第 11 章 Huntington 病 345 ればならない 6). 精 神 症 状 についての 複 数 の 論 文 のまとめ 9) ではうつ 気 分, 不 安, 易 刺 激 性,アパシーはし ばしばみられ 33 76%の 有 症 率 が 報 告 されている. 強 迫 症 状 の 有 症 率 は 1

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1 344 第 11 章 Huntington 病 CQ 11-1 Huntington 病 (HD)の 認 知 症 症 状 とその 検 査 法 は 推 奨 HD の 認 知 機 能 の 低 下 では 特 に 記 憶, 遂 行 機 能 の 障 害 がみられる.これらを 評 価 する 神 経 心 理 検 査 を 行 うことが 薦 められる.またうつ 気 分, 不 安, 易 刺 激 性,アパシー, 強 迫 症 状 等 の 精 神 症 状 もしば しばみられる(グレードなし). 背 景 目 的 線 条 体 を 主 病 変 とする HD では, 線 条 体 病 変 が 認 知 機 能 にどのように 影 響 を 及 ぼすかと いう 関 心 もあり, 古 くから 多 くの 神 経 心 理 学 的 研 究 がなされている. 解 説 エビデンス 認 知 症 や 人 格 変 化 は, 運 動 障 害 ( 舞 踏 運 動 )とともに HD の 3 徴 として 挙 げられて 注 目 さ れてきた 歴 史 がある. 全 般 的 認 知 機 能 低 下 である 認 知 症 に 至 る 前 に, 神 経 心 理 検 査 により 異 常 が 捉 えられる.HD の 患 者 に 対 し 神 経 心 理 検 査 を 行 った 論 文 のメタ 分 析 1) では 遅 延 再 生 の 障 害 と 記 憶 の 獲 得 の 障 害 が 特 にみられる. 同 論 文 によると 遅 延 再 生 の 障 害 の 判 定 には Wechsler Memory Scale が 感 度 に 優 れ, 次 に California Verbal Learning Test(CVLT)の 感 度 がよい. 記 憶 の 獲 得 の 障 害 の 判 定 には CVLT が 感 度 がよい. 次 に 認 知 の 柔 軟 性 と 抽 象 化 で 障 害 がよくみられ Wisconsin Card Sorting テスト(WCST)で 判 定 され, 語 の 流 暢 性 verbal fluency の 低 下 としても 感 知 できる.その 次 の 頻 度 は 注 意 の 低 下 で,Stroop テス ト Trail making テストで 判 定 される. 言 語 能 力 の 障 害 は 軽 い.このような 特 徴 から 皮 質 下 性 認 知 症 と 呼 ばれることもある.なお,エピソード 記 憶 についての 論 文 のメタ 分 析 2) によると 再 生, 再 認 ともに 初 期 より 障 害 される. 初 期 の HD では 認 知 機 能 障 害 の 進 行 は Stroop テスト 3,4), 語 の 流 暢 性 4 6),Trail making テスト 5) で 捉 えられる.WCST は 変 化 を 捉 えるのに 適 さない 4,5,7).Unified Huntingtonʼs Disease Rating Scale(UHDRS) 8) の 認 知 機 能 の 評 価 には 語 の 流 暢 性 テスト,Symbol Digit Modalities テスト,Stroop テストが 採 用 されている.ただし, 遂 行 機 能 は 全 般 的 認 知 機 能 の 低 下 の 影 響 も 受 けることも 考 慮 しなけ

2 第 11 章 Huntington 病 345 ればならない 6). 精 神 症 状 についての 複 数 の 論 文 のまとめ 9) ではうつ 気 分, 不 安, 易 刺 激 性,アパシーはし ばしばみられ 33 76%の 有 症 率 が 報 告 されている. 強 迫 症 状 の 有 症 率 は 10 52%で, 精 神 病 psychosis は 3 11%である.また 自 殺 率 も 他 の 疾 患 に 比 べて 高 く, 自 殺 のリスクは 診 断 を 受 ける 直 前 と 発 症 してから 自 律 性 が 失 われる 段 階 で 高 い 10). 文 献 1) Zakzanis KK. The subcortical dementia of Huntingtonʼs disease. J Clin Exp Neuropsychol. 1998; 20(4): ) Montoya A, Pelletier M, Menear M, et al. Episodic memory impairment in Huntingtonʼs disease: a meta-analysis. Neuropsychologia. 2006; 44(10): ) Bamford KA, Caine ED, Kido DK, et al. A prospective evaluation of cognitive decline in early Huntingtonʼs disease: functional and radiographic correlates. Neurology. 1995; 45(10): ) Snowden J, Craufurd D, Griffiths H, et al. Longitudinal evaluation of cognitive disorder in Huntingtonʼs disease. J Int Neuropsychol Soc. 2001; 7(1): ) Bachoud-Lévi AC, Maison P, Bartolomeo P, et al. Retest effects and cognitive decline in longitudinal follow-up of patients with early HD. Neurology. 2001; 56(8): ) Henry JD, Crawford JR, Phillips LH. A meta-analytic review of verbal fluency deficits in Huntingtonʼs disease. Neuropsychology. 