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1 特定の化学物質に応答して 拍動する微粒子 佐賀大学大学院工学系研究科循環物質化学専攻准教授成田貴行

2 ドラッグデリバリーシステム (DDS) 従来の投薬 従来の投薬 : 標的細胞へ吸着または沈積特定部位への沈積には多くの薬剤投与が必要他部分にも沈積してしまう 患部 必要のない部分への投薬 他器官へのダメージ 必要時に投薬されない 投薬効果の低下 効力の低下 & 副作用

3 投薬の効果を高める方法 もとめられる投薬法 : 必要な 場所 での薬剤投与 : 必要な 時間 での薬剤投与 場所 副作用の少ない薬剤投与法 ( 医療のテーラーメイド治療 低襲性治療 ) 投薬時間 量

4 場所 特定場所での薬剤放出 : 基質特異性を示す刺激応答材料 酵素の基質特異 基質特異性 substrate specificity 場所の認識 投薬すべき場所の特定

5 時間 周期的に薬剤放出 : 周期的に体積変化を示す刺激応答材料 一般の薬剤担体からの薬放出 と 振動粒子からの薬放出違い 薬剤放出挙動のイメージ 放出薬剤量 time 一般的な担体からの薬剤放出 振動粒子担体からの薬剤放出

6 担体 : 人工小胞の種類 時間 量 小胞の機能 : 外部環境からの保護 物質放出速度の詳細制御 リポソーム ナノ マイクロカプセル 内水相領域 親水基 ( リン酸基 ) 疎水基 2 本 ( 炭化水素鎖 ) リン脂質 ( リン酸エステル部位をもつ脂質 ) ポリマーネットワーク A. Khanal, et al JACS 129, セラミック 無毒性 非機能的 体内で難分解多機能的

7 酵素の基質特性を利用した薬剤担体 戦略 : 基質振動性マイクロカプセル 基質応答型拍動 基質 酵素 糖 糖 基質 Oxidation of substrate

8 一般の薬剤放出と と 基質応答性を持った薬剤放出の違い Conc. of PTMA(10-3 M) 一般放出 1 steps Transition ph time(10 3 s) ph Conc. of PTMA(10-3 M) 基質応答性放出 2 steps Transition ph time(10 3 s) ph 高次な薬剤放出をデザイン基質存在下で薬剤放出を制御 : 薬過剰摂取の抑制 副作用の軽減

9 糖尿とインシュリン インシュリン : ブドウ糖をエネルギーにする ブドウ糖をエネルギーに変える能力の低下血液中のブドウ糖が使われない より 基質応答振動型担体の活用により定期的な注射の必要性がなくなるかも

10 既存の技術 1 ph 応答性拍動マイクロカプセル 100μm * 7000 times speed T. Narita, H. Takakura, N. Ogata, H. Kawakita and Y. Oishi Chem. Commun., 2013, 49 (9), 919

11 既存の技術 2 基質 ( 糖 ) 応答性マイクロカプセル ph 応答性カプセル Poly(L-lysine-alt-terephthalic acid) microcapsule (PPL-MC) Glucose oxidase (GOx) ph:high (swollen) ph:low (shrunken) C 6 H 12 O 6 + O 2 + H 2 O C 6 H 12 O 7 + H 2 O 2 体積相転移 C 6 H 12 O 7 C 6 H 11 O H + GOx ph:high ( 膨潤状態 ) ph:low ( 収縮状態 ) 糖 Oxidation of glucose T. Narita, T. Kishigawa, Y. Tagami and Y. Oishi Colloids and Surfaces A: (2009)

12 7 6 糖 応答性 拍動 マイクロカプセルの作製 ( 本発明 ) = 既存の技術 1+ 既存の技術 2 Glucose Oxdase (GOx) reaction Glucose + O 2 + H 2 O H 2 O 2 + Gluconic acid Dissolution of Chitosan ph time /s 糖 - グルコースオキシターゼ反応 系を酸性にする キトサンは酸性で溶解する. Concept: Glucose Glucose Glucose Glucose Gox + at ph7 acid acid acid acid acid acid acid

13 グルコースオキシターゼ + キトサン内包マイクロカプセルの調製 Room temp mix surfactant W/O emulsion < 水相 > < 油相 > < 油相 2> water Chitosan Gox Chitosan Oligosaccharide lactate Cyclohexane Chloroform Surfuctant cyclohexane : chloroform TPC Terephthaloyl chloride: Terephthalic TPC dichloride Interfacial polymerization surfactant Chitosan-GOx-MC Chitosan oligosaccharide lactate

14 Glucose 10mg のグルコースを 20ml の水溶液に加えた際のマイクロカプセルの体積挙動 GOx+Chitosan capsules 100μm * 480 times speed

15 ph 対照実験 (GOx- キトサン内包カプセルの各溶液への挙動 ) 場所 Time (h) Glucose 溶液 Mannose 溶液 Glucose 溶液 ph 低下 24 振動発現 膨張率 (D t / D 0 ) Mannose 溶液 ph 変化なし振動せず Time (h) Glucose 溶液 Mannose 溶液純 24 基質特異性 ( 場所を認識する ) 振動カプセルの調製に成功

16 時間のコントロール 時間 1. 振動開始時間 (Initial time) のコントロール 2. 振動周期のコントロール Diameter of capsule 振動開始時間のコントロール振動周期のコントロール 時間を認識する薬剤放出担体を調製可能 カプセルサイズ 重合時間 Time

17 振動開始時間のコントロール カプセル直径 小 大 Initial time が遅くなる 重合時間 短 長 傾きが大きくなる 時間 振動開始時間 カプセル直径と重合時間で制御可能

18 拍動 マイクロカプセルからの放出挙動 light path CCD camera spectrometer Diameter of microcapsule (μm) Diameter of microcapsule Absorbance (246 nm) Time (nm) Absorbance 芯物質の放出もカプセルの振動に同期して起きている 周期的な薬剤の放出が可能

19 まとめ 糖以外の基質 ( タンパク アミノ酸 ビタミン 脂質 ) でも設計できる 基質下で振動が生じさせることが出来るため進歩性が高い 酵素 基質応答型拍動 基質 糖 糖 Oxidation of substrate

20 想定される用途 適当な時間間隔で薬剤が放出される薬剤担体 ( 飲み忘れ 処方忘れのない投薬法 ) 限定的な条件下に達した際に周期的に薬剤が放出される農薬

21 実用化に向けた課題 副作用については未知数 生体を用いた実験はまだない カプセル外の浸透圧が高い場合には 振動薬剤放出を期待できない 周期の誤差が大きい

22 企業への期待 分野を問わず材料のコンセプトを利用して頂き 設計や条件の検討にともに取り組んでいただける企業との共同研究を希望 ( 薬剤担体以外でも途用の可能性があれば教授ください ) 原理的には 様々な材料に対し特異的な条件で周期的放出作用を持たせることができるので 設計に関しては要相談 現在のところ 周期の誤差は大きい 材料を緻密に設計することでこの面は解決できる

23 本技術に関する知的財産権 発明の名称 : 基質応答性自律振動型マイクロカプセル出願番号 : 特願 出願人 : 国立大学法人佐賀大学 発明者 : 成田貴行, 大石祐司, 高倉洋一

24 お問い合わせ先 国立大学法人佐賀大学産学 地域連携機構 知財戦略 技術移転部門 (TLO) TEL FAX

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