同 効 薬 比 較 ガ イ ド 9 オピオイド 鎮 痛 薬 おさえて おきたい オピオイド 鎮 痛 薬 の 基 礎 知 識 オピオイド 鎮 痛 薬 には, 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 (モルヒネ,フェンタニ ル,オキシコドン,メサドン,コデインリン 酸 塩 ), 麻 薬 拮 抗 性 鎮 痛

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2 同 効 薬 比 較 ガ イ ド 9 オピオイド 鎮 痛 薬 おさえて おきたい オピオイド 鎮 痛 薬 の 基 礎 知 識 オピオイド 鎮 痛 薬 には, 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 (モルヒネ,フェンタニ ル,オキシコドン,メサドン,コデインリン 酸 塩 ), 麻 薬 拮 抗 性 鎮 痛 薬 (ペ ンタゾシン,ブプレノルフィン),その 他 (トラマドール)などがあります オピオイド 鎮 痛 薬 は, 鎮 痛 作 用 が 強 く 痛 みのコントロールに 効 果 的 なため, 各 種 がんによる 痛 みに 対 して 広 く 使 用 されます がん 患 者 における 鎮 痛 コントロールでは, 生 命 予 後 の 長 短 にかかわらず, 痛 みの 程 度 に 応 じて 躊 躇 せずに 必 要 な 鎮 痛 薬 を 選 択 することが 重 要 です がん 性 疼 痛 に 対 するオピオイド 鎮 痛 薬 の 使 用 は, WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 を 基 本 とします 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 の ポイント WHO 三 段 階 除 痛 ラダー においてトラマドール,コデインリン 酸 塩 は 第 二 段 階,ブプレノルフィンは 第 三 段 階 で 使 用 する 鎮 痛 薬 に 分 類 されます WHO 三 段 階 除 痛 ラダー にはペンタゾシンの 記 載 はありません 長 期 にオピオイドを 使 用 している 患 者 へ 部 分 作 動 薬 であるペンタゾシンやブプレ ノルフィンを 使 用 すると 離 脱 症 状 や 鎮 痛 効 果 低 下 を 引 き 起 こす 可 能 性 があります トラマドールやブプレノルフィンなどそれぞれ 同 じ 成 分 を 含 有 する 薬 剤 で あっても,わが 国 で 承 認 されている 効 能 効 果 が 異 なる 製 剤 があります 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 の ポイント オキシコドンはモルヒネやフェンタニルに 比 べ,より 早 期 からの 使 用 が 可 能 です 腎 機 能 低 下 時 にモルヒネを 投 与 する 場 合 は, 活 性 代 謝 物 であるモルヒネ 6 グ ルクロナイド(M 6 G)が 蓄 積 する 可 能 性 があるので 注 意 する 必 要 があります フェンタニルの1 日 1 回 貼 付 製 剤 は, 定 常 状 態 に 達 するまでに 約 4~5 日 間 を 必 要 とするため, 短 期 間 での 増 量 による 過 量 投 与 に 注 意 する 必 要 があります

3 オピオイド 鎮 痛 薬 の 分 類, 位 置 づけ 1 オピオイド 鎮 痛 薬 オピオイドとは 生 体 内 のオピオイド 受 容 体 に 結 合 する 物 質 (リガンド)の 総 称 である オピオイドにはモルヒネ,フェンタニル,オキシコドン 塩 酸 塩 水 和 物,メサドン,コデイ ンリン 酸 塩 などの 麻 薬 性 鎮 痛 薬,ペンタゾシン,ブプレノルフィンなどの 麻 薬 拮 抗 性 鎮 痛 薬,エプタゾシン,トラマドール 塩 酸 塩 などのその 他 の 鎮 痛 薬, 麻 薬 拮 抗 薬 であるナロキ ソン 塩 酸 塩 やレバロルファン 酒 石 酸 塩,β エンドルフィン,エンケファリン,ダイノル フィンなどの 内 因 性 ペプチドが 含 まれる オピオイドのなかで, 内 因 性 ペプチドや 麻 薬 拮 抗 薬 を 除 くオピオイド 受 容 体 作 