2005; 19(2): ) Campodonico JR, Codori AM, Brandt J. Neuropsychological stability over two years in asymptomatic carriers of the Huntingtonʼs disease mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 61(6): ) Unified Huntingtonʼs Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. 1996; 11(2): ) van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC. Psychopathology in verified Huntingtonʼs disease gene carriers. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2007; 19(4): ) Paulsen JS, Hoth KF, Nehl C, et al. Critical periods of suicide risk in Huntingtonʼs disease. Am J Psychiatry. 2005; 162(4): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 17 日 ) #1 Huntington Disease [MAJR]AND(dementia[MAJR]OR Cognitive function OR Cognition[MAJR] OR Cognitive Disorders[MAJR])AND( clinical manifestation OR clinical manifestations OR symptom OR symptoms)and Review[PT]=305 件 医 中 誌 ではエビデンスとなる 文 献 は 見 つからなかった.

3 346 CQ 11-2 Huntington 病 (HD)では 認 知 症 症 状 で 発 症 する 例 はあるか 推 奨 HD では 運 動 症 状 の 発 症 に 先 行 して 軽 度 ではあるが 神 経 心 理 学 的 異 常 がみられることが 考 えられ る.これらの 異 常 を 見 出 すには 記 憶 や 遂 行 機 能 に 関 連 する 神 経 心 理 検 査 を 行 う 必 要 がある(グレード なし). 背 景 目 的 HD は 舞 踏 運 動 等 の 運 動 症 状 で 発 症 するが, 運 動 症 状 の 発 症 前 に 神 経 心 理 検 査 で 異 常 が 捉 えられるかは, 以 前 から 議 論 のあるところである. 早 期 の 臨 床 マーカーとしての 意 味 合 いからも, 遺 伝 子 診 断 ができるようになってからは 特 に 大 きな 研 究 のテーマになっている. 欧 米 では 遺 伝 子 変 異 保 因 者 の 追 跡 を 行 う 多 国 間 のプロジェクトがある. 解 説 エビデンス HD では 運 動 症 状 の 発 症 前 から 神 経 心 理 学 的 異 常 がみられることを 否 定 するデータ 1,2) も 出 されているが, 運 動 症 状 の 発 症 以 前 より 神 経 心 理 学 的 異 常 はごく 軽 度 であるがみられる と 考 えられる. 言 葉 の 学 習 記 憶 3),Stroop テスト 4,5),Road map test 5), 反 応 時 間 6),エピソー ド 記 憶 7),Luria motor task 5,8) での 低 下 が 指 摘 されている.これらの 認 知 機 能 の 低 下 は 発 症 の 年 前 からわずかずつみられることがモデルから 推 測 されるが 3), 発 症 数 年 前 から 急 に 低 下 する 3,6).また, 運 動 症 状 の 発 症 前 より 不 安,パラノイア paranoid ideation, 等 の 精 神 症 状 がみられることもある 9).HD では 顔 の 表 情 による 感 情 の 認 識 のうち, 嫌 悪 感 の 認 識 が 低 下 しており 10),さらに 嫌 悪 感 の 認 識 の 低 下 は 発 症 前 からみられるとの 報 告 11) があ り 注 目 されてきたが, 一 方,その 結 果 に 否 定 的 は 報 告 12) もなされてきた. 最 近 の 多 数 例 を 対 象 にした 研 究 13) では HD 遺 伝 子 保 因 者 では 怒 り, 嫌 悪, 恐 怖, 悲 しみの 陰 性 感 情 の 認 識 が 低 下 しており, 嫌 悪 感 の 認 識 が 特 に 低 下 しているとの 結 果 は 得 られなかった. また 20 歳 未 満 で 発 症 する 若 年 性 HD では 精 神 症 状 や 認 知 機 能 の 低 下 で 発 症 し 精 神 症 状 は 高 度 であるとの 報 告 14) がある 一 方, 若 年 発 症 例 のほうが 認 知 機 能 の 低 下 は 軽 いとする 報 告 15) もある. 認 知 症 で 発 症 した HD の 症 例 報 告 16) があるが, 認 知 症 で 発 症 する 一 群 がある かは 症 例 の 蓄 積 が 必 要 である. 文 献 1) de Boo GM, Tibben AA, Hermans JA, et al. Memory and learning are not impaired in presymptomatic individuals with an increased risk of Huntingtonʼs disease. J Clin Exp Neuropsychol. 1999; 21(6): 831-

