が速い進行 PSPRS>MS>PD 姿勢上半身は直立姿位進行例では頸部後屈 (retrocollis) 歩容小刻み歩行開脚歩行すり足 MDS-PSP criteria における臨床病型 PSP-RS Lurching gait drunken sailor dancing bear すくみ足は早期から出現外的 cuesの効果は乏しい早期からの後方への易転倒性 (repeated unprovoked falls) 転倒 PSP-RS>MS>PD レボドパの効果は乏しいレボドパ抵抗性歩行解析歩幅の減少歩隔の開大歩行率の低下両脚接地時間の延長歩行速度の低下 Höglinger GU, et al.. Mov Disord 進行性核上性麻痺脳血管性パーキンソニズム進行性核上性麻痺の他の臨床病型の特徴 a PSP with predominant parkinsonism (PSP-P) パーキンソニズムが前景非対称性の四肢の運動緩慢と筋強剛姿勢時/静止時振戦初期のレボドパ反応性 b PSP with progressive gait freezing (PSP-PGF) すくみ足加速歩行が前景小声症小字症四肢に振戦筋強剛なしレボドパは無効 c PSP with cerebellar ataxia (PSP-C) 体幹かつ四肢の小脳性運動失調垂直性核上性注視麻痺転倒を伴う姿勢保持障害進行性核上性麻痺剖検例における臨床病型の割合 PSP-CBS 9% 脳血管障害に起因したパーキンソニズムを呈する疾患群である脳血管性パーキンソニズム VaP に関するコンセンサスの得られた診断基準はない 2 臨床病型 cute or subacute post-stroke subtype Insidious onset subtype Mixed PD/CVD subtype Insidious onset subtype of VaP の画像所見自験例 PSP-C 16% PSP-P PSP-PGF 18% Vascular parkinsonism (VaP) 1 概念定義 (a) (b) (c) (d) (e) RS 57% (n=68) R Yoshida M, et al. (2014) L MRI T2強調画像 MRI T2*強調画像 DT SPECT (123I-FP-CIT) 123I-MIBG心筋シンチ Rektor I, et al. Parkinsonism Relat Disord 2018.

6 VaP 3 lower body parkinsonism lower half parkinsonismvascular pseudoparkinsonism frontal gaitapraxia of gaitmixed shuffling/ataxic gait, etc. 2/3 PD shuffle or magnetic gait) 2/3 cues mixed PD/CVD subtype Rektor I, et al. Parkinsonism Relat Disord Vizcarra J, et al. Mov Disord Terashi H, et al. Int J Neurosci Posture PD MS-P PSP-RS VP Camptocormia N/ - ntecollis N/ - Retrocollis Lateral trunk flexion or Pisa syndrome Gait Stance Stride PD, MS-P, PSP-R, VP N/ - short steps narrowbased broadbased broadbased broadbased short steps short steps short steps Early freezing of gait Early postural instability /+ Early falls - +/ /+ Response to levodopa PD PD with FOG MS PDPD with FOGMSPSP Ø Ø Ø Ø PSP Bhidayasiri R, et al. Parkinsonism Relat Disord 非運動症状出現率 Chaudhuri, et al, J Neurol, 255, 2008, Tolosa et al, Neurology 72 (Supple 2), 2009 ntonini, et al, The PRIMO study. Neurol Sci 29:61-65,2008 Berg D, et al, Mov Disord 20, 1600,

7 smell idenqﬁcaqon test detecqon threshold idenqﬁcaqon threshold smell idenqﬁcaqon test 4 fmri PD Doty RL, et al, Neurology, においステック (第一薬品工業オープンエッセンス和光純薬工業 41 42