動 薬 をオピオイド 鎮 痛 薬 とよぶ 1) 2 オピオイド 受 容 体 オピオイド 鎮 痛 薬 はオピオイド 受 容 体 に 対 するリガンドとして 作 用 している オピオイ ド 受 容 体 にはμ,δ,κの3 種 類 の 存 在 が 認 められている μ 受 容 体 にはμ 1 とμ 2 受 容 体 サブタイプが 存 在 し,μ 1 受 容 体 は 脳 における 鎮 痛, 徐 脈, 縮 瞳, 尿 閉, 悪 心 嘔 吐, 瘙 痒 感 などに 関 与 し,μ 2 受 容 体 は 脊 髄 における 鎮 痛, 鎮 静, 呼 吸 抑 制, 消 化 管 運 動 抑 制 な どに 関 与 していることが 知 られている 2) オピオイドの 代 表 的 な 副 作 用 である 便 秘 は, 主 に 中 枢 腸 管 に 存 在 するμ 2 受 容 体 へオ ピオイドが 作 用 することにより 生 じる オピオイド 受 容 体 サブタイプの 主 な 薬 理 作 用 およ び 親 和 性 の 強 さを 表 1に 示 した 3) 3 WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 オピオイド 鎮 痛 薬 は 鎮 痛 作 用 が 強 く, 痛 みのコントロールに 非 常 に 効 果 的 なため, 各 種 がんによる 痛 みに 対 して 広 く 使 用 されている がん 性 疼 痛 に 対 するオピオイド 鎮 痛 薬 の 使 用 は WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 を 基 本 と する WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 の 鎮 痛 薬 リスト(WHO 鎮 痛 薬 リスト) を 表 2に 示 す WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 における 鎮 痛 薬 の 使 用 法 は, 治 療 にあたって 守 るべ き 鎮 痛 薬 使 用 の5 原 則 ( 表 3) と 痛 みの 強 さによる 鎮 痛 薬 の 段 階 的 な 使 用 法 を 示 した WHO 三 段 階 除 痛 ラダー( 図 1) から 成 り 立 っている WHO 三 段 階 除 痛 ラダー では, 軽 度 の 痛 みには, 第 一 段 階 の 非 オピオイド 鎮 痛 薬 を 使 用 するが,これらの 薬 剤 は 副 作 用 と 有 効 限 界 (ceiling effect)により 基 本 的 に 標 準 投 与 量 を 超 える 増 量 は 行 わない 非 オピオイド 鎮 痛 薬 で 効 果 が 不 十 分 なときには, 軽 度 から 中 等 度 の 強 さの 痛 み に 用 いるオピオイド 鎮 痛 薬 を 追 加 する 第 二 段 階 で 痛 みの 緩 和 が 十 分 でない 場 合 は, 第 三 段 階 の 薬 剤 に 変 更 する ただし, 痛 みの 強 さによっては 第 二 段 階 を 省 略 してよい また,いずれの 段 階 においても 非 オピオイド 鎮 痛 薬 は 併 用 するのが 原 則 で ある さらに, 第 三 段 階 でも 必 要 により 鎮 痛 補 助 薬 の 使 用 を 検 討 する 患 者 の 生 命 予 後 の 長 短 にかかわらず, 痛 みの 程 度 に 応 じて 躊 躇 せずに 必 要 な 鎮 痛 薬 を 選 択 することが 重 要 で 122

4 9 オピオイド 鎮 痛 薬 表 1 オピオイド 受 容 体 サブタイプの 薬 理 作 用 と 各 オピオイドの 受 容 体 に 対 する 結 合 親 和 性 オピオイド μ 受 容 体 δ 受 容 体 κ 受 容 体 μ 1 μ 2 主 な 発 現 作 用 鎮 痛 縮 瞳 多 幸 感 悪 心 嘔 吐 尿 閉 瘙 痒 感 徐 脈 鎮 痛 鎮 静 身 体 依 存 呼 吸 抑 制 消 化 管 運 動 抑 制 鎮 痛, 鎮 静, 縮 瞳 呼 吸 抑 制 消 化 管 運 動 抑 制 悪 心 嘔 吐 鎮 咳, 利 尿,うつ 幻 覚, 離 人 感 気 分 不 快 鎮 痛 鎮 静 身 体 依 存 呼 吸 抑 制 悪 心 嘔 吐 トラマドール + ペンタゾシン ++(P) + ++ ブプレノルフィン +++(P) ++(P) +++(P) コデイン + モルヒネ オキシコドン +++ フェンタニル +++(μ 1>μ 2) (P) 部 分 作 動 薬 であることを 示 す トラマドール 自 体 に 結 合 親 和 性 はなく, 代 謝 物 が 部 分 作 動 薬 として 作 用 する 表 2 WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 の 鎮 痛 薬 リスト 薬 剤 群 代 表 薬 代 替 薬 非 オピオイド 鎮 痛 薬 アスピリン アセトアミノフェン イブプロフェン インドメタシン コリン マグネシウム トリサルチレート a) ジフルニサル a) ナプロキセン ジクロフェナク フルルビプロフェン 1 弱 オピオイド ( 軽 度 ~ 中 等 度 の 強 さの 痛 み に 用 いる) 強 オピオイド ( 中 等 度 ~ 高 度 の 強 さの 痛 み に 用 いる) コデイン デキストロプロポキシフェン a) ジヒドロコデイン アヘン 末 トラマドール b) モルヒネ メサドン a) ヒドロモルフォン a) オキシコドン レボルファノール a) ペチジン c) ブプレノルフィン d) フェンタニル 2 a: 日 本 では 入 手 できない 薬 剤 b: 日 本 では 注 射 剤 のみ 入 手 可 能 c:がん 疼 痛 での 継 続 的 な 使 用 ( 反 復 投 与 )は 推 奨 されていないが, 他 のオピオイドが 入 手 できない 国 があるため, 表 に 残 された 薬 d: 経 口 投 与 で 著 しく 効 果 が 減 弱 する 薬 1: 原 著 では, 基 本 薬 リストにあげられていないが, 非 オピオイド 鎮 痛 薬 の 注 射 剤 としてはフルルビプロフェンの 注 射 剤 (ロピオン)がある 2:( 強 オピオイド)フェンタニルは, 経 皮 吸 収 型 製 剤 ( 貼 付 剤 )と 注 射 剤 が 使 用 できる 当 時 はフェンタニル 貼 付 剤 を 使 える 国 が 限 られていたことから, 原 著 では 基 本 薬 リストにあげずに 文 中 での 記 載 にとどめている 表 3 鎮 痛 薬 使 用 の5 原 則 経 口 的 に(by mouth) 時 間 を 決 めて 規 則 正 しく(by the clock) 除 痛 ラダーにそって 効 力 の 順 に(by the ladder) 患 者 ごとの 個 別 的 な 量 で(for the individual) そのうえで 細 かい 配 慮 を(with attention to detail) 123

5 がんの 痛 み からの 解 放 中 等 度 ~ 高 度 の 強 さの 痛 みに 用 いるオピオイド ± 非 オピオイド 鎮 痛 薬 ± 鎮 痛 補 助 薬 3 痛 みの 残 存 ないし 増 強 軽 度 ~ 中 等 度 の 強 さの 痛 み に 用 いるオピオイド ± 非 オピオイド 鎮 痛 薬 ± 鎮 痛 補 助 薬 2 痛 みの 残 存 ないし 増 強 非 オピオイド 鎮 痛 薬 ± 鎮 痛 補 助 薬 1 痛 み 図 1 三 段 階 除 痛 ラダー ある 本 章 では 内 服 および 外 用 剤 のオピオイド 鎮 痛 薬 を 非 医 療 用 麻 薬 ( 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 )と 医 療 用 麻 薬 ( 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 )に 分 けて 比 較 する 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 の 比 較 1 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 の 種 類 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 には 麻 薬 拮 抗 性 鎮 痛 薬 (ペンタゾシン,ブプレノルフィン), および 未 規 制 鎮 痛 薬 (トラマドール)がある コデインリン 酸 塩 散 (10%)は 医 療 用 麻 薬 に 分 類 されるが,WHO 方 式 