成 長 するに 従 い HBV に 対 する 免 疫 応 答 が 完 成 化 し 肝 炎 が 発 症 する HBV 感 染 肝 細 胞 が 排 除 され HBV DNA 量 が 減 少 する 成 人 期 までに 85~90%は HBe 抗 原 から HBe 抗 体 に 変 化 し(セロコンバージョン

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1 B 型 肝 炎 の 基 本 (110309) 普 通 に 仕 事 をしていたら 避 けて 通 れない 疾 患 基 本 は 押 さえておく 必 要 がある ガイドラインを 中 心 に 復 習 知 識 の 整 理 をしておく 基 本 わが 国 では B 型 肝 炎 ウイルス 保 有 者 (キャリア)は 約 130~150 万 人 いるが その 多 くは 非 活 動 性 の 無 症 候 性 キャリアで 病 変 が 進 行 して 肝 硬 変 肝 細 胞 癌 に 至 るのはその 約 1 割 活 動 性 の 慢 性 肝 炎 は 長 期 間 を 経 て 肝 硬 変 になり 肝 細 胞 癌 発 生 に 至 る 可 能 性 が 高 い HBV 持 続 感 染 の 感 染 経 路 は 垂 直 感 染 ( 母 児 感 染 )と 幼 少 時 の 水 平 感 染 に 大 別 される 成 人 の B 型 肝 炎 ウイルス 初 感 染 では 通 常 は 急 性 肝 炎 となりウイルスを 排 除 して 治 癒 する 思 春 期 以 降 に HBV に 感 染 すると 多 くの 場 合 一 過 性 感 染 で 終 わります 感 染 の 原 因 のほと んどは HBV 慢 性 感 染 者 との 性 的 接 触 によるものと 考 えられており この 他 十 分 に 消 毒 して いない 器 具 を 使 った 医 療 行 為 入 れ 墨 ピアスの 穴 開 け カミソリや 歯 ブラシの 共 用 麻 薬 覚 醒 剤 使 用 時 の 注 射 器 の 回 しうちの 際 HBV 持 続 感 染 者 の 血 液 が 付 着 したままで 次 の 人 が 使 用 すると 感 染 の 可 能 性 があります HBV 感 染 後 一 過 性 の 急 性 肝 炎 を 起 こすことがしばし ばありますが その 後 大 部 分 の 人 では HBV は 排 除 され 慢 性 化 しません また HBV に 感 染 しながらも 急 性 肝 炎 の 症 状 が 出 現 せず 気 づかないうちに HBV が 排 除 される 人 も 少 なくあ りません 3) 従 来 は 健 康 な 人 に 発 症 した 急 性 B 型 肝 炎 は 慢 性 化 しないといわれてきましたが 近 年 ジェノ タイプ A 型 と 呼 ばれる 欧 米 型 やアジア アフリカ 型 といった 外 来 種 の HBV に 感 染 すると 比 較 的 高 率 に 慢 性 化 を 起 こすことも 知 られています 3) ( 急 性 肝 炎 の 場 合 ) 一 般 に 数 週 間 で 肝 炎 は 極 期 を 過 ぎ 回 復 過 程 に 入 ります 発 症 時 には 後 述 の HBs 抗 原 HBe 抗 原 が 陽 性 ですが 1-2 ヶ 月 で HBs 抗 原 HBe 抗 原 は 陰 性 化 し その 後 HBe 抗 体 HBs 抗 体 が 順 次 出 現 します 3) 出 産 時 あるいは 幼 少 時 までの 感 染 では 慢 性 肝 炎 に 移 行 し 慢 性 肝 炎 から 肝 硬 変 への 進 展 さらには 肝 癌 発 症 の 原 因 となりうる 幼 少 期 に 垂 直 感 染 で HBV 持 続 感 染 が 成 立 すると 90% 以 上 が 肝 機 能 正 常 で 高 ウイルス 状 態 の HBe 抗 原 陽 性 無 症 候 性 キャリアとなる HBe 抗 原 は HBV の 増 殖 に 伴 い HBV 粒 子 とは 別 に 可 溶 性 蛋 白 として 分 泌 される (HBs 抗 原 はウイルスの 外 被 蛋 白 HBc 抗 原 は 血 中 では HBs 抗 原 に 覆 われており 遊 離 の 状 態 では 存 在 しない HBc 抗 体 は 一 般 的 には 低 力 価 の 場 合 は 既 往 あるいは 急 性 の 感 染 高 力 価 の 場 合 は 持 続 感 染 を 意 味 する )