4 第 11 章 Huntington 病 ) Campodonico JR, Codori AM, Brandt J. Neuropsychological stability over two years in asymptomatic carriers of the Huntingtonʼs disease mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 61(6): ) Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC, et al. Detection of Huntingtonʼs disease decades before diagnosis: the Predict-HD study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79(8): ) Paulsen JS, Zhao H, Stout JC, et al. Clinical markers of early disease in persons near onset of Huntingtonʼs disease. Neurology. 2001; 57(4): ) Snowden JS, Craufurd D, Thompson J, et al. Psychomotor, executive, and memory function in preclinical Huntingtonʼs disease. J Clin Exp Neuropsychol. 2002; 24(2): ) Solomon AC, Stout JC, Weaver M, et al. Ten-year rate of longitudinal change in neurocognitive and motor function in prediagnosis Huntington disease. Mov Disord. 2008; 23(13): ) Solomon AC, Stout JC, Johnson SA, et al. Verbal episodic memory declines prior to diagnosis in Huntingtonʼs disease. Neuropsychologia. 2007; 45(8): ) Gómez-Ansón B, Alegret M, Muñoz E, et al. Decreased frontal choline and neuropsychological performance in preclinical Huntington disease. Neurology. 2007; 68(12): ) Marshall J, White K, Weaver M, et al. Specific psychiatric manifestations among preclinical Huntington disease mutation carriers. Arch Neurol. 2007; 64(1): ) Sprengelmeyer R, Young AW, Calder AJ, et al. Loss of disgust. Perception of faces and emotions in Huntingtonʼs disease. Brain. 1996; 119(Pt 5): ) Gray JM, Young AW, Barker WA, et al. Impaired recognition of disgust in Huntingtonʼs disease gene carriers. Brain. 1997; 120(Pt 11): ) Milders M, Crawford JR, Lamb A, et al. Differential deficits in expression recognition in gene-carriers and patients with Huntingtonʼs disease. Neuropsychologia. 2003; 41(11): ) Johnson SA, Stout JC, Solomon AC, et al. Beyond disgust: impaired recognition of negative emotions prior to diagnosis in Huntingtonʼs disease. Brain. 2007; 130(Pt 7): ) Ribai P, Nguyen K, Hahn-Barma V, et al. Psychiatric and cognitive difficulties as indicators of juvenile Huntington disease onset in 29 patients. Arch Neurol. 2007; 64(6): ) Gómez-Tortosa E, del Barrio A, García Ruiz PJ, et al. Severity of cognitive impairment in juvenile and late-onset Huntington disease. Arch Neurol. 1998; 55(6): ) Cooper DB, Ales G, Lange C, et al. Atypical onset of symptoms in Huntington disease: severe cognitive decline preceding chorea or other motor manifestations. Cogn Behav Neurol. 2006; 19(4): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 17 日 ) Huntington Disease [MAJR]AND(dementia[MAJR]OR Cognitive function OR Cognition[MAJR]OR Cognitive Disorders[MAJR])AND(first OR begin-at OR new-onset OR earliest OR initial primary OR early)and(review[pt]or Case Reports [PT])=164 件 医 中 誌 ではエビデンスとなる 文 献 は 見 つからなかった.