8 OSIT-J p < ± ±2.3 健常群 Parkinson 病 Iijima et al, Intern Med, C6 C8 ( MEPD9 8(68( ** *** 筋強剛型混合型振戦型群健常群 PD 群群筋強剛型混合型振戦型 PD 群健常群梶山ら神経内科 67, 2007, Miyamoto T. Mov Disord 24,2009, Oka H. J Neurol 257, 2010, Suzuki. BMC Neurology 11, 2011, Kikuchi Parkinsonism Relat Disord 17,2011, Baba T. Brain135,2012, Izawa. Eur J Neurl 19, 2012, Hara T. Parkinsonism Relat Disord 19, 2013, Hattori T. cta Neurol Scand130, 2014, Mizutani Y. Parkinsonism Relat Disord 20, 2014, Sengoku R.Parkinsonism Relat Disord 21, Iijima et al, Eur J Neurology, 2011 *P < **P < 0.01, ***P < , P < P = P < OSIT-J score Kruskal-Wallis test: P= MS PD Normal 健常者 N: 29 PSP PSP N: 7 MS-P MS N: 15 PD PD N: 94 PD MS MS-P MS-C Suzuki. BMC Neurology 2011, 11:157 Kikuchi. Parkinsonism Relat Disord 17, 2011 Sengoku et al, Parkinsonism Relat Dis S 平均年齢 75 歳健常者無動性 PD VP の比較 Correlation Between Cardiac 123I-MIBG and Odor Identification in Patients with Parkinsons disease and Multiple System trophy PD MS 平均罹病期間 3 年 ** ** 頭部 MRI T2 所見 Iijima et al, J lzheimers Dis Parkinsonism, 健常者群 PD VP ** p < , NOV CCSI: Lee et al, Mov Disord 21, 2006

9 MIBG H/MOSIT-J Early H/M ratio p < ρ= Delayed H/M ratio p < ρ= Correct score of odor identification test Olfactory dysfuncqon predicts early transiqon to a Lewy body disease in idiopathic RBD 9 (26.5 %)LBD 6 PD 3 DLB 2.4±1.7 LBD (accuracy 82.4%) risk 7.3 Sniffin Sticks Identification subscore Iijima et al, Mov Disord Mahlknecht et al, Neurology 84, Baba et al Brain 2012 baseline MMSE 29.0 ±1.2 MMSE 27.4 ±1.9 Proposed model of longitudinal changes in UPSIT scores over Qme in normal aging, PD without and with incipient cogniqve impairment 3 frontal regions medial occipital cortex bilateral dorsolateral prefrontal, medial prefrontal medial occipital corbces the bilateral parieto-occipito-temporal area MMSE 28.3 ±1.8 MMSE 22.5 ± 9.5 重度の嗅覚低下があるパーキンソン病では認知症を発症する可能性が高い!! 51 Bohnen,et al.j Neural Transm2012 norepinephrine (NE)

10 Norepinephrine MIBGの代謝再取り込み Norepinephrine 腎から排泄 COMT MO により代謝再取り込み Norepinephrine MIBG 一部はMO にて代謝再取り込み再取り込み MIBG 貯蔵 uptake 1 uptake 2 noradrenaline MIBG Nの取り込み uptake1 (90 以上) TPase関与能動輸送 uptake2 (10 程度) 受動拡散取り込まれないものはCOMT MOで代謝 dopamine 新生 dopa MIBGの取り込み uptake1 uptake2を介するとされる COMTの代謝は受けない取り込まれないものは腎で排泄される COMT: catechol-o-methyltransferase MO: monoamine B oxidase tyrosine 取り込まれたNは一部がMO にて分解され残りは貯蔵される Nはtyrosineからの新生にても補充される MOによる代謝は受けずに貯蔵される MIBG 放出 Norepinephrine MIBG 撮像方法撮像条件前処置出来れば前日にヨウ化カリウムを投与核種 123I-MIBG 111Mbqを安静時に静注 exocytosisにて放出される甲状腺の被爆を避ける exocytosisにて放出されるその後 α,β受容体に結合しない評価項目 a. H/M比プラナー正面像で心臓と上縦隔に関心領域 ROI を設定 Backgroundとした上縦隔のROIに対する心臓のROI平均カウント比率を心 H /縦隔 M 比 H/M ratio H/M 比として測定 ROIの位置製品名ミオMIBG -I 123注射液富士フィルムRIファーマ株式会社撮影プラナー画像で撮像 15分後早期像 240分後後期像コリメータ: 低中エネルギー用コリメータ (低エネルギー用コリメータでも用いる事は出来る ) H/M比は早期像後期像共に測定早期像心臓交感神経脱神経による交感神経終末密度 NET VMT MIBGと内因性のNEとの競合なども影響する後期像早期像に加え交感神経活動としての状態が反映 NETによる再取り込み障害も含まれる現在多くの施設では ROIは半自動ROI設定ソフトウェア smartmibg にて設定される縦隔肝臓心臓 NET: norepinephrine transporter VMT: vesicle monoamine transporter