2 成 長 するに 従 い HBV に 対 する 免 疫 応 答 が 完 成 化 し 肝 炎 が 発 症 する HBV 感 染 肝 細 胞 が 排 除 され HBV DNA 量 が 減 少 する 成 人 期 までに 85~90%は HBe 抗 原 から HBe 抗 体 に 変 化 し(セロコンバージョン) HBe 抗 体 陽 性 無 症 候 性 キャリアへ 移 行 する 一 般 に 才 代 に 一 過 性 に 強 い 肝 炎 を 起 こし HBV は HBe 抗 原 陽 性 の 増 殖 性 の 高 いウ イルスから HBe 抗 体 陽 性 の 比 較 的 おとなしいウイルスに 変 化 します HBe 抗 体 陽 性 となった 後 は 多 くの 場 合 そのまま 生 涯 強 い 肝 炎 を 発 症 しません このように 思 春 期 以 降 一 過 性 の 肝 炎 を 起 こした 後 はそのまま 一 生 肝 機 能 が 安 定 したままの 人 がおよそ 80-90% 残 りの 10-20%の 人 は 慢 性 肝 炎 へと 移 行 し その 中 から 肝 硬 変 肝 臓 癌 になる 人 も 出 てきます 3) 活 動 性 慢 性 肝 炎 における HBe 抗 原 から HBe 抗 体 へのセロコンバージョン 率 は 平 均 5~ 10%と 報 告 されている 慢 性 肝 炎 における HBe 抗 原 から HBe 抗 体 へのセロコンバージョンは 年 率 0.5~1% 認 められる B 型 慢 性 肝 炎 では ALT の 上 昇 後 に HBe セロコンバージョンが 生 じやすい ALT 値 の 上 昇 は 予 後 不 良 の 徴 候 だけでなく その 後 HBe セロコンバージョンをきたせば 肝 炎 が 鎮 静 化 する 予 後 良 好 の 徴 候 でもある 自 然 経 過 でセロコンバージョンを 来 しにくく 進 行 する 可 能 性 が 高 い 例 は 130 歳 以 上 で 肝 組 織 所 見 が F2/A2 以 上 2HBV DNA 高 値 (10 7 copies/ml 以 上 ) 3 肝 硬 変 4 男 性 5 飲 酒 など HBs 抗 原 の 消 失 を 示 す 症 例 は 一 般 に 予 後 良 好 であるが 既 に 肝 硬 変 肝 癌 へ 進 展 している 例 もあるため HBs 抗 原 消 失 後 も 経 過 観 察 する 必 要 がある 長 期 間 炎 症 が 持 続 したら 慢 性 肝 炎 では 肝 繊 維 化 が 進 行 し 年 率 2%で 肝 硬 変 に 進 展 する 無 症 候 性 キャリアからの 肝 硬 変 進 展 率 は 年 率 1% 以 下 と 報 告 されている 肝 癌 の 発 生 率 は 無 症 候 性 キャリアでは 年 率 0.1~0.4% 慢 性 肝 炎 では 0.5~0.8% 肝 硬 変 では 1.2~8.1%( 平 均 約 3%)と 報 告 されている B 型 慢 性 肝 炎 では ウイルス 量 が 10 5 copies/ml 以 上 となると ALT 上 昇 を 伴 う 肝 炎 の 活 動 性 が 見 られ 肝 発 癌 リスクも 増 大 する B 型 慢 性 肝 炎 では 必 ずしも 肝 硬 変 を 経 ないで 軽 度 の 肝 障 害 から 肝 細 胞 癌 の 発 生 を 来 す ことがあるので(HBV 遺 伝 子 組 み 込 みなどが 原 因 ) 肝 発 癌 の 高 リスク 群 の 設 定 がやや 困 難 ウイルスそのものの 発 癌 ポテンシャルは HBV が HCV よりも 高 い 無 症 候 性 キャリアからも 肝 癌 の 発 生 を 認 めることから B 型 肝 炎 の 臨 床 的 治 癒 の 判 断 は 困 難 臨 床 的 には HBV キャリアでは 若 年 者 でほぼ 正 常 の 肝 臓 からも 肝 癌 が 発 症 することがあ る C 型 肝 炎 に 比 べて 多 様 性 があり 症 例 により 経 過 が 大 きく 異 なる HBV の 夫 婦 間 感 染 : 結 婚 後 数 年 以 上 たち これまで 急 性 肝 炎 のなかった 夫 婦 では 過 度 に 神 経 質 になる 必 要 は 無 く 配 偶 者 の HBs 抗 体 の 検 査 を 行 い 陰 性 であれば HB ワクチンを 接