5 348 CQ 11-3 Huntington 病 (HD)の 認 知 症 症 状 に 対 する 薬 物 療 法 にはどのようなものがあるか 推 奨 うつ 症 状, 不 安, 易 刺 激 性, 強 迫 症 状 等 の 精 神 症 状 に 対 しオランザピン,リスペリドンは 有 効 かも しれない(グレード C1). 背 景 目 的 HD の 認 知 症, 精 神 症 状 に 対 してレベルの 高 い 臨 床 試 験 はなされていない. 解 説 エビデンス 認 知 機 能 障 害 に 対 するコリンエステラーゼ 阻 害 薬 については,ドネペジル 1) と rivastigmine 2) でオープン 試 験 が 各 1 論 文 ずつある.ドネペジルのオープン 試 験 1) は8 人 の 患 者 にドネペジル 5 mg を6 週 間,その 後 10mgを6 週 間 投 与 し, 前 後 での 認 知 機 能 の 比 較 を 行 ったものであるが,10 mg では 半 数 が 有 害 事 象 のために 脱 落 している. 有 害 事 象 で は 消 化 器 症 状 以 外 に 舞 踏 運 動 の 悪 化 が 2 人 でみられている.そのため 認 知 機 能 に 及 ぼす 評 価 は 5 mg 投 与 の 6 週 間 後 で 行 われているがいずれの 神 経 心 理 検 査 でも 有 意 な 差 はみられ ていない.rivastigmine のオープン 試 験 での 8 か 月 間 の 試 験 では 6 か 月 後 より 有 意 な Mini-Mental State Examination(MMSE)の 改 善 がみられている.galantamine は 精 神 症 状 に 対 して 効 果 があった 症 例 報 告 3) があるのみである.NMDA 拮 抗 薬 である memantine は オープン 試 験 があり, 舞 踏 運 動 の 改 善 はみられているが 認 知 機 能, 精 神 症 状 に 対 する 有 意 な 改 善 はみられなかった 4). カスパーゼ 阻 害 作 用 があるミノサイクリンでは HD の 認 知 機 能 への 効 果 をみたオープ ン 試 験 が 一 つあるが 5),6 か 月 後 に 運 動 のスコアとともに MMSE の 有 意 な 改 善 がみられて いる. 不 飽 和 脂 肪 酸 であるエイコサペント 酸 エチル(EPA)では 一 つのランダム 化 比 較 試 験 6) がある. 実 薬 群 3 人 とプラセボ 群 4 人 での 試 験 であるが, 認 知 機 能 評 価 で 改 善 のあっ たのは 実 薬 群 の 1 人 のみであったが, 認 知 機 能 評 価 は 実 薬 群 1 人 とプラセボ 群 4 人 でしか 実 施 できておらず, 認 知 機 能 への 効 果 は 判 定 できない. 精 神 症 状 に 対 してはハロペリドールで 一 つの 少 数 例 での 炭 酸 リチウムとの 併 用 も 加 えた 二 重 盲 検 交 差 試 験 7) があり, 炭 酸 リチウムとの 併 用 でのみ 易 刺 激 性, 易 怒 性,うつ 症 状 等 が 改 善 している.オランザピンは 2 つのオープン 試 験 8,9) がありうつ 症 状, 不 安, 易 刺 激 性, 強 迫 症 状 等 の 精 神 症 状 に 対 する 効 果 が 認 められたと 報 告 されている.リスペリドンは 後 ろ 10) 向 き 研 究 で 投 与 群 のほうが 精 神 症 状 の 総 スコアが 軽 減 していることを 報 告 した 1 論 文 と, 効 果 を 認 めた 症 例 報 告 が 2 論 文 11,12) あるのみである. 攻 撃 的 行 動 に 対 して 抗 不 安 薬 の

6 第 11 章 Huntington 病 349 buspirone が 有 効 であったとの 症 例 報 告 がある 13,14).クエチアピンは 攻 撃 性 等 の 異 常 行 動 が 改 善 した 5 例 の 症 例 報 告 がある 15).なお,HD の 薬 物 療 法 の 文 献 レビューとして Bonelli ら 16,17) によるものがある. 文 献 1) Fernandez HH, Friedman JH, Grace J, et al. Donepezil for Huntingtonʼs disease. Mov Disord. 2000; 15 (1): ) de Tommaso M, Specchio N, Sciruicchio V, et al. Effects of rivastigmine on motor and cognitive impairment in Huntingtonʼs disease. Mov Disord. 2004; 19(12): ) Petrikis P, Andreou C, Piachas A, et al. Treatment of Huntingtonʼs disease with galantamine. Int Clin Psychopharmacol. 2004; 19(1): ) Ondo WG, Mejia NI, Hunter CB. A pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine for Huntingtonʼs disease. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13(7): ) Bonelli RM, Heuberger C, Reisecker F. Minocycline for Huntingtonʼs disease: an open label study. Neurology. 2003; 60(5): ) Puri BK, Bydder GM, Counsell SJ, et al. MRI and neuropsychological improvement in Huntington disease following ethyl-epa treatment. Neuroreport. 