IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医

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1 2011 年 9 月 ( 改 訂 第 11 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 : 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2008 に 準 拠 して 作 成 剤 形 錠 剤 ( 糖 衣 錠 ) 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 1 錠 中 日 局 ジフェニドール 塩 酸 塩 25mg 含 有 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 和 名 :ジフェニドール 塩 酸 塩 (JAN) 洋 名 :Difenidol Hydrochloride (JAN) Difenidol (INN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2008 年 3 月 14 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2008 年 6 月 20 日 販 売 開 始 年 月 日 :1981 年 9 月 1 日 製 造 販 売 元 : 東 和 薬 品 株 式 会 社 電 話 番 号 : FAX: 東 和 薬 品 株 式 会 社 学 術 部 DI センター(24 時 間 受 付 対 応 ) TEL FAX 本 IF は 2011 年 9 月 改 訂 ( 第 11 版 薬 効 薬 理 の 項 )の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 作 成 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとして インタビューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォ ーム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 した 現 在 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たな IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2.IFとは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 か ら 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものと いう 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものと する 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 す るものとし 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2008 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2008 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない

3 [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2008 は 平 成 21 年 4 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2008 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものでは ない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IFの 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2008 においては 従 来 の 主 に MR による 紙 媒 体 での 提 供 に 替 え PDF ファイルに よる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 す ることが 原 則 で 医 療 機 関 での IT 環 境 によっては 必 要 に 応 じて MR に 印 刷 物 での 提 供 を 依 頼 して もよいこととした 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 に より 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい し かし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 と して 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 して おかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり 今 後 インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2008 年 9 月 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目... 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目... 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目... 4 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目... 6 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 ⅩⅠ. 文 献 ⅩⅡ. 参 考 資 料 ⅩⅢ. 備 考... 28

5 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 ジフェニドール 塩 酸 塩 錠 は 抗 めまい 剤 であり 本 邦 では 1974 年 に 上 市 されている 東 和 薬 品 株 式 会 社 が 後 発 医 薬 品 として トスペラール 錠 の 開 発 を 企 画 し 規 格 及 び 試 験 方 法 を 設 定 経 時 変 化 試 験 を 実 施 し 1980 年 4 月 に 承 認 を 取 得 1981 年 9 月 に 発 売 した その 後 医 療 事 故 防 止 のため 2008 年 6 月 にトスペラール 錠 25mg と 販 売 名 の 変 更 を 行 い 現 在 に 至 る 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 臨 床 的 特 性 有 用 性 :トスペラール 錠 25mg は 内 耳 障 害 に 基 づくめまいに 対 して 通 常 成 人 1 回 1~2 錠 1 日 3 回 経 口 投 与 することにより 有 用 性 が 認 められている 安 全 性 : 本 剤 は 使 用 成 績 調 査 等 の 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していない 副 作 用 として 浮 動 感 不 安 定 感 頭 痛 頭 重 感 発 疹 蕁 麻 疹 調 節 障 害 口 渇 食 欲 不 振 胃 腹 部 不 快 感 胸 やけ 悪 心 嘔 吐 胃 痛 傾 眠 動 悸 顔 面 熱 感 口 内 違 和 感 等 が 報 告 さ れている Ⅷ.8.(3) その 他 の 副 作 用 の 項 を 参 照 1

6 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 トスペラール 錠 25mg (2) 洋 名 TOSPERAL TABLETS 25mg (3) 名 称 の 由 来 特 になし 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ジフェニドール 塩 酸 塩 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Difenidol Hydrochloride (JAN) Difenidol (INN) (3) ステム 不 明 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C21H27NO HCl 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 1,1-Diphenyl-4-piperidin-1-ylbutan-1-ol monohydrochloride (IUPAC) 2

7 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 別 名 : 塩 酸 ジフェニドール 7.CAS 登 録 番 号

