日本内科学会雑誌第104巻第8号

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ゆりかみうら
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1 特集 Parkinson 病の治療内科医に必要な新しい知見脳血管障害性パーキンソニズムの新しい診断法と治療要旨脳血管障害性パーキンソニズム (vascular Parkinsonism:VP) は Parkinson 病 (Parkinson s disease:pd) の鑑別疾患において重要な疾患である. 近年 PDの診断におけるDAT SPECTやMIBG 心筋シンチグラフィーなどの画像診断検査の進歩がめざましく, 鑑別疾患であるVPの診断においても重要な検査となっているが, 検査結果の解釈には注意が必要である.VPの治療に関してはl-Dopa 製剤への反応性が低いため, 脳血管障害発症に対しての一次予防および二次予防が最も重要となる. 西山和利金子厚日内会誌 104:1585~1590,2015 Key words 脳血管障害性パーキンソニズム,Parkinson 病,DAT SPECT,MIBG 心筋シンチグラフィーはじめに 1. 疾患概念近年, 高齢化社会に突入した我が国において, Parkinson 病 (Parkinson s disease:pd) は日常臨床の現場で遭遇することの多い疾患であり, 高齢者医療や介護の観点からも大きな問題となっている.PDは加齢とともに有病率が高くなることが知られているが, 無症候性脳梗塞に関しても加齢によって頻度が増加することが知られている. 本格的な高齢化社会ではPD, 脳血管障害, また両者が関連した脳血管障害性パーキンソニズム (vascular Parkinsonism:VP) は今後も有病率が増加することが予想され, これらを正しく理解することは内科医にとって必須となりつつある. 本稿ではVPの疾患概念や症状の特徴から新しい診断法と治療を解説してみたい. VPの疾患概念, すなわち脳血管障害とパーキンソニズムの関連性が示唆されたのは,1929 年にCritchley 1) によって arteriosclerotic Parkinsonism( 脳動脈硬化性パーキンソニズム ) として定義されたことに始まる.Critchleyは本症の基本病型を筋固縮, 仮面様顔貌, 小刻み歩行を認め, 両側性の臨床症状を呈する, 安静時振戦を認めないものと定義している. しかし, 脳動脈硬化性パーキンソニズムの名前は脳動脈硬化の用語が不明確であったことより, 一般化されることはなかった. また, 病変部位に関しても基底核, 中脳から橋, 小脳, 大脳皮質に及び, 病変の性状もラクナ梗塞, 出血, グリオーシスなどを含むとした. そのため, 症状と病変北里大学神経内科学 Treatments for Parkinson s Disease Essential Knowledge for General Physicians. Topics:VII. New diagnostic methods and treatments of vascular parkinsonism. Kazutoshi Nishiyama and Atsushi Kaneko:Department of Neurology, Kitasato University School of Medicine, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 8 号 1585

