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1 PMDA への承認申請時 CDISC 標準電子データ提出に向けた社内標準のリモデリング 神谷亜香里, 坂井絵理, 惟高裕一, 北西由武, 角谷伸一, 小坂明子塩野義製薬株式会社解析センター Remodeling Shionogi standard for clinical data to meet the requirement of PMDA based on CDISC standard Akari Kamitani, Eri Sakai, Yuichi Koretaka, Yoshitake Kitanishi, Shinichi Kakutani, Akiko Kozaka Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.

2 要旨 : PMDA への承認申請時電子データ提出に伴い, Raw data ADaM TLF の流れで効率的に業務を行うために社内標準の手順を再構築中である. 本発表では現行手順と検討ポイントを紹介する. キーワード :CDISC,,ADaM,PMDA,FDA, 社内標準, 効率化,CDI,SAS マクロ 2

3 raw シオノギでの解析手順の変遷のイメージ Analysis Dataset (ADaM) TLFs(CSR) 100%!! ( すべての試験で 作成 ) 約 60% ( 標準化に注力 ) 第一次標準化対応 2013 年 9 月 PMDA_ 次世代審査 相談体制発表 大きなきっかけは PMDA 対応 第二次標準化対応 raw ADaM TLFs(CSR) CDISC 対応 0% 3

4 本日の内容 シオノギのこれまでの取り組み raw ADaM TLF 第一次 CDISC 標準化対応 For FDA(2010 年 ) 体制 作成方法の 確立 第二次 CDISC 標準化対応 For All Over the World(2013 年 ~) 体制 作成方法の リモデリング 日本独特の問題 悩みの共有 4

5 第一次 CDISC 標準化対応 For FDA (2010 年 ) raw ADaM TLF の確立 要点とシオノギでの工夫 体制の確立を最優先! IG の理解 フォルダ構造の工夫 の工夫 (SAS プログラミングスキルのない人でも作成可能に!) ADaM の工夫 5

6 フォルダ構造の工夫 ~ectd を意識 ~ FDA が ectd で求める module5 の構造 や ADaM 関連のフォルダ構造が示されている シオノギが作ったフォルダ構造 FDA が提示した構造に加え, TLF や SAP,TLF shells を格納するフォルダを追加した社内独自のフォルダ構造を構築 フォルダを template 化 ( 全 115folders) 上記で構築したフォルダ別, 役割別にアクセス権を細かく定義 Source: FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February

7 作成 QC の工夫 1. データ仕様書の作成 つの用途 1.2 作成方法 2. の作成 2.1 作成用 SAS マクロ 関数 2.2 CDI と SDD 3. 仕様書と の QC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック 3.2 SAS プログラムによるチェック 3.3 OpenCDISC 3.4 DM 担当者による目視チェック raw 7

8 1. データ仕様書の作成 つの用途 raw 1. define.xml の作成 2. 作成をサポートするメタデータの作成 3. 空の データセットの作成 (CDI でのアウトプットデータ ) データ仕様書 define.xml VARIABLE VALUE Datasets (All Domains) TERMINOLOGY COMPUTATION METHOD DATASET ADaM のメタデータへ 空データセット ( メタデータ ) 8

9 1. データ仕様書の作成 1.2 作成方法 raw 標準コードリスト CRF 上の試験特有コードリスト プロトコル DB 仕様書 データ仕様書 (template) SAS program データ仕様書 (Draft 0) 手作業 データ仕様書 (Final Draft) 9

10 2. の作成 2.1 作成用 SAS マクロ 関数 raw [ マクロ ] decode: メタデータ TERMINOLOGY を用いて, 指定したコードリストのコード値 (CODE) に対応した CODEDVALUE 列のデータ値を格納する. sequence_generator: 指定変数 ( 主に --SEQ) への連番の格納に用いる. [ 関数 ] to_iso:iso8601 形式の日付を, 年, 月, 日それぞれの数字変数から作成する. diff_day:iso8601 形式の日付同士の日数差を計算する. 10

11 2. の作成 2.2 CDI と SDD ~ 位置づけ ~ raw Clinical Data Integration (V2.3) raw ADaM TLFs(CSR) SAS Drug Development (V3.5) 11

12 2. の作成 2.2 CDI と SDD ~CDI による 作成 ~ GUI ベースで,SAS プログラミングスキルがなくても, 作成可能! raw < アウトプット > の domain < 変換 > Compare( 目視チェック ) < インプットデータ > シングルプログラムで可能 ( 変換の CDI 用仕様書を作成 ) プロトコル DB 仕様書 Compare ( 目視チェック ) 変換の CDI 用仕様書 12

13 3. 仕様書と の QC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック 3.2 SAS プログラムによるチェック 3.3 OpenCDISC raw プロトコル DB 仕様書 Compare ( 目視チェック ) データ仕様書 define.xml Compare datasets (.sas7bdat) datasets (.xpt) 13

14 3. 仕様書と の QC 3.4 DM 担当者による目視チェック raw Datasets Raw Data Data Report Compare ( 目視チェック ) Raw Data Report 14

15 ADaM 作成 QC の工夫 1. ADaM データ仕様書の作成 1.1 3つの用途 1.2 作成方法 2. ADaM の作成 2.1 ADaM 作成用 SAS マクロ 3. ADaM 仕様書と ADaM の QC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック 3.2 SASプログラムによるチェック ADaM 15

16 1. ADaM データ仕様書の作成 つの用途 ADaM 1. define.xml の作成 2. ADaM 作成をサポートするメタデータの作成 3. 空の ADaM データセットの作成 ADaM データ仕様書 define.xml %g_attrib_include ( 社内標準マクロ ) attrib keep, length, format, label, sort,... ADaM Datasets (All Domains) 空データセット ( メタデータ ) & お化粧直し 16