8 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 で においはない 本 品 には 結 晶 多 形 が 存 在 する (2) 溶 解 性 溶 媒 1g を 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 溶 解 性 メタノール 1mL 以 上 10mL 未 満 溶 けやすい エタノール(95) 10mL 以 上 30mL 未 満 やや 溶 けやすい 水 30mL 以 上 100mL 未 満 やや 溶 けにくい 酢 酸 (100) 30mL 以 上 100mL 未 満 やや 溶 けにくい ジエチルエーテル 10000mL 以 上 ほとんど 溶 けない (3) 吸 湿 性 (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 217 ( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka:9.5(ピペリジン 環 滴 定 法 ) (6) 分 配 係 数 (7) その 他 の 主 な 示 性 値 ph: 本 品 1.0g を 新 たに 煮 沸 して 冷 却 した 水 100mL に 溶 かした 液 の ph は 4.7~6.5 である 4

9 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) ベンゾヒドロールに 起 因 する 硫 酸 による 呈 色 反 応 (2) 第 三 級 アミンのライネッケ 塩 による 沈 殿 反 応 (3) ジフェニドールの 融 点 測 定 法 (4) 塩 化 物 の 定 性 反 応 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 電 位 差 滴 定 法 5

10 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 規 格 及 び 性 状 剤 形 の 区 別 : 錠 剤 ( 糖 衣 錠 ) 性 状 : 白 色 の 糖 衣 錠 表 裏 側 面 外 形 錠 径 (mm) 7.8 厚 さ(mm) 4.3 質 量 (mg) 180 (2) 製 剤 の 物 性 硬 度 3.2kg 重 (3) 識 別 コード 本 体 包 装 Tw302 (4) ph 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1 錠 中 日 局 ジフェニドール 塩 酸 塩 25mg を 含 有 する (2) 添 加 物 使 用 目 的 添 加 物 賦 形 剤 結 合 剤 滑 沢 剤 糖 衣 剤 乳 糖 水 和 物 トウモロコシデンプン ヒドロキシプロピルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン 酸 Mg 白 糖 タルク アラビアゴム 酸 化 チタン ヒプロメロース ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレングリコール 6

11 (3) その 他 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1) 経 時 変 化 試 験 1) 1) 机 上 放 置 試 験 包 装 形 態 :PTP 包 装 した 製 品 試 験 条 件 : 室 温 保 存 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 0.5ヵ 月 1ヵ 月 2ヵ 月 3ヵ 月 4ヵ 月 6ヵ 月 *1 性 状 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する 包 装 形 態 : 無 包 装 のもの 試 験 条 件 : 室 温 保 存 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 0.5ヵ 月 1ヵ 月 2ヵ 月 3ヵ 月 4ヵ 月 6ヵ 月 性 状 *1 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する 7

12 2) 加 温 加 湿 試 験 包 装 形 態 :PTP 包 装 した 製 品 試 験 条 件 :40 80%RH 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 1 週 間 2 週 間 3 週 間 1ヵ 月 1.5ヵ 月 2ヵ 月 性 状 *1 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する 包 装 形 態 : 無 包 装 のもの 試 験 条 件 :40 80%RH 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 1 週 間 2 週 間 3 週 間 1ヵ 月 1.5ヵ 月 2ヵ 月 性 状 *1 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する 8

13 3) 散 光 下 試 験 包 装 形 態 :PTP 包 装 した 製 品 試 験 条 件 :1000lux 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 1 週 間 2 週 間 3 週 間 1ヵ 月 1.5ヵ 月 2ヵ 月 性 状 *1 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する 包 装 形 態 : 無 包 装 のもの 試 験 条 件 :1000lux 3ロット(n=3) 試 験 項 目 開 始 時 1 週 間 2 週 間 3 週 間 1ヵ 月 1.5ヵ 月 2ヵ 月 性 状 *1 適 合 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 確 認 試 験 (1) 適 合 *2 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 (2) 適 合 *3 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 崩 壊 時 間 ( 分 ) 素 錠 重 量 試 験 (mg) 8.8~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 含 量 (%) 99.1~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ *1: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する *2: 適 合 は 常 緑 黄 色 の 沈 殿 を 生 じた を 意 味 する *3: 適 合 は 波 長 258nm 付 近 に 吸 収 の 極 大 を 示 した を 意 味 する トスペラール 錠 25mg を 机 上 放 置 試 験 加 温 加 湿 試 験 及 び 散 光 下 試 験 の 各 条 件 で 外 観 試 験 確 認 試 験 重 量 試 験 崩 壊 試 験 及 び 主 薬 定 量 を 行 ったところ 安 定 な 薬 剤 であると 考 察 された 9