2 表脳血管障害性パーキンソニズムと Parkinson 病の比較 ( 文献 5 より一部改変 ) 脳血管障害性パーキンソニズムパーキンソン病発症緩徐または急性緩徐進行階段状に進行性慢性進行性左右差なしあり ( 特に初期 ) 姿勢直立姿勢前傾, 前屈姿勢歩行開脚ですり足小刻み歩行すくみ足閉脚で小刻み突進現象すくみ足振戦なし, または姿勢時振戦 (8~12 Hz) 安静時振戦 (4~6 Hz) 筋固縮鉛管様歯車様無動下半身に強い全身の動作緩慢抗パーキンソン病薬の効果不良良好その他錐体路徴候 ( 痙縮,Babinski 反射, 深部腱反射亢進 ) 認知症仮性球麻痺尿失禁情動失禁などを合併しやすいとの関連性, さらには動脈硬化所見との関連も疑問視され, 疾患概念が一般化するには至らなかった. しかしながら, その後のCTやMRIなどの画像診断検査の進歩により, 脳血管障害病変の検出が明瞭化されたこと, 典型的なPDの患者では軽度の脳萎縮以外に局在病変がみられないことから, 脳血管障害によってパーキンソニズムを来たし得るとの考え方が確実視され,VP の名称が一般的に使用されるようになった. VPが脳血管障害に起因してパーキンソニズムを来たす疾患概念である以上, 原因と考えられる脳血管病変の検討がこれまで数多く行われている.Yamanouchi 2) らは以下の条件に基づいてVPを定義し, 病理学的な検討を行った. 1 生前にパーキンソニズム ( 振戦, 固縮, 無動, 歩行障害の4 項目のうち2 項目以上を満たす ) を呈する. 2 病理学的に中脳黒質の脱色素がなく, かつ Levy 小体を認めない. 3 脳血管障害が病理学的に存在する. 4 パーキンソニズムを呈する変性疾患および薬剤性パーキンソニズムを除外できる. その結果,VPの病理学的特徴は, 基底核ないし視床の多発性小梗塞, 大脳白質の広範な虚血性変性, 高度の動脈硬化と白質小動脈の硝子様変化を呈し,Binswanger 型白質脳症の病理学的変化と類似していることが示された. しかしながら,Binswanger 型白質脳症の全例でパーキンソニズムを伴うわけではなく, パーキンソニズムを伴わないBinswanger 型白質脳症の症例と VPの症例を比較するとVPでは基底核病変の差は明らかではなく, 大脳白質病変の広がりが小さく, 変性の程度も軽度であった. この結果から,VPの病態にはBinswanger 型白質脳症より限局した白質病変, 特に前頭葉白質の関与が推測された. 一方で, 画像診断による病変の検討も MRIの進歩に伴い, 多く報告されている. 本邦では, 基底核の多発性ラクナ梗塞の症例の 26%, 大脳皮質下白質の広範な虚血性変化を認める症例の40% にVPがみられたとする報告がある 3). 以上の結果をまとめると,VPを呈し得る脳血管病変は大脳基底核視床の多発性脳梗塞とBinswanger 型白質脳症に類似した白質の広範な虚血性変化, 特に前頭葉白質, 側脳室周囲の広範な虚血性変化と考えられる. 大脳基底核や視床, 中脳などの単一病変でのパーキンソニ 1586 日本内科学会雑誌 104 巻 8 号

3 特集 Parkinson 病の治療内科医に必要な新しい知見ズムの発症の報告も散見される 4) が, 単一病変の占める頻度は少ない. 2. 症状 VPの臨床症状はPDとは大きく異なり,VP, PDに精通している神経内科医師にとっては, 典型例であれば両者を鑑別することはそれほど難しいわけではない. しかし, 必ずしもVPの患者が神経内科を最初に受診するわけではなく, むしろ一般内科を受診することが多いと考えられることから, 一般内科医は病歴, 身体所見からパーキンソニズムを適切に見抜かなければならないといえる. VPとPDの臨床経過症状の違いを表にまとめた 5). 具体的にはVPはPDに比して発症年齢が高齢であり, 発症と経過が緩徐進行性ではなく, 急性ないしは階段状に進行することが多い. 症状に関しては左右差を認めず, 姿勢は直立姿勢をとることが多い. 歩行障害での発症が多く, 歩行は開脚して小刻みで, すり足歩行である. 直立姿勢をとるため, 歩行時はチョコチョコとペンギンのような歩き方となる. 症例によっては歩行開始時にすくみ足が目立つこともある.PDに特徴的な安静時振戦は認めず, 振戦はないか, あったとしても姿勢時振戦となる. 筋固縮はPDが歯車様 ( 関節を動かすとカクン, カクンと歯車を回転させるときの感じに似ている ) であるのに対して,VPは鉛管様( 関節を動かすとほぼ一様に抵抗を感じる ) となる. その他 VPには錐体路徴候としての痙縮 (spasticity) ないしGegenhalten( 四肢を急速に動かすと抵抗があるものの, ゆっくり動かすと抵抗が少ない ) を示すことが多い. 顔貌や上肢の症状に比して下肢の症状が主体であることから,VPは lower-half Parkinsonismまたはlower-body Parkinsonismとも呼ばれている.VPでは仮性球麻痺, 尿失禁, 認知症, 情動失禁, 深部腱反射亢進,Babinski 徴候などの脳血管障害で認めやすい症候を合併することが多い. また,l-dopa 製剤への治療反応性の悪さもVPを示唆する所見と考えられる. しかしながら, 臨床症状のみでは鑑別困難な症例も多く, 画像検査が普及した今日では, 各種検査は必要不可欠なものである. 一方で, 画像検査上の虚血性変化のみで短絡的にVPと診断してはならないという点も念頭に置いておくべきである. 常にパーキンソニズムを来たす疾患の鑑別を十分に行う必要がある. 3. 鑑別診断鑑別診断に関しては, 一般的なパーキンソニズムを来たす疾患の除外が基本となる.PD との鑑別もさることながら, 薬剤性パーキンソニズムも決して稀ではないため, 必ず原因となり得る薬剤の使用歴がないかは確認が必要となる. その他, 変性疾患に伴うパーキンソニズム ( 進行性核上性麻痺, 多系統萎縮症, 皮質基底核変性症など ) との鑑別は判断に迷う場合も多いが, 病歴や身体所見のみならず, 各種画像検査での特徴的な所見が重要となってくる. 脳炎, 頭部外傷,CO 中毒などの後天的な脳損傷の既往や, 脳腫瘍, 特発性正常圧水頭症, プリオン病などの器質的脳疾患に関しても必ず除外することが必要である. 4. 画像検査 1)MRI MRI 検査の普及と進歩はめざましく, 神経内科領域のみならず, 各診療科領域で必要不可欠な検査となりつつある. 頭部 MRIはVPの診断において上述した通り, 大脳基底核視床の多発性脳梗塞とBinswanger 型白質脳症に類似した白質の広範な虚血性変化を証明する重要な役割を担っている. 図 1, 図 2に典型的なVPのMRI 画像日本内科学会雑誌 104 巻 8 号 1587