がん 疼 痛 治 療 法 で 弱 オピオイドに 分 類 されているため, 非 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 に 含 めた トラマドール(トラマールカプセル: 日 本 新 薬 =ファイザー,トラムセット 配 合 錠 : 持 田 =ヤンセン),コデインリン 酸 塩 散 はWHO 鎮 痛 薬 リストにおいて 弱 オピオイド( 軽 度 ~ 中 等 度 の 強 さの 痛 みに 用 いる)に 分 類 され, 除 痛 ラダーの 第 二 段 階 で 使 用 すべき 薬 剤 で ある ブプレノルフィン(レペタン 坐 剤 = 大 塚 製 薬,ノルスパンテープ:ムンディファー マ= 久 光 )は 強 オピオイド( 中 等 度 ~ 高 度 の 強 さの 痛 みに 用 いる)であり 第 三 段 階 に 分 類 される ペンタゾシン(ソセゴン 錠 : 丸 石 =サノフィ)は 鎮 痛 効 果 が 弱 く, 精 神 症 状 や 有 効 限 界 を 有 することから 使 いにくい 薬 剤 である 4) との 意 見 もあり,WHO 鎮 痛 薬 リストに 記 載 されていない 124

6 9 オピオイド 鎮 痛 薬 2 剤 形 トラマドール,ペンタゾシンは 錠 剤 またはカプセル 剤 があるが,いずれの 製 剤 も 粉 砕 後 の 安 定 性 が 高 い 5) 7) ため, 経 管 投 与 も 可 能 である ブプレノルフィンは 肝 臓 での 初 回 通 過 効 果 が 大 きいため 経 口 製 剤 はなく, 坐 剤,テープ 剤 が 市 販 されている 消 化 管 機 能 の 低 下 などにより, 経 口 および 経 管 投 与 ができない 場 合 に 有 用 である コデインは 錠 剤 および 散 剤 が 市 販 されている 3 薬 理 学 的 作 用 1トラマドール トラマドールはコデイン 類 似 の 合 成 化 合 物 であり, 鎮 痛 効 果 はμオピオイド 受 容 体 に 対 する 弱 い 親 和 性 とセロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 を 併 せ 持 つことで 発 揮 される トラマドールからCYP2D6により 代 謝 されたモノ O 脱 メチル 体 はμオピオ イド 受 容 体 に 対 して 未 変 化 体 よりも 高 い 親 和 性 (モルヒネの1/10 程 度 )を 有 する 2ペンタゾシン ペンタゾシンは,κ 受 容 体 に 対 して 作 動 薬,μ 受 容 体 に 対 しては 拮 抗 薬 もしくは 部 分 作 動 薬 として 作 用 する そのため, 鎮 痛 効 果 は 主 にκ 受 容 体 を 介 しているが, 一 部 μ 受 容 体 も 介 している ペンタゾシンは 鎮 痛 作 用 の 有 効 限 界 を 有 する モルヒネが 投 与 されている 患 者 に 対 してペンタゾシンを 投 与 するとμオピオイド 受 容 体 拮 抗 作 用 により 離 脱 症 状 や 鎮 痛 効 果 低 下 を 引 き 起 こす 可 能 性 がある 3ブプレノルフィン ブプレノルフィンはμ 受 容 体 に 対 して 部 分 作 動 薬 として 作 用 し,κ 受 容 体 に 対 しては 拮 抗 作 用 を 示 す モルヒネより25~50 倍 強 い 鎮 痛 効 力 をもち,モルヒネと 類 似 する 作 用 を 示 すが,1 回 量 が2~4mgで 有 効 限 界 に 達 する 部 分 作 動 薬 であるブプレノルフィンはμ 受 容 体 に 対 する 親 和 性 がモルヒネよりも 強 い 大 量 にモルヒネを 投 与 している 患 者 にブプ レノルフィンを 投 与 すると, 競 合 して 総 合 的 な 鎮 痛 効 果 が 弱 まる 可 能 性 がある 4コデイン( 医 療 用 麻 薬 ) コデインのオピオイド 受 容 体 に 対 する 親 和 性 は 低 く,その 鎮 痛 効 果 はCYP2D6により O 脱 メチル 化 された 代 謝 生 成 物 のモルヒネによるμ 受 容 体 を 介 した 作 用 である コデイ ンの 鎮 咳 作 用 はコデインそのものの 薬 理 作 用 である 4 効 能 効 果, 用 法 用 量 トラマールは 各 種 がんにおける 鎮 痛 に 対 して 適 応 承 認 されているが,トラムセットは 非 がん 性 慢 性 疼 痛 や 抜 歯 後 の 疼 痛 に 対 してのみ 承 認 されている 同 様 にレペタン 坐 剤 は 術 後 や 各 種 がんにおける 鎮 痛 に 対 して 承 認 されているが,ノルスパンテープは 非 がん 性 の 疾 患 および 状 態 における 鎮 痛 に 対 しての 適 応 のみである 同 じ 成 分 を 含 有 する 薬 剤 であっても 125