14 (2) 長 期 保 存 試 験 2) 包 装 形 態 :PTP 包 装 しピロー 包 装 した 製 品 試 験 条 件 : 室 温 保 存 3ロット(n=1) 試 験 項 目 性 状 崩 壊 時 間 ( 分 ) 含 量 (%) 開 始 時 6ヵ 月 12ヵ 月 18ヵ 月 24ヵ 月 30ヵ 月 36ヵ 月 適 合 * 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 6~11 6~11 7~14 7~13 7~14 7~12 7~ ~ ~ *: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する 包 装 形 態 :バラ 包 装 の 製 品 試 験 条 件 : 室 温 保 存 3ロット(n=1) 試 験 項 目 性 状 崩 壊 時 間 ( 分 ) 含 量 (%) 98.2~ ~ ~ ~ ~ 開 始 時 6ヵ 月 12ヵ 月 18ヵ 月 24ヵ 月 30ヵ 月 36ヵ 月 適 合 * 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 同 左 6~11 8~12 8~13 8~12 7~12 7~11 7~ ~ ~ *: 適 合 は 白 色 の 糖 衣 錠 を 意 味 する 98.2~ ~ ~ ~ ~ 長 期 保 存 試 験 ( 室 温 保 存 3 年 )の 結 果 トスペラール 錠 25mg は 通 常 の 市 場 流 通 下 において 3 年 間 安 定 であることが 確 認 された (3) 無 包 装 状 態 における 安 定 性 3) 試 験 条 件 温 度 (40 3ヵ 月 ) 湿 度 (25 75%RH 3ヵ 月 ) 光 (60 万 lux hr) 結 果 外 観 : 変 化 なし 含 量 : 変 化 なし 硬 度 : 変 化 なし 溶 出 性 : 変 化 なし 外 観 : 変 化 あり * 含 量 : 変 化 なし 硬 度 : 変 化 なし 溶 出 性 : 変 化 なし 外 観 : 変 化 なし 含 量 : 変 化 なし 硬 度 : 変 化 なし 溶 出 性 : 変 化 なし *: < 参 考 > 規 格 内 わずかに 光 沢 消 失 (3ヵ 月 ) 注 ) 評 価 は ( 社 ) 日 本 病 院 薬 剤 師 会 : 錠 剤 カプセル 剤 の 無 包 装 状 態 での 安 定 性 試 験 法 について ( 答 申 ) 平 成 11 年 8 月 20 日 の 評 価 基 準 による 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の 評 価 基 準 で 外 観 の 変 化 あり( 規 格 内 )とは わずかな 色 調 変 化 ( 退 色 等 ) 等 を 認 めるが 品 質 上 問 題 とならない 程 度 の 変 化 であり 規 格 を 満 たしている 場 合 をいう 10

15 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 7. 溶 出 性 (1) 規 格 及 び 試 験 方 法 4) トスペラール 錠 25mg は 日 本 薬 局 方 外 医 薬 品 規 格 第 3 部 に 定 められたジフェニドール 塩 酸 塩 錠 の 溶 出 規 格 に 適 合 していることが 確 認 されている 方 法 : 日 局 溶 出 試 験 法 (パドル 法 ) 試 験 液 : 水 900mL 回 転 数 :50rpm 測 定 法 : 液 体 クロマトグラフィー 規 格 :30 分 間 の 溶 出 率 が 85% 以 上 のときは 適 合 とする 出 典 : 日 本 薬 局 方 外 医 薬 品 規 格 第 3 部 11