図 1 MRI T2 強調画像大脳基底核領域に多発性脳梗塞 ( 高信号域 ) を認める. 図 2 MRI FLAIR 画像両側側脳室白質に虚血性変化 ( 高信号域 ) を認める. を示す. ここで重要なことは, 上述の病変を認めたもの全てがパーキンソニズムを呈するわけではなく, 基底核の虚血性変化は相当高度にならない限り, パーキンソニズムを発症しないことである.

ドパミントランスポーター (dopamine transporter:dat) は主として黒質線条体系ドパミン神経の神経終末に存在し, シナプス間隙に放出されたドパミンの再取り込みを行っている.

4 図 1 MRI T2 強調画像大脳基底核領域に多発性脳梗塞 ( 高信号域 ) を認める. 図 2 MRI FLAIR 画像両側側脳室白質に虚血性変化 ( 高信号域 ) を認める. を示す. ここで重要なことは, 上述の病変を認めたもの全てがパーキンソニズムを呈するわけではなく, 基底核の虚血性変化は相当高度にならない限り, パーキンソニズムを発症しないことである. また,MRI 検査は上記の鑑別すべき疾患の診断に対しても大きな役割を担う検査である. 2 )[ 123 I]β-CIT SPECT(DAT SPECT) [ 123 I]β-CIT SPECT(DAT SPECT) は本邦でも 2014 年より臨床で用いられるようになった画像検査である. ドパミントランスポーター (dopamine transporter:dat) は主として黒質線条体系ドパミン神経の神経終末に存在し, シナプス間隙に放出されたドパミンの再取り込みを行っている.PDおよびLewy 小体型認知症 (dementia with Levy bodies:dlb), その他の Parkinson 症候群では, ドパミン神経終末の減少を反映し, 線条体におけるDAT 密度が低下していることが知られている.PD では線条体の尾側から集積低下を認め, 症状の左右差を反映して DATの集積低下も運動症状の優位な側の対側の被殻に始まり, 左右対称性に進行することが多い.DAT SPECTはPDの早期診断に加え,MRIなどの他の画像検査と組み合わせることによって, パーキンソニズムを来たす他の疾患との鑑別に有用な検査となっている.VPにおけるDAT SPECTの有用性に関しては, 海外を中心に多くの報告がされているが, 一定のコンセンサスが得られた典型的な所見はない. しかしながら, VPの臨床症状を呈し, 画像検査上脳血管障害を有する患者 20 人を対象にした研究では, 半数の患者で何らかのDAT SPECTでの異常所見を認めたとの報告がある 6). また,VP 患者群と健常者群を比較した研究では,DATの取り込みにおける左右差の点では有意差は認めないものの, 大脳基底核への全体的な取り込み低下に関しては,VP 群で有意差をもって取り込み低下が高度であったとの報告もされている 7).VPとPDの症例の中にはoverlapしている症例も少なくないため,DAT SPECTの評価には異常所見の有無だけでなく, 定量的評価と臨床症状, その他画像検査を踏まえて診断の補助として用いる点に注意が必要である. また, 加齢によっても線条体での集積低下は認めるため, 注意が必要である ( 加齢では年 0.5~2.5% 程度の低下,PD では年日本内科学会雑誌 104 巻 8 号