2002; 13(1): ) Leonard DP, Kidson MA, Brown JG, et al. A double blind trial of lithium carbonate and haloperidol in Huntingtonʼs chorea. Aust N Z JPsychiatry. 1975; 9(2): ) Squitieri F, Cannella M, Piorcellini A, et al. Short-term effects of olanzapine in Huntington disease. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. 2001; 14(1): ) Paleacu D, Anca M, Giladi N. Olanzapine in Huntingtonʼs disease. Acta Neurol Scand. 2002; 105(6): ) Duff K, Beglinger LJ, OʼRourke ME, et al. Risperidone and the treatment of psychiatric, motor, and cognitive symptoms in Huntingtonʼs disease. Ann Clin Psychiatry. 2008; 20(1): ) Madhusoodanan S, Brenner R. Use of risperidone in psychosis associated with Huntingtonʼs disease. Am J Geriatr Psychiatry. 1998; 6(4): ) Erdemoglu AK, Boratav C. Risperidone in chorea and psychosis of Huntingtonʼs disease. Eur J Neurol. 2002; 9(2): ) Findling RL. Treatment of aggression in juvenile-onset Huntingtonʼs disease with buspirone. Psychosomatics. 1993; 34(5): ) Bhandary AN, Masand PS. Buspirone in the management of disruptive behaviors due to Huntingtonʼs disease and other neurological disorders. Psychosomatics. 1997; 38(4): ) Alpay M, Koroshetz WJ. Quetiapine in the treatment of behavioral disturbances in patients with Huntingtonʼs disease. Psychosomatics. 2006; 47(1): ) Bonelli RM, Wenning GK. Pharmacological management of Huntingtonʼs disease: an evidence-based review. Curr Pharm Des. 2006; 12(21): ) Bonelli RM, Hofmann P. A systematic review of the treatment studies in Huntingtonʼs disease since Expert Opin Pharmacother. 2007; 8(2): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 17 日 ) (((((( Huntington Disease [MAJR]))AND(dementia[MAJR]OR Cognitive function OR Cognition [MAJR]OR Cognitive Disorders[MAJR]))AND(research design[mh]or clinical trials[mh]or comparative study[mh]or placebos[mh]or multicenter study[pt]or clinical trial[pt]or random * [TIAB] OR placebo * [TIAB]OR clinical trial * [TIAB]OR controlled clinical trial[pt]or randomized controlled trial [PT]OR practice guideline [PT]OR feasibility studies [MH]OR clinical protocols [MH]OR single blind * [TIAB]OR double blind * [TIAB]OR triple blind * [TIAB]OR treatment outcomes [MH]OR

7 350 epidemiologic research design [MH] OR double blind method [MH] OR pilot projects [MH]))) OR (((( Huntington Disease [MAJR])) AND (dementia [MAJR] OR Cognitive function OR Cognition [MAJR]OR Cognitive Disorders[MAJR]))AND(therapy ORtreatment OR medication)))and Review [PT]=220 件 医 中 誌 ではエビデンスとなる 文 献 は 見 つからなかった.

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