16 溶 出 率 (%) 溶 出 率 (%) 溶 出 率 (%) 溶 出 率 (%) (2) 品 質 再 評 価 5) トスペラール 錠 25mgの 溶 出 試 験 トスペラール 錠 25mgにつき 標 準 製 剤 を 用 いて 品 質 再 評 価 ( 第 11 次 )で 指 定 された 下 記 4 種 の 試 験 液 を 用 いて 溶 出 試 験 を 行 った 名 称 溶 出 試 験 条 件 販 売 名 トスペラール 錠 25mg 有 効 成 分 名 ジフェニドール 塩 酸 塩 剤 形 錠 剤 含 量 25mg 回 転 数 界 面 活 性 剤 50rpm なし 1 ph1.2 : 日 本 薬 局 方 崩 壊 試 験 の 第 1 液 試 験 液 2 ph4.0 : 酢 酸 酢 酸 ナトリウム 緩 衝 液 (0.05mol/L) 3 ph6.8 : 日 本 薬 局 方 試 薬 試 液 のリン 酸 塩 緩 衝 液 (1 2) 4 水 : 日 本 薬 局 方 精 製 水 1 ph 自 社 製 剤 標 準 製 剤 試 験 液 採 取 時 間 ( 分 ) 2 ph 自 社 製 剤 標 準 製 剤 試 験 液 採 取 時 間 ( 分 ) ph1.2 自 社 製 剤 標 準 製 剤 0 分 5 分 10 分 15 分 30 分 45 分 60 分 ph4.0 0 分 5 分 10 分 15 分 30 分 45 分 60 分 自 社 製 剤 標 準 製 剤 ph 水 自 社 製 剤 標 準 製 剤 自 社 製 剤 標 準 製 剤 試 験 液 採 取 時 間 ( 分 ) 試 験 液 採 取 時 間 ( 分 ) ph6.8 自 社 製 剤 標 準 製 剤 0 分 5 分 10 分 15 分 30 分 45 分 60 分 水 0 分 5 分 10 分 15 分 30 分 45 分 60 分 自 社 製 剤 標 準 製 剤 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドラインに 従 い 自 社 製 剤 と 標 準 製 剤 の4 種 の 試 験 液 における 溶 出 挙 動 の 同 等 性 を 判 定 した 結 果 自 社 製 剤 と 標 準 製 剤 は 同 等 であると 判 定 された 12

17 8. 生 物 学 的 試 験 法 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) ライネッケ 塩 試 液 による 沈 殿 反 応 (2) 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 11. 力 価 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 塩 酸 1,1-ジフェニル-4-ピペリジノ-1-ブテン ベンズヒドロール ベンゾフェノン 13. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 14.その 他 13

18 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 効 果 内 耳 障 害 に 基 づくめまい 2. 用 法 用 量 通 常 成 人 1 回 1~2 錠 1 日 3 回 経 口 投 与 する 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 する 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ (2) 臨 床 効 果 (3) 臨 床 薬 理 試 験 忍 容 性 試 験 (4) 探 索 的 試 験 用 量 反 応 探 索 試 験 (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 2) 比 較 試 験 3) 安 全 性 試 験 4) 患 者 病 態 別 試 験 14

19 (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 15

20 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 ベタヒスチンメシル 酸 塩 dl -イソプレナリン 塩 酸 塩 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 攣 縮 した 椎 骨 動 脈 を 緩 解 し 血 流 を 増 加 させ 左 右 椎 骨 動 脈 の 血 流 差 を 改 善 する また 末 梢 前 庭 神 経 からの 異 常 インパルスを 遮 断 することで 平 衡 感 覚 を 司 る 前 庭 神 経 路 を 調 整 し めまい を 改 善 する (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 16

