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1 シオノギにおける CDISC 標 準 の 導 入 事 例 のご 紹 介 2014 年 12 月 4 日 申 請 時 電 子 データ 提 出 とCDISC 標 準 に 関 する 勉 強 会 塩 野 義 製 薬 解 析 センター 神 谷 亜 香 里

2 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 2

3 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 3

4 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 のイメージ raw Analysis Dataset (ADaM) TLFs(CSR) 100%!! (すべての 試 験 でSDTM 作 成 ) 約 60% ( 標 準 化 に 注 力 ) 第 一 次 標 準 化 対 応 2013 年 9 月 PMDA_ 次 世 代 審 査 相 談 体 制 発 表 大 きなきっかけはPMDA 対 応 第 二 次 標 準 化 対 応 raw SDTM ADaM TLFs(CSR) CDISC 対 応 0% 4

5 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 5

6 CDISC 標 準 導 入 のメリット 承 認 申 請 時 規 制 当 局 への 提 出 物 の 準 備 海 外 とのデータのやり 取 りが 容 易 共 通 の 形 式 でのデータ 管 理 解 析 が 楽 に(SDTMという 統 一 の 形 式 に 収 まっている) SDTMの 特 殊 性 (SUPP,RELREC)に 対 応 できるよう 標 準 プログラムを 準 備. 業 務 手 順 の 統 一 一 定 の( 高 ) 品 質 スピード トータルの 時 間 (コスト) 周 辺 業 務 の 標 準 化 を 後 押 し プロトコル,CRF,LAB,DB,SAP,TLF CDISC 標 準 に 限 らず 何 か 標 準 を 導 入 する メリットかも. どうせなら, グローバル 標 準 & 申 請 に 必 要 な CDISC 標 準 を! 6

7 標 準 化 を 進 めるメリット 似 ている 試 験 をコピーして 作 成 できる!! 1 例 )ある 品 目 Ph2 試 験 を 参 考 に,Ph3 試 験 を 作 成. SDTMの 仕 様 プログラム コピーの 割 合 :63.8% ( 仕 様 プログラムを 変 更 せずに 利 用 できた 割 合 ) 似 ている 試 験 からのコピーはせずに 作 成 する 場 合 に 比 べ て, 作 成 QC 期 間 が 短 縮! 作 成 期 間 :63.3% 短 縮 QC 期 間 :27.5% 短 縮 作 成 QC 期 間 の 短 縮 コスト 削 減! 7

8 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 8

9 SDTM,ADaM 導 入 のために,まず 行 うことは やるぞ! CROに 委 託 する 場 合 も 必 要 と 思 われる. SDTM IGの 理 解, 特 定 の 試 験 でマッピング 試 行 ADaM IGの 理 解, 特 定 の 試 験 でマッピング 試 行 9

10 シオノギでは 各 WG: 約 7 名 (DM 統 計 部 門 のメンバー) 約 2 時 間 /1 回 2 回 /1 週 (もちろん,それまでに 準 備 が 必 要.) SDTM WG2 ADaM WG3 約 2 3ヶ 月 IGの 理 解, 特 定 の 試 験 でマッピング 試 行 IGの 理 解, 特 定 の 試 験 でマッピング 試 行 相 当 厳 しいスケジュール! ( 他 業 務 との 兼 ね 合 いもあると 思 いますし, 各 社 で, 頻 度, 期 間, 優 先 する ドメインは, 検 討 するほうがよい と 思 います.) WG 間 では, 適 宜 情 報 共 有 10

11 体 制 確 立 までのスケジュール CROに 委 託 する 場 合 も 各 社 の 標 準,ルール ブックを 作 成 しておくと よいと 思 われる. 2010/1 2010/4 2010/5 2011/4 稼 動 業 務 標 準 (インフラ 整 備 ) SDTM WG2 Integrated DBの 検 討 (SDTM) 2010/2 WG2 活 動 開 始 Integrated DBの 実 装 (SDTM) SOPs etc ADaM WG3 Analysis DSの 検 討 (ADaM) Analysis DSの 実 装 (ADaM) SOPs etc 2010/3 WG3 活 動 開 始 11

12 きっかけとターゲット きっかけは, グローバルレポジトリ 構 築 データの 標 準 化 業 務 効 率 化 ( 個 々の 試 験 での 解 析, 統 合 解 析 も) 当 局 への 提 出 ただし, 第 一 目 的 ではなかった. ectdのmodule5の 構 造,Formatを 当 てないSASデータセット,... ターゲットはOngoingでの 変 換 逆 に,Legacyの 変 換 は,まだ 経 験 がない. 12