5 特集 Parkinson 病の治療内科医に必要な新しい知見 ~13% の低下を示す ) 8). 診断が不確かな症例では検査を繰り返すことで診断の精度が向上するかもしれない. 3)MIBG 心筋シンチグラフィー 1994 年に心臓交感神経のシナプス前小胞のノルアドレナリンの蓄積を評価できるMIBGの心筋における集積が, 自律神経障害を伴う神経変性疾患で著明に低下していることが報告された 9). 以降 PD,DLBでは高率に心臓のMIBG 集積が低下し, 他のパーキンソニズム来たす疾患との鑑別に有用であるとの優れたデータが本邦より数多く報告されている.MIBG 心筋シンチグラフィーはPDの診断に有用であるだけでなく,VP との鑑別診断にも有用である.VPで心縦隔比 (H/M 比 ) はコントロールと有意差がなく,PD に比べH/M 比が有意に高値である 10). 5. 嗅覚検査嗅覚障害はPD 患者の70~80% 以上に認められる症状であり,PDの運動症状の2~7 年前に始まる可能性が示されている.PD の早期診断にも有効性が期待されており,VP では嗅覚低下は認めないため, 鑑別の際に有効である. 6. 診断現在までにVPを厳密に定義する統一された診断基準はなく, 疾患概念に関してもcontrover- sialな側面も残されている. その理由としてパーキンソニズムの症候をどこまで満たすかという点と画像上での病変および病巣の広がりとの関連性をどの程度認めるかで専門家の中でも議論が分かれている. 多くの文献や総説などで様々な診断基準の案が提案されているが, 重要な点をまとめると以下のような項目が挙げられる. 1 臨床症状として歩行障害を主とするパーキンソニズムを認める. 2 頭部 MRI 検査にて脳血管障害を認める ( 大脳基底核視床の多発性脳梗塞とBinswanger 型白質脳症に類似した白質の広範な虚血性変化を認める ). 3パーキンソニズムを来たし得る変性疾患を否定できる. 4 薬剤性パーキンソニズムを否定できる. 5 脳炎, 頭部外傷,CO 中毒などの後天的な脳損傷の既往や, 脳腫瘍, 特発性正常圧水頭症, プリオン病などの器質的脳疾患を否定できる. 6 抗 Parkinson 病薬の効果が乏しい. 上記の項目を満たした場合は, 今後以下の項目がVPを支持する所見となる可能性がある. 参考所見 ) i)dat SPECTで正常ないしは軽度の両側性の線条体ドパミン神経脱落所見を認める. ii)mibg 心筋シンチグラフィーで心臓交感神経機能障害を示唆する所見を認めない. 7. 治療 VPはPDと異なり, 疾患の本体は脳血管障害に起因するため, 高血圧, 糖尿病, 脂質異常症, 喫煙, 肥満などの血管病変のリスクの是正が最も重要である. 基底核領域のラクナ梗塞や広範な虚血性白質病変を呈する症例では, その中に出血性病変を伴うこともあるため, 出血性病変の評価を行ったうえで抗血小板薬の投与を検討することが必要である. 一般的にパーキンソニズムの症状に対しての l-dopa 製剤への反応性に関しては,VP はPDに比して不応性であることが多い. これは治療開始後にVPを疑う所見ともなり得る. しかし,VP でもl-Dopa 製剤に反応する場合もあるため, 試してみる価値はある. 用量や投与期間には明確な基準はないが,l-Dopa/ 脱炭酸酵素阻害薬で500 ~600 mg/ 日まで徐々に漸増し,3 カ月程度使用しても効果がなければ中止し, 漫然と長期に投日本内科学会雑誌 104 巻 8 号 1589