3 種 する HBs 抗 原 陽 性 血 による 医 療 事 故 時 の 対 策 : 事 故 後 48 時 間 以 内 に HB 免 疫 グロブリン 1000 単 位 を 投 与 し HB ワクチンを 追 加 投 与 する 図 3 HBV キャリアにおける 抗 原 抗 体 出 現 時 期 の 推 移 ( 参 考 文 献 3 より 引 用 ) 検 査 / 診 断 健 診 献 血 肝 機 能 異 常 の 精 密 検 査 などを 契 機 に HBs 抗 原 陽 性 であることが 判 明 した 場 合 以 下 の 事 項 を 確 認 する 1 病 歴 聴 取 ( 特 に 家 族 歴 飲 酒 歴 ) 2 一 般 肝 機 能 検 査 CBC プロトロンビン 時 間 3 HBV DNA 量 4 HBs 抗 原 HBe 抗 原 HBe 抗 体 5 腹 部 超 音 波 と 腫 瘍 マーカー(AFP PIVKA-Ⅱなど) B 型 慢 性 肝 炎 の 外 来 経 過 観 察 1. HBe 抗 原 陽 性 または HBV DNA 量 >10 5 copies/ml の 場 合 1 ALT 正 常 であれば HBe 抗 原 陽 性 無 症 候 性 キャリアとして 3~6 ヵ 月 ごとに 定 期 検 査 を 施 行 する 2 ALT 異 常 であれば 1~3 ヵ 月 ごとに 定 期 検 査 を 行 う 3 ALT 変 動 が 6 ヵ 月 以 上 続 けば 慢 性 肝 炎 と 診 断 し 肝 組 織 検 査 を 考 慮 する 2. HBe 抗 原 陰 性 または HBV DNA 量 10 5 copies/ml の 場 合 1 ALT 値 の 変 動 が 持 続 し HBV DNA 陽 性 (プレコア 変 異 ウイルス 陽 性 )の 慢 性 肝 炎 状 態 であれば 肝 組 織 検 査 を 考 慮 する 2 ALT 正 常 が 持 続 すれば HBe 抗 体 陽 性 無 症 候 性 キャリアのことが 多 く 6~12 ヵ 月 毎 に 定 期 検 査 を 施 行 する

4 定 期 検 査 のポイント 1 一 般 肝 機 能 検 査 に 加 え CBC プロトロンビン 時 間 ウイルスマーカー 腫 瘍 マーカーを 適 宜 追 加 する 2 腹 部 エコーなどの 画 像 検 査 も 年 2~4 回 は 必 要 である 年 1~2 回 造 影 CT や MRI 検 査 を 併 用 する 慢 性 肝 炎 から 肝 硬 変 進 展 のポイント 1 慢 性 肝 炎 では AST<ALT であるが 肝 硬 変 では AST>ALT と 逆 転 することが 多 い 2 血 清 アルブミン コリンエステラーゼ 総 コレステロールは 肝 硬 変 では 低 下 する 3 繊 維 化 マーカーであるⅣ 型 コラーゲン 血 清 ヒアルロン 酸 は 肝 硬 変 では 上 昇 する 4 血 小 板 数 も C 型 慢 性 肝 炎 ほどの 相 関 を 認 めないが 肝 硬 変 では 低 下 (10 万 ~13 万 /μ L 以 下 )を 示 すことが 多 い 予 防 HB ワクチンは 通 常 は 初 回 1 ヵ 月 後 6 ヵ 月 後 の 3 回 投 与 を 行 う 2 回 のワクチン 接 種 で 約 半 数 に HBs 抗 体 陽 転 化 を 認 めるが その 抗 体 価 は 低 い 3 回 目 接 種 のブースター 効 果 で より 高 い HBs 抗 体 価 が 得 られる (3 回 接 種 した 場 合 接 種 者 の 91~96%において HBs 抗 体 の 陽 転 化 が 得 られる ) 治 療 HBV キャリアの 診 療 では 患 者 が 治 療 対 象 になるかどうかを 決 定 することが 重 要 である 我 が 国 では e 抗 原 陽 性 例 が 悪 化 し e 抗 原 陰 性 例 は 悪 化 しないと 考 えられ 治 療 の 目 標 が e 抗 原 から e 抗 体 へのセロコンバージョンのみが 考 えられてきたが こうした 中 で 世 界 は 核 酸 アナログの 時 代 に 突 入 した 核 酸 アナログの 時 代 になると e 抗 原 e 抗 体 ではなく HBV-DNA の 陰 性 化 が 治 療 のマーカーとなり 今 後 こうした HBV-DNA を 中 心 とした 治 療 が 主 流 になると 考 えられる 2) 治 療 の 対 象 は 肝 炎 が 発 症 し 長 期 間 経 過 した 症 例 であり 自 然 経 過 の 中 で 対 症 症 例 がどの 段 階 にあるか 慎 重 に 判 断 する 自 然 経 過 で 病 態 がさらに 進 行 する 可 能 性 が 高 い 症 例 を 治 療 対 