13 グローバル 臨 床 データベース 構 築 とベンダーの 関 係 システムと 業 務 標 準 のそれぞれでベンダーの 支 援 が 必 要 1.システムの 構 築 システムの 導 入 構 築 のためにベンダーの 支 援 2. 業 務 標 準 の 構 築 標 準 データ, 解 析 業 務 の 標 準 化 標 準 化 に 向 けての ベンダーの 支 援 SDTM WG ADaM WG 2 本 の 矢 の アプローチで グローバル 臨 床 データベース を 構 築 グローバル 環 境 で 開 発 を 開 始 13

14 Trial A グローバル 臨 床 データベースの 全 体 構 想 Domestic (Japan) RawData Registration Trial B and Transform RawData 1. 臨 床 試 験 データ 業 務 フローをシステム 管 理 RawData RawData RawData Integrated Database All Trials Original format SDTM or + SDTM 国 内, 海 外 共 通 DB 2.インフラ 整 備 ( 業 務 標 準 の 構 築 ) Analysis datasets Trial A Trial B TFLs TFLs ADaM ADaM Trial C Generate or ADaM Trial A Trial B Original Original format format 解 析 業 務 の 標 準 化 Calculate and Output Trial A TFLs Trial B TFLs Trial C RawData Overseas (US/CRO) Registration Registration Registration Trial C Trial C Trial C SDTM ADaM TFLs 3つのWGを 立 ち 上 げて 導 入 を 検 討 14

15 もっと 前 に,DM 統 計 の 部 長, 開 発 部 長 への 説 明, 根 回 し 2010/1 全 体 のスケジュール 2010/4 2010/5 2011/4 稼 動 システム WG1(5 名 ) システム 導 入 検 討 SDD 販 売 名 :SAS Drug Development 2010/1 下 旬 活 動 開 始 稟 議, 契 約 要 件 定 義 システム 設 計 CSV,システム 運 用 手 順 (ユーザ 管 理 変 更 管 理 運 用 管 理 ) 2 本 の 矢 システム 構 築 業 務 標 準 (インフラ 整 備 ) SDTM WG2(7 名 ) Integrated DBの 検 討 (SDTM) 2010/2 WG2 活 動 開 始 Integrated DBの 実 装 (SDTM) SOPs etc ADaM WG3(7 名 ) Analysis DSの 検 討 (ADaM) 2010/3 WG3 活 動 開 始 Analysis DSの 実 装 (ADaM) 途 中 から,USメンバーとも 議 論 したが,WGメンバーは 日 本 メンバーのみ SOPs etc 15

16 ゴールは 業 務 体 制 確 立 ( 大 改 革 ) 協 力 していただいているCRO,ベンダーとの 契 約 もあり, スケジュール 厳 守! ( 振 り 返 るとこれが 一 番 大 変.) 小 さい 目 標 はあったが, 体 制 が 確 立 できなくては プロジェクトの 目 標 達 成 にならない. レポジトリ IG 理 解, 手 順 意 識 改 革 根 回 し それぞれの 会 社 の 状 況 に 応 じて, ゴールを 設 定 することはできると 思 います. 16

17 CDISC 標 準 化 対 応 前 から 行 っていた 様 々な 標 準 化 が CDISC 標 準 化 を 後 押 しした! 幅 は, 関 与 の 度 合 い. Medical Writer 統 計 Data Management (DM) プ ロ ト コ ル C R F L A B D B S A P T L F 臨 床 CDASHを 意 識 構 造,Terminology CDISCのLABを 意 識 17

18 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 18

19 第 一 次 CDISC 標 準 化 対 応 For FDA (2010 年 ) raw SDTM ADaM TLF の 確 立 要 点 とシオノギでの 工 夫 体 制 の 確 立 を 最 優 先! IGの 理 解 フォルダ 構 造 の 工 夫 SDTMの 工 夫 ((SAS)プログラミングスキルのない 人 でも 作 成 可 能 に!) ADaMの 工 夫 19

20 フォルダ 構 造 の 工 夫 ~ectdを 意 識 ~ FDAがeCTDで 求 めるmodule5の 構 造 SDTMやADaM 関 連 の フォルダ 構 造 が 示 されている シオノギが 作 ったフォルダ 構 造 FDAが 提 示 した 構 造 に 加 え, TLFやSAP,TLF shellsを 格 納 するフォルダを 追 加 した 社 内 独 自 のフォルダ 構 造 を 構 築 フォルダをtemplate 化 ( 全 115folders) 上 記 で 構 築 したフォルダ 別, 役 割 別 にアクセス 権 を 細 かく 定 義 Source: FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February