21 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 生 物 学 的 同 等 性 試 験 トスペラール 錠 25mg は 昭 和 54 年 8 月 21 日 に 申 請 され 現 行 の 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 ガイドライン 及 び 昭 和 55 年 5 月 30 日 薬 審 第 718 号 ( 旧 ガイドライン)の 施 行 以 前 の 品 目 と なる 為 ヒトでの 生 物 学 的 同 等 性 試 験 を 実 施 していない < 参 考 資 料 > 6) トスペラール 錠 25mg と 標 準 製 剤 をクロスオーバー 法 によりそれぞれ 10 錠 (ジフェニドール 塩 酸 塩 として 250mg) 雄 性 家 兎 (n=10)に 絶 食 単 回 経 口 投 与 して 血 中 未 変 化 体 濃 度 を 測 定 し 同 等 性 を 比 較 検 討 した 結 果 両 製 剤 間 には 推 計 学 的 に 有 意 差 (α=0.05)のないことが 確 認 された トスペラール 錠 25mg ( 錠 剤 250mg) 標 準 製 剤 ( 錠 剤 250mg) 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ AUC6(μg hr/3ml) t 検 定 N.S. (α=0.05) (Mean,n=10) 17

22 (4) 中 毒 域 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) コンパートメントモデル (2) 吸 収 速 度 定 数 (3) バイオアベイラビリティ (4) 消 失 速 度 定 数 (5) クリアランス (6) 分 布 容 積 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 3. 吸 収 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 18

23 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 Ⅷ.10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 を 参 照 (3) 乳 汁 への 移 行 性 (4) 髄 液 への 移 行 性 (5) その 他 の 組 織 への 移 行 性 5. 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 (2) 排 泄 率 (3) 排 泄 速 度 19

24 7. 透 析 等 による 除 去 率 20

25 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1) 重 篤 な 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 本 剤 の 排 泄 が 低 下 し 蓄 積 が 起 こり 副 作 用 の 発 現 のおそ れがある ] 2) 本 剤 に 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 3. 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 4. 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) 1) 緑 内 障 の 患 者 [ 抗 コリン 作 用 により 眼 圧 を 上 昇 させるおそれがある ] 2) 薬 疹 蕁 麻 疹 等 の 既 往 歴 のある 患 者 3) 前 立 腺 肥 大 等 尿 路 に 閉 塞 性 疾 患 のある 患 者 [ 抗 コリン 作 用 により 排 尿 困 難 を 悪 化 させるこ とがある ] 4) 胃 腸 管 に 閉 塞 のある 患 者 [ 抗 コリン 作 用 により 症 状 を 悪 化 させることがある ] 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 7. 相 互 作 用 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 本 剤 は 使 用 成 績 調 査 等 の 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していない 21

26 (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 (3) その 他 の 副 作 用 副 作 用 頻 度 不 明 精 神 神 経 系 注 1) 注 1) 浮 動 感 不 安 定 感 頭 痛 頭 重 感 幻 覚 錯 乱 等 注 2) 皮 膚 発 疹 蕁 麻 疹 等 眼 注 2) 調 節 障 害 散 瞳 等 肝 臓 肝 機 能 異 常 [AST(GOT) 上 昇 ALT(GPT) 上 昇 Al-P 上 昇 等 ] 消 化 器 口 渇 食 欲 不 振 胃 腹 部 不 快 感 胸 やけ 悪 心 嘔 吐 胃 痛 等 その 他 傾 眠 動 悸 顔 面 熱 感 口 内 違 和 感 排 尿 困 難 注 1) 減 量 又 は 投 与 を 中 止 すること 注 2) 投 与 を 中 止 すること (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 添 付 文 書 より 抜 粋 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 2) 本 剤 に 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) 2) 薬 疹 蕁 麻 疹 等 の 既 往 歴 のある 患 者 22

27 9. 高 齢 者 への 投 与 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので 減 量 するなど 注 意 すること 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 女 性 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 る 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない ] 11. 小 児 等 への 投 与 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 13. 過 量 投 与 14. 適 用 上 の 注 意 適 用 上 の 注 意 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること [PTP シートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている ] 15.その 他 の 注 意 その 他 の 注 意 制 吐 作 用 を 有 するため 他 の 薬 物 (ジギタリス 等 )の 過 量 投 与 に 基 づく 中 毒 腸 閉 塞 脳 腫 瘍 等 による 嘔 吐 症 状 を 不 顕 性 化 することがある 16.その 他 23