6 与することは避けるべきである. 塩酸アマンタジンは抗 Parkinson 病薬としての作用に加え, 脳血管障害後遺症に伴う意欲自発性低下の改善に有効とされており,50~200 mg/ 日程度まで試みることも多い.VP は前述の通り,lower-half Parkinsonismと呼ばれており, 歩行障害が特徴的であるが,VP の歩行障害ないしはすくみ足の症状に対してのドロキシドパの有用性を検討した報告は多くない. しかし,PD 同様にドロキシドパは, すくみ足の症状に対して一定の症状改善効果は期待できると考えられ, 試してみる価値はある. おわりに先にも述べたようにVPはまだ確立された診断基準を持ち合わせていない疾患概念である. しかし, 脳血管障害がパーキンソニズムを来たすことは紛れもない事実であり,VP の典型的な症候を理解し,PD の診断に大いに寄与している各種画像検査に関する理解を深めることで,VP の診断はより正確となる. 治療に関しては, l-dopaへの反応性が低いことを鑑みると, 今後の脳血管障害発症に対しての一次予防および二次予防の観点が重要であり, いわゆる生活習慣病への対応が重要となる. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 西山和利 ; 講演料 ( 大塚製薬, サノフィ, 第一三共, 日本ベーリンガーインゲルハイム, ノバルティスファーマ, ブリストルマイヤーズ ), 寄附金 ( 大塚製薬, 大日本住友製薬, 日本ベーリンガーインゲルハイム ) 文献 1 ) Critchley M : Areteriosclerotic Parkinsonism. Brain 52 : 23 83, ) Yamanouchi H, Nagura H : Neurological signs and frontal white matter lesions in vascular parkinsonism. A clinicopathologic study. Stroke 28 : , ) Tohgi H, et al : Symptomatic characteristics of parkinsonism and the width of subsutania nigra pars compacta on MRI according to ischemic changes in the putamen and cerebral white matter : implications for the diagnosis of vascular parkinsonism. Eur Neurol 46 : 1 10, ) 藤本健一, 他 :MRI で明瞭な一側性黒質病変を認め,35 年間非進行性であったヘミパーキンソニズムの 1 例. 臨床神経学 37 : 729, ) 高橋裕秀, 篠原幸人 : 脳血管性パーキンソニズム. 日内会誌 92 : , ) Loberboym M, et al : 123 I-FP-CIT imaging of dopamine transporters in patients with cerebrovascular disease and clinical diagnosis of vascular parkinsonism. J Nucl Med 45 : , ) Zijlmans J, et al : [(123) I ]FP-CIT spect study in vascular parkinsonism and Parkinson s disease. Mov Disord 22 : , ) Tolosa E, et al : Accuracy of DaTSCAN(123I-Ioflupane)SPECT in diagnosis of patients with clinically uncertain parkinsonism : 2-year follow-up of an open-label study. Mov Disord 22 : , ) 白水重尚, 他 : 123 I MIBG 心筋シンチグラフィによる心臓交感神経機能の検討. 臨床神経 34 : , )Orimo S, et al : (123)I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 67 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 8 号

臨床神経学雑誌第48巻第1号

臨床神経学雑誌第48巻第1号 meta parkin α α α meta parkin Fig.1 パーキンソン病および類縁疾患における H/M 比の比較検討 ( 早期像 ). PD: パーキンソン病,PAF: 純粋自律神経不全症,DLB: レビー小体型認知症,MSA: 多系統萎縮症,PSP: 進行性核上性麻痺,BD: 大脳皮質基底核変性症,ET: 本態性振戦,AD: アルツハイマー病,: コントロール ( 織茂智之 : 内科