11 median 10%number 10%number 25%number 25%number cut off 1.84

12 PD診断に関するmeta-analysis 他疾患のH/M比 Clin uton Res 2012;22: ROC Curve 10%number 25%number median 25%number 10%number cut off 1.84 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: PD: Parkinson s disease MS: multiple system atrophy J Neurol Neurosurg Psychiatry1999; 67: DLB: dementia with Lewy bodies ET: essential tremor VP: vascular parkinsonism PSP: progressive supranuclear palsy DC: disease control C: control 敏感度 PD診断の感度は88% 鑑別での特異度は85% ROC=0.93と検査ツールとしては非常に良好な結果 DLBとアルツハイマー型認知症/アルツハイマー病 DT/D との鑑別早期像後期像ともに感度68.9 % 特異度89.1 % MMSE 22点以上に限ると感度77.4 % 特異度93.8% 敏感性に比べ特異性はばらつきが大きい特異度 DT/DではH/M比が保たれ DLBとの鑑別では有用多系統萎縮症 Mov Disord 2010;25: 他 H/M比は基本的に保たれるが 31.3%で低下重症度とH/M比の関係 H/M比は重症度とは相関無し経時的な推移一定の傾向無し心筋のMIBG取り込み低下を示したMS剖検例 Mov Disord 2008;23: 病理学的所見 GCI+LB (Braak stage 2相当 H/M ratio 3.2 (P = 0.31; Spearman s rank correlation) %number %number 2.6 median 25%number %number cut off 1.8 経時的なH/M比変化徐々に低下している LB GCI α-synuclein Global Disability Scale 5 約1/3でH/M比低下重症度とは相関せず α-synuclein / H-E LB α-synuclein / H-E H-E LB α-synuclein / H-E GCI: glial cytoplasmic inclusion LB: Lewy body

13 Parkinson病でのH/M比低下の機序 Brain Patholo 2007;17: cta Neuropathol 2005; 109: PDでの心臓交感神経の変性と迷走神経背側核変性心外膜でのtyrosine hydroxylase TH)免疫染色 TH 交感神経の指標 control PD DLB MS D PSP PD DLBでは心外膜のTH免疫染色性が大きく低下交感神経節では細胞は保たれており Lewy小体病では心臓交感神経の変性が先行することを示唆 ILBD (): 神経変性疾患 ILBD (B): 非神経変性疾患 ILBD: incidental Lewy body disease 迷走神経背側核の神経細胞脱落より心外膜のTH免疫反応性低下が先行する MIBG心筋シンチグラフィの位置付け Lewy小体病の進行は Eur J Neurol 2013, 20: 心臓交感神経末梢 Section 推奨レベル Notes 4. 嗅覚検査 UPSIT Smell Test 交感神経節 4.1 PD vs. 非特異的/二次性parkinsonism 4.2 PD vs. 劣性遺伝性PD 4.3 運動症状発症前PD 他のスクリーニング検査と組み合わせて介護者から病歴聴取 RBDなどの簡単な評価 7. 神経心理学的検査 7.1 PD疑診例での初期使用 8. 神経画像検査迷走神経背側核 8.1経頭蓋超音波 PD vs. 非特異的/二次性parkinsonism PDの早期診断 PD罹患危険性の検索他のスクリーニング検査と組み合わせて 8.2 MRI Braakの仮説に沿った伸展 T DWI: MSとPDの鑑別: 被殻拡散率の変化 8.3 SPECT DT Scan PD 非特異的parkinsonismと本態性振戦の鑑別 I-MIBG 心筋シンチ PDとMS-Pとの鑑別 123 費用対効果の検討 MS: DT: MDS Clinical Diagnostic Criteria for PD (2015年抜粋) パーキンソン症状の定義絶対的な除外基準まとめ 1. MIBGはnoradrenalineの生理的なアナログ小脳症状前頭側頭型認知症薬剤が原因として疑われるものなど支持的基準ドパミン系治療への劇的な反応レボドパによるジスキネジアの存在四肢の静止時振戦の存在嗅覚障害/MIBG心筋シンチでの心臓交感神経障害の存在 2. 心筋シンチグラフィでは心筋交感神経終末を可視化できる 3. 結果は早期像 15分後期像 240分とも心筋のMIBG取り込み M を縦隔 M をbackgroundとした比 H/M比で表す 4. MIBGの心臓交感神経終末での取り込み貯蔵放出の過程を表した洗い出し率 washout rate も評価する 5. 心疾患自律神経障害 selegilineや抗うつ薬等の薬剤使用でh/m比低下 6. PDではH/M比は早期像後期像とも低下し washout rateは増加する Red ﬂag パーキンソン病では認めにくい症状早期の強い自律神経症状の存在発症後5年以内に睡眠障害自律神経症状精神症状を欠くことなど 7. H/Ｍ比が低下する疾患 Lewy body disease H/Ｍ比低下 DLB, PF H/Ｍ比正常 MS, PSP, ETなど 8. PD診断には感度特異度共に高いが MSでは約30%でH/Ｍ比が低下することも指摘されている