象 にする アジア 太 平 洋 地 域 における 消 化 器 肝 臓 疾 患 の 予 防 と 治 療 に 関 するコンセンサス(2000 年 )に おいて 抗 ウイルス 療 法 は ALT が 正 常 値 の 2 倍 以 上 を 対 象 とし 2~5 倍 の 場 合 は IFN ま たはラミブジン 投 与 を 5 倍 以 上 の 患 者 は 急 性 増 悪 とともに 肝 不 全 に 陥 る 可 能 性 があるため IFN ではなくラミブジン(ゼフィックス ) 投 与 を 勧 めている エンテカビル(バラクルード )が 認 可 された 現 状 ではラミブジンよりもエンテカビルしようが 好 ましい 正 常 上 限 の 1.5 倍 以 上 が 2 ヵ 月 以 上 持 続 すれば IFN または 核 酸 アナログでの 治 療 が 勧 めら

5 れている 治 療 の 目 標 はウイルスの 増 殖 低 下 に 伴 う 肝 炎 の 鎮 静 化 である すなわち HBV DNA の 検 出 感 度 以 下 への 低 下 血 清 ALT 値 の 正 常 化 である さらに HBe 抗 原 陽 性 例 では HBe 抗 原 陽 性 から HBe 抗 体 陽 性 へのセロコンバージョンが 必 要 である B 型 慢 性 肝 炎 では 治 療 により B 型 肝 炎 ウイルスを 排 除 することは 困 難 で HBe 抗 原 を 陰 性 化 させたり HBV DNA を 10 5 copies/ml 未 満 (HBe 抗 原 陰 性 例 では 10 4 copies/ml 未 満 )に 安 定 化 させたりすることで 肝 炎 を 鎮 静 化 させることが 目 的 となる HBV のウイルス 量 が 多 くても ALT が 正 常 の 症 例 では 治 療 は 不 要 であるが 経 過 観 察 を 要 する 長 期 にわたり ALT 値 変 動 を 繰 り 返 す 症 例 では 治 療 を 考 慮 する B 型 肝 炎 患 者 に 対 する 治 療 の 考 え 方 は 年 齢 によって 大 きく 異 なる 35 歳 未 満 では 自 然 経 過 でのセロコンバージョンが 期 待 できること 若 年 であるために 妊 娠 などへの 影 響 を 考 慮 する 必 要 があること さらには 核 酸 アナログ 長 期 投 与 による 耐 性 株 出 現 の 問 題 などを 考 慮 して ステロイドリバウンド 療 法 インターフェロン 療 法 などを 行 う 急 性 増 悪 などで 肝 予 備 能 力 が 低 下 した 例 や 重 症 あるいは 劇 症 肝 炎 では 短 期 的 な 抗 ウイルス 療 法 を 行 う 35 歳 未 満 で HBe 抗 原 が 陰 性 なら 現 在 の 時 点 での 高 度 の ALT 上 昇 などが 無 ければ 経 過 観 察 でよい 一 方 自 然 経 過 での 予 備 能 力 が 期 待 できない 35 歳 以 上 の 患 者 では 積 極 的 に 核 酸 ア ナログの 投 与 を 行 い(ことに 肝 硬 変 の 早 期 進 展 が 危 惧 される 場 合 は 核 酸 アナログの 適 応 ) ALT 正 常 化 HBV DNA の 検 出 感 度 以 下 を 目 指 し 肝 硬 変 肝 癌 への 進 展 阻 止 を 図 っていく さらに 核 酸 アナログ 長 期 投 与 では 高 頻 度 に 耐 性 株 が 出 現 し 肝 炎 が 再 燃 する 例 が 多 いが 現 在 ではアデホビルを 併 用 することによって 多 くの 例 で 再 度 ALT HBV DNA の 抑 制 を 図 ることができる ( 厚 生 省 班 会 議 で 平 成 18 年 に 出 されたガイドライ ンによると)35 歳 以 上 HBV DNA 量 が 7LGE/mL(10 7 copies/ml)のレベル HBe 抗 原 陽 性 の 有 無 でそれぞれ 分 類 して 治 療 方 針 が 出 されている