28 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 薬 理 試 験 (1) 薬 効 薬 理 試 験 (2) 副 次 的 薬 理 試 験 (3) 安 全 性 薬 理 試 験 (4) その 他 の 薬 理 試 験 2. 毒 性 試 験 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 (4) その 他 の 特 殊 毒 性 24

29 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 1. 規 制 区 分 製 剤 : 有 効 成 分 : 劇 薬 劇 薬 :1 個 中 ジフェニドールとして 25mg 以 下 を 含 有 する 内 用 剤 ジフェニドール として 10% 以 下 を 含 有 する 内 用 剤 は 除 かれる 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 使 用 期 限 :3 年 ( 外 箱 ラベルに 記 載 ) 3. 貯 法 保 存 条 件 貯 法 : 室 温 保 存 4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 (1) 薬 局 での 取 り 扱 いについて (2) 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) Ⅷ.14. 適 用 上 の 注 意 の 項 を 参 照 5. 承 認 条 件 等 6. 包 装 包 装 形 態 内 容 量 ( 重 量 容 量 又 は 個 数 等 ) PTP 包 装 100 錠 1000 錠 バラ 包 装 1000 錠 7. 容 器 の 材 質 包 装 形 態 材 質 PTP 包 装 PTP :ポリ 塩 化 ビニル アルミ 箔 バラ 包 装 瓶 :ポリエチレン 蓋 ( 乾 燥 剤 入 り) :ポリプロピレン 25

30 8. 同 一 成 分 同 効 薬 同 一 成 分 :セファドール 錠 25mg セファドール 顆 粒 10% 同 効 薬 :dl-イソプレナリン 塩 酸 塩 ベタヒスチンメシル 酸 塩 9. 国 際 誕 生 年 月 日 不 明 10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 製 造 販 売 承 認 年 月 日 承 認 番 号 備 考 1980 年 4 月 9 日 (55AM) 年 3 月 14 日 22000AMX 販 売 名 変 更 による 11. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 備 考 1981 年 9 月 1 日 2008 年 6 月 20 日 販 売 名 変 更 による 12. 効 能 効 果 追 加 用 法 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 13. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 : 品 質 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 :2007 年 9 月 28 日 品 質 再 評 価 結 果 :6 頁 Ⅳ.2. 製 剤 の 組 成 の 項 に 示 す 処 方 に 変 更 を 行 うことにより 公 的 溶 出 試 験 に 適 合 することが 確 認 され 薬 事 法 第 14 条 第 2 項 各 号 ( 承 認 拒 否 事 由 )のいずれにも 該 当 しな いとの 結 果 を 得 た 14. 再 審 査 期 間 15. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 本 剤 は 投 薬 (あるいは 投 与 ) 期 間 に 関 する 制 限 は 定 められていない 26

31 16. 各 種 コード 包 装 単 位 HOT 番 号 100 錠 (PTP) 錠 (PTP) 錠 (バラ) 厚 生 労 働 省 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード レセプト 電 算 コード F 保 険 給 付 上 の 注 意 本 剤 は 保 険 診 療 上 の 後 発 医 薬 品 である 27

32 ⅩⅠ. 文 献 1. 引 用 文 献 1) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 経 時 変 化 試 験 2) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 長 期 保 存 試 験 3) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 無 包 装 状 態 における 安 定 性 試 験 4) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 製 品 試 験 ; 溶 出 試 験 5) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 品 質 再 評 価 ; 溶 出 試 験 6) 東 和 薬 品 株 式 会 社 社 内 資 料 : 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (ウサギ; 血 中 未 変 化 体 濃 度 ) 2.その 他 の 参 考 文 献 ⅩⅡ. 参 考 資 料 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 28

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