14 Molecular targets for imaging dopamine system Each step of dopamine synthesis, release, and reuptake can be imaged and measured with nuclear medicine molecular imaging techniques. J Nucl Med Technol Direct visualization of PD by in vivo human brain imaging using 7.0T MRI Control 50 The locations and projections of the major dopaminergic systems PD HY 1 D neuron I-FP-CIT Mov Disord PD SPECT images ssessment of disease progression J Neurol () Normal 123I-FP-CIT uptake, which is often described as comma shaped, is seen in healthy subject. (B) Striatal uptake is decreased in patient with PD. Reduction is more prominent in putamen than in caudate nucleus. J Nucl Med Technol Typically, the projections to the posterior putamen are earlier and more affected than those to the anterior putamen and caudate. The annual rate of decline of DT binding ranged from 6% to 8%. This range applies primarily to PD patients in the early stages of disease, whereas the annual decline in late stage of disease is only 2.4% was reported.

15 Representative SPECT images and SNc sections from 3 patients with PD Laura Saari et al. Neurology 2017;88: Early PD dvanced PD (B) Transaxial [123I]FP-CIT) SPECT image of patient 5. Mean putamen specific binding ratio (SBR) was low (1.10). (C) Tyrosine hydroxylase (TH) immunohistochemical substantia nigra pars compacta (SNc) staining of patient 5 showing a high number of TH-positive neurons (count 1,099). (D) Transaxial [123I]FP-CIT SPECT image of patient 1. Mean putamen SBR was low (1.03). (E) TH immunohistochemical staining of patient 1 showing an intermediate number of TH-positive neurons (count 412). (F) Transaxial FP-CIT SPECT image of patient 4. Mean putamen SBR was high (2.25). (E) TH immunohistochemical staining of patient 4 showing a low number of THpositive neurons (count 174). DT density and disease severity Frequently, particularly in the early stages of disease, a marked asymmetry of striatal binding is evident. This pattern has been reported not only in sporadic PD but also in juvenile, young-onset parkinsonism and patients with parkin gene mutations. J Nucl Med J Neurol Striatal presynaptic dopaminergic function evaluated by DT imaging reflects HY staging and is correlated with the motor UPDRS. The reduction of striatal DT density is more profound in the advanced stages than in the early stages. Variety of diseases mimicking idiopathic PD J Nucl Med Technol Imaging studies with DT ligands of patients with early PD and in particular those with hemi-pd (HY stage I) have concordantly reported a bilateral deficit in presynaptic functions. DT SPECT examinations are not only a sensitive tool for the early diagnosis of PD but might be sensitive enough to depict even preclinical or premotor disease in neurodegenerative PS. Each case shows normal preserved striatal binding

16 Reliable distinction between different entities based on DT imaging is not possible Striatal DT binding highly correlated with postmortem SN cell counts CJD CJD CBD MS significantly faster progression was observed for aps. Mean annual decline of 14.9% at a symptom duration of about 2.1 y. DLB LB+Tau D D CBD MS PD PD DLB LB+Tau Mov Disord tremor dominant type and akinetic rigid type 67 HY 1 PD tremor-dominant type (TDT) mixed type (MT) Normal Eagle wing Mixed type Egg shape Burst striatum Eggers C et al. Mov Disord. 2011;26: Tremor dominant type HY3 kinetic rigid type HY2 akinetic-rigid type (RT) DT Spiegel J et al.j Neural Transm. 2007;114: Helmich RC et al. nn Neurol. 2011;69: Schillaci O et al. Int J Mol Med. 2011;28: Rossi C.et al. Eur J Neurol. 2010;17: Valtteri Kaasinen et al.eur J Nucl Med Mol Imag 2014;41: Isaias IU et al.neuroreport.2007;18: Song IU et al cta Radiol. 2014:55: I MIBG scintigraphy and 123I-Ioflupane SPECT in LBD J Neuroimag. 2014

Parkinson disease : ,

Parkinson disease : , 1 2012 7 24 Parkinson disease :10 50 100, 65 10 200 tremor rigidity (pill rolling) Cogwheel rigidity Akinesia Bradykinesia Resting tremor in Parkinson disease Parkinson disease: camptocormia Parkinson's