17 1. ADaM データ仕様書の作成 1.2 作成方法 ADaM プロトコル 統計解析計画書 図表計画書 データ仕様書 ADaM データ仕様書 (template) 手作業 ADaM データ仕様書 (Final Draft) 17

18 2. ADaM の作成 2.1 ADaM 作成用 SAS マクロ ADaM [ マクロ ] sdtm_supp_merge: SUPP ドメインを親ドメインにマージした SAS データセット作成 sdtm_encode_sub: テキスト値をコード値に変換 is8601dt:< データ > 内の ISO8601 形式で作成された全ての日付データ ( 文字型 ) を SAS 日付値または SAS 日時値データに変換 18

19 2. ADaM の作成 2.1 ADaM 作成用 SAS マクロ [DM] USUBJID BRTHDTC SEX M <iso 形式 SAS 日付 > [DM] USUBJID BRTHDTC SEX M SEXC 1 PPS N [SUPPDM] USUBJID < コード値の変数を作成 > QNAM QVAL PPS N SUBJCLAS INELIGIBLE SUBJECT ADaM 用一次変換 PPSC 2 SUBJCLAS INELIGIBLE SUBJECT <SUPPXX を転置して XX へ merge> SUBJCLASC 60 ADaM さらに, コード変数にはフォーマットを当てて利用 $SEX. $PPS. $SUBJCLAS. 19

20 3. ADaM 仕様書と ADaM の QC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック ~ 統計解析担当者, プログラム担当者, バリデーション担当者によるチェック ~ 3.2 SAS プログラムによるチェック ADaM プロトコル 統計解析計画書 図表計画書 Compare ( 目視チェック ) ADaM データ仕様書 ダブルプログラミング ADaM datasets (.sas7bdat) Compare ADaM datasets (.sas7bdat) バリデーション担当作成 20

21 第二次 CDISC 標準化対応 For All Over the World (2013 年 ~) すべての試験を raw ADaM TLF で 実施 / 実現するための体制をリモデリング 第二次標準化を行わなければならない課題および解決 2013 年 9 月 PMDAの発表 次世代審査 相談体制 を介さずにADaMを作成する場合の問題 作成担当者の不足 手順の一本化 作成の工夫 リソースの補強 21

22 1 正道 正道か? オプションか? 再考 raw ADaM TLF CSR(TLF) から へのトレーサビリティを保つことが重要. は, とくに安全性の統合解析で役立つ. 海外とデータをやり取りしやすい. 申請時絶対に不要な試験はない. 2 オプション 手順は一本のほうがよい raw Analysis Dataset (ADaM) TLF 必要なときに を作成すればよいので,CSR 作成時に常にタスクをかけなくてよい. 齟齬があるかも ADaM 22

23 体制と作成方法のリモデリング raw ADaM TLF D M 部門 統計部門 DM 担当者 仕様 プログラム担当者 ADaM/TLF 仕様 プログラム担当者 統計解析担当者 リモデリング と ADaM との連携強化により, 品質の向上を目指している SAS での作成により, 担当者の補強, 仕様書の充実を目指している 23

24 日本独特の問題 CRF や日誌の質問および回答が日本語の場合, オリジナル は日本語と考えるのでは? 薬剤コーディング辞書 : 医療用医薬品名データファイルと WHO-DD で格納方法が異なる ADaM 帳票を日本語で作成する場合,SAS のフォーマットで対応 共通 日本語などの 2 バイト文字を利用していると, システムがうまく動かないものがある (JMP Clinical もその一つ ). や μ などの対応は? 2 バイト文字を受け入れ可能なシステムであっても,SJIS と UTF-8 など文字コードが違っていれば, 文字化けの可能性がある. s が, 痴 に化ける! 24

25 その他の悩み 局所最適化 全体最適化 解析センター外とのコラボレーションが必要 バージョン対応とその管理と更新 のIG Controlled Terminology CDISC 標準の社内教育 解析センター内 (DM 部門, 統計解析部門 ) 解析センター外 PMDA の動向の Watch 25

26 まとめ シオノギのこれまでの取り組み raw ADaM TLF 第一次 CDISC 標準化対応 For FDA(2010 年 ) 体制の確立を最優先 (IG の理解,CDI の利用 ) 工夫点の紹介 ( テンプレート, マクロ, フォルダ構造 ) 第二次 CDISC 標準化対応 For All Over the World(2013 年 ~) 2013 年 9 月 PMDA の 次世代審査 相談体制 発表をきっかけ すべての試験で を作成して, 一本の手順で業務を行うため, 体制をリモデリング 日本独特の問題 悩みの共有 26

27 参考資料 1. FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February Available from: URL : StudyDataStandards/UCM pdf 2. PMDA. PMDA の次世代審査 相談体制に関する説明会.; September Available from: URL : pmda-jisedai.pdf 3. 北原孝志, 東島正堅, 北西由武, 吉田祐樹. 解析業務プロセスにおいて効率的な仕様書作成と Define.xml への変換. SAS ユーザー総会. 兵庫 惟高裕一, 藤原正和, 北西由武, 吉田祐樹. SAS を使った情報管理事例 ~ そしてリスクをやっつけろ ~. SAS ユーザー総会. 東京 豊泉樹一郎, 北西由武, 吉田祐樹, 平井健太. FDA Submission のための define.pdf 作成事例 -SAS によるファイル変換の Automation 化 -. SAS ユーザー総会. 東京 渡邉慶. SAS ソリューションを利用した臨床試験データリポジトリの構築. SAS Life Science Forum. 東京 Holland C, Shostak J. Implementing CDISC Using SAS : An End-to-End Guide. SAS Institute INC (NC);