21 SDTM 作 成 QCの 工 夫 1. SDTMデータ 仕 様 書 の 作 成 1.1 3つの 用 途 1.2 作 成 方 法 2. SDTMの 作 成 2.1 SDTM 作 成 用 SASマクロ 関 数 2.2 ソフトウェアと 環 境 3. SDTM 仕 様 書 とSDTMのQC 3.1 チェックリストに 基 づく 目 視 チェック 3.2 SASプログラムによるチェック 3.3 OpenCDISC 3.4 DM 担 当 者 による 目 視 チェック raw SDTM 21

22 1. SDTMデータ 仕 様 書 の 作 成 1.1 3つの 用 途 raw SDTM 1. define.xmlの 作 成 2. SDTM 作 成 をサポートするメタデータの 作 成 3. 空 のSDTMデータセットの 作 成 (CDIでのアウトプットデータ) SDTMデータ 仕 様 書 標 準 SAS program 標 準 SAS program 標 準 SAS program define.xml VARIABLE VALUE SDTM Datasets (All Domains) TERMINOLOGY COMPUTATION METHOD DATASET ADaMのメタデータへ 空 データセット (メタデータ) 22

23 1. SDTMデータ 仕 様 書 の 作 成 1.2 作 成 方 法 raw SDTM 標 準 コードリスト CRF 上 の 試 験 特 有 コードリスト プロトコル DB 仕 様 書 SDTMデータ 仕 様 書 (template) 標 準 SAS program SDTMデータ 仕 様 書 (Draft 0) 手 作 業 SDTMデータ 仕 様 書 (Final Draft) 23

24 2. SDTMの 作 成 2.1 SDTM 作 成 用 SASマクロ 関 数 raw SDTM [マクロ] decode:メタデータterminologyを 用 いて, 指 定 したコードリ ストのコード 値 (CODE)に 対 応 したCODEDVALUE 列 のデータ 値 を 格 納 する. sequence_generator: 指 定 変 数 ( 主 に--SEQ)への 連 番 の 格 納 に 用 いる. [ 関 数 ] to_iso:iso8601 形 式 の 日 付 を, 年, 月, 日 それぞれの 数 字 変 数 から 作 成 する. diff_day:iso8601 形 式 の 日 付 同 士 の 日 数 差 を 計 算 する. 24

25 2. SDTMの 作 成 2.2 ソフトウェアと 環 境 ~ 位 置 づけ~ raw SDTM SAS Clinical Data Integration(CDI) (V2.3) CDI,SDDを 推 奨 しているという ことではありません. raw SDTM ADaM TLFs(CSR) SAS Drug Development(SDD) (V3.5) SAS,アクセス 管 理 したフォルダ,ログ 管 理,version 管 理. 25

26 2. SDTMの 作 成 2.2 CDIとSDD ~CDIによるSDTM 作 成 ~ GUI*ベースで,(SAS)プログラミングスキルがなくても, 作 成 可 能! (*GUI : Graphical User Interface) raw SDTM <アウトプット> SDTMのdomain < 変 換 > Compare( 目 視 チェック) <インプットデータ> シングルプログラムで 可 能 (SDTM 変 換 のCDI 用 仕 様 書 を 作 成 ) プロトコル DB 仕 様 書 Compare ( 目 視 チェック) SDTM 変 換 の CDI 用 仕 様 書 26

27 3. SDTM 仕 様 書 とSDTMのQC 3.1 チェックリストに 基 づく 目 視 チェック 3.2 SASプログラムによるチェック 3.3 OpenCDISC raw SDTM プロトコル DB 仕 様 書 Compare ( 目 視 チェック) SDTMデータ 仕 様 書 標 準 SAS program define.xml Compare 標 準 SAS program 標 準 SAS program SDTM datasets (.sas7bdat) 標 準 SAS program SDTM datasets (.xpt) 27

28 3. SDTM 仕 様 書 とSDTMのQC 3.4 DM 担 当 者 による 目 視 チェック raw SDTM SDTM Datasets Raw Data 標 準 SAS program 標 準 SAS program SDTM Data Report Compare ( 目 視 チェック) Raw Data Report 対 象 は, 全 ドメイン. RawからSDTMへのマッピングの 適 切 性 を 確 認. データのことは,DM 担 当 者 が 一 番 よくわかっている! (ロジカル, 記 載 や 入 力 の 手 引 き, 実 データ) 28