6 ( 参 考 文 献 2 より 引 用 ) B 型 慢 性 肝 炎 に 対 しては ウイルス 量 を 抑 制 する 治 療 が 有 効 で 核 酸 アナログ 製 剤 を 長 期 に 使 用 するかインターフェロンを 使 用 する 現 在 わが 国 では B 型 慢 性 肝 炎 に 対 する 抗 ウイルス 薬 としてインターフェロンとラミブジン(ゼ フィックス ) アデホビル(ヘプセラ ) エンテカビル(バラクルード )の 4 剤 が 使 用 可 能 HBV を 抑 制 するための 治 療 法 としては インターフェロン 長 期 療 法 核 酸 アナログ(エンテカ ビルなど) 長 期 投 与 がある インターフェロンは 抗 ウイルス 作 用 がやや 弱 く 発 熱 などの 副 作 用 を 伴 う 注 射 薬 であるが 耐 性 化 は 起 こらない 海 外 のランダム 化 した 比 較 対 象 試 験 では IFN 投 与 群 で HBe 抗 原 の 陰 性 化 は 33% HBV DNA 陰 性 化 は 37%であり 対 照 群 ではそれぞれ 12%と 17%であった

7 IFN によって HBe セロコンバージョンが 生 じた 場 合 88%の 症 例 においてセロコンバージョン が 持 続 する 初 回 の IFN 治 療 が 無 効 でも 2 回 目 の IFN 治 療 を 行 うと 肝 機 能 の 正 常 化 や HBV DNA およ び HBe 抗 原 の 陰 性 化 を 効 率 に 生 じる IFN 投 与 による HBe 抗 原 の 陰 性 化 は 生 命 予 後 の 改 善 につながっている また 肝 細 胞 癌 の 発 症 率 は 17%で 未 投 与 の 31%に 比 べて 低 値 である ALT 値 の 正 常 な HBV 無 症 候 性 キャリアは IFN 治 療 の 対 象 外 である ChildB C の 非 代 償 性 肝 硬 変 への IFN 投 与 は 肝 不 全 の 悪 化 も 報 告 されており IFN 投 与 を 投 与 するべきではない ALT 値 が 正 常 範 囲 内 にある 無 症 候 性 キャリアは 治 療 効 果 が 悪 く ( 核 酸 アナログ 製 剤 の) 適 応 外 である 正 常 上 限 の 5 倍 以 上 なら 肝 機 能 の 急 速 な 悪 化 を 防 止 する 治 療 が 必 要 である 正 常 上 限 の 1.5 倍 で 肝 組 織 の 繊 維 化 の 程 度 が F2~F3 の 場 合 は 核 酸 アナログの 適 応 核 酸 アナログの 効 果 は 2~3 週 目 以 降 に 現 れる ラミブジンは 副 作 用 の 少 ない 内 服 薬 で 抗 ウイルス 効 果 も 強 いが 高 率 に 薬 剤 に 対 する 耐 性 化 が 起 こる エンテカビルは 空 腹 時 に 投 与 することが 必 要 である グリチルリチンを 主 成 分 とした: 強 力 ネオミノファーゲン C :SNMC は ALT の 低 値 安 定 化 をも たらす B 型 肝 炎 に 対 する 治 療 効 果 の 報 告 は 少 なく 一 定 の 見 解 を 得 られていない(C 型 慢 性 肝 炎 例 では ALT の 低 値 安 定 化 肝 硬 変 肝 癌 の 抑 制 がもたらされるとの 報 告 がある) ウルソデオキシコール 酸 :UDCA の B 型 肝 炎 に 対 する 効 果 としては 急 性 肝 炎 の 遷 延 する 高 度 黄 疸 例 に 対 してその 有 効 性 が 報 告 されている 原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変 C 型 肝 炎 をはじめと する 慢 性 肝 疾 患 の 治 療 に 有 効 であると 報 告 されている ALT が 低 値 を 持 続 する 例 では 小 柴 胡 湯 を 投 与 する 興 味 深 いことに 核 酸 アナログ 治 療 では 中 止 すれば 多 くの 例 で 再 燃 するが ペグインターフェ ロンを 単 独 または 併 用 すると 治 療 終 了 後 でもその 効 果 が 持 続 する 例 が 多 く 認 められると 言 う 結 果 がでており 今 後 これらの 薬 剤 の 保 険 収 載 が 期 待 される 参 考 文 献 1. 日 本 肝 臓 学 会. 慢 性 肝 炎 の 治 療 ガイド 東 京, 文 光 堂, 熊 田 博 光.わが 国 の B 型 肝 炎 のガイドラインを 解 釈 する. 肝 胆 膵, 60(2) : , 独 立 行 政 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 センター 肝 炎 情 報 センターホームページ

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