29 ADaM 作 成 の 工 夫 1. ADaMデータ 仕 様 書 の 作 成 SDTMと 同 じく,Excelで 仕 様 書 を 作 成. SDTM ADaM 2. ADaMの 作 成 2.1 ADaM 作 成 用 SASマクロ ピュアなSDTMは 扱 いにくい! SUPP,RELREC 29

30 2. ADaMの 作 成 2.1 ADaM 作 成 用 SASマクロ [DM] USUBJID BRTHDTC SEX M SDTM [SUPPDM] USUBJID QNAM PPS SUBJCLAS SDTM ADaM QVAL N INELIGIBLESUBJECT SAS program <iso 形 式 SAS 日 付 > [DM] USUBJID BRTHDTC SEX M SAS program <コード 値 の 変 数 を 作 成 > SEXC 1 ADaM 用 一 次 変 換 PPS N PPSC 2 SUBJCLAS INELIGIBLESUBJECT SAS program <SUPPXXを 転 置 して XXへmerge> SUBJCLASC 60 さらに,コード 変 数 には フォーマットを 当 てて 利 用 $SEX. $PPS. $SUBJCLAS. 30

31 目 次 シオノギでの 解 析 手 順 の 変 遷 (CDISC) 標 準 導 入 のメリット CDISC 標 準 導 入 のために 行 うこと スケジュール シオノギで 同 時 に 行 ったこと(きっかけ,ターゲット, 目 標 ) SDTM,ADaM 作 成 のための 工 夫 ( 具 体 的 に) 課 題 おわりに 31

32 課 題 情 報 の 更 新 と 教 育 より 効 率 よく! 標 準 化 は... 32

33 情 報 の 更 新 と 教 育 最 新 のIGへの 対 応 エキスパート? WG? トレーニング 部 内 (DM 統 計 ) 部 外 ( 薬 事,MW, 臨 床,...) 当 初 各 自 で 勉 強 することを 想 定. 社 内 のルール: 各 社 内 標 準 テンプレートやSOP WI 基 本 的 な 考 え:CDISCのIG 限 界 がある. 社 内 トレーニング 資 料 の 充 実? 社 外 トレーニングの 受 講? 33

34 効 率 よく 作 成 QCするには? templateから? 似 た 試 験 から? templateの 更 新 は,いつ, 誰 が? Phase2 Phase3 template 34

35 標 準 化 に 終 わりはない 標 準 化 には 教 育 も 必 要! ( 周 知 徹 底 が 難 しい. 導 入 教 育, 継 続 教 育.) 標 準 化 は 見 直 しが 必 要! ( 見 直 しをしていかないと, 形 骸 化 していくことが 多 い) 35

36 おわりに CDISC 標 準 は,FDAのみならずPMDAへの 承 認 申 請 時 提 出 の ためにも 対 応 せざるを 得 ない 状 況 になっています. すべて 対 応 するのは 難 しいですが, 少 しずつ 対 応 することで, 周 辺 業 務 の 標 準 化 を 後 押 しできると 思 います. 関 連 部 署 とのコラボレーションを 促 進 させることで 業 務 の 効 率 化 も 進 むでしょう. SDTM(,ADaM)を 当 局 への 提 出 のためだけに 作 成 するのは もったいないです! 標 準 化 による 業 務 効 率 のみならず, 統 合 データの 容 易 な 作 成,DSURや 安 全 性 監 視 および 化 合 物 の 様 々な 情 報 を 引 き 出 すことが 可 能 となります. 宝 の 山 となります. シオノギの 事 例 紹 介 が, 参 考 になれば 幸 いです. 業 界 全 体 で 意 見 交 換 する 場 ができ, 継 続 していければと 思 い ます. 36

37 backup 37

38 1 正 道 正 道 か?オプションか? 再 考 raw SDTM ADaM TLF CSR(TLF)からSDTMへのトレーサ ビリティを 保 つことが 重 要. SDTMは, とくに 安 全 性 の 統 合 解 析 で 役 立 つ. 海 外 とデータをやり 取 りしやすい. 申 請 時 絶 対 に 不 要 な 試 験 はない. 2オプション 手 順 は 一 本 のほうがよい raw Analysis Dataset (ADaM) TLF 必 要 なときにSDTMを 作 成 すれ ばよいので,CSR 作 成 時 に 常 に タスクをかけなくてよい. 齟 齬 があるかも SDTM ADaM 38