7 わが 国 において 承 認 されている 効 能 効 果 は 異 なるため, 注 意 が 必 要 である コデインリ ン 酸 塩 散 錠 はがん, 非 がんを 問 わず 疼 痛 時 の 鎮 痛, 鎮 咳, 鎮 静, 激 しい 下 痢 症 状 の 改 善 に 対 して 適 応 がある モルヒネの 効 力 を1としたときの 各 薬 剤 の 力 価 を 比 較 すると,トラ マドールは1/5,ペンタゾシンは1/2~1/4,ブプレノルフィンは25~50 倍,コデインは 1/10 程 度 とされており, 比 較 一 覧 表 に 示 した 各 製 剤 の 用 量 の 違 いは 力 価 の 違 いによるも のと 考 えられる 5 薬 物 動 態 いずれの 薬 剤 も 未 変 化 体 尿 中 排 泄 率 は20% 未 満 と 低 く, 腎 機 能 低 下 時 もほとんど 影 響 を 受 けない コデイン,トラマドールの 代 謝 物 であるモルヒネ,モノ O 脱 メチル 体 は 薬 理 活 性 を 有 するが,さらに 代 謝 されるため 腎 機 能 低 下 時 も 影 響 は 小 さいと 考 えられる すなわち,いずれの 薬 剤 も 主 なクリアランスは 肝 臓 であるため, 肝 障 害 患 者 において 慎 重 な 投 与 が 必 要 である 特 にトラマールを 肝 障 害 患 者 に 経 口 投 与 した 場 合, 健 康 成 人 に 比 べ て 血 中 半 減 期 (t1/2)は2.6 倍 ( 健 康 成 人 5.1 時 間, 肝 障 害 患 者 13.3 時 間 ) 延 長, 全 身 クリ アランス(CL/F)は 半 分 以 下 ( 健 康 成 人 9.6mg/min/kg, 肝 障 害 患 者 4.2mg/min/kg)に 低 下 するとの 海 外 の 報 告 があり, 注 意 が 必 要 である トラマドールは 主 にCYP2D6およびCYP3A4で 代 謝 され,O 脱 メチル 体 およびN 脱 メチル 体 に 変 換 される カルバマゼピンはCYP3A4などを 誘 導 するため 同 時 あるいは 前 投 与 でトラマドールの 鎮 痛 効 果 を 下 げ, 作 用 時 間 を 短 縮 させる 可 能 性 があり, 併 用 注 意 で ある ブプレノルフィンはCYP3A4により 活 性 作 用 のないノルブプレノルフィンに 代 謝 され るため,CYP3A4 を 阻 害 (イトラコナゾール,エリスロマイシンなど)または 誘 導 (フェ ノバルビタール,リファンピシンなど)する 薬 剤 とは 併 用 注 意 である コデインはオピオイド 受 容 体 への 親 和 性 は 低 い しかし,その 約 10%がCYP2D6によ り 代 謝 されモルヒネとなり, 鎮 痛 効 果 をもたらす 日 本 人 の 約 0.7%は,CYP2D6 活 性 が 低 く(poor metabolizer)モルヒネがほとんど 生 成 されないため,コデインの 鎮 痛 効 果 が 発 揮 されない 6 副 作 用 比 較 一 覧 表 における 副 作 用 の 頻 度 は, 異 なる 臨 床 試 験 の 結 果 であり, 単 純 に 比 較 するこ とは 困 難 である いずれの 薬 剤 においても, 悪 心, 嘔 吐, 傾 眠 は 頻 度 の 高 い 副 作 用 であ る 一 般 に,トラマドールは 便 秘, 悪 心, 嘔 吐 の 発 生 頻 度 は 低 いため, 使 用 しやすい 薬 剤 とされている しかし, 中 枢 神 経 のセロトニン 蓄 積 によるセロトニン 症 候 群 や 痙 攣 発 作 を 引 き 起 こすことがあり, 痙 攣 発 作 の 素 因 をもつ 患 者 ではその 発 作 を 増 悪 させる 可 能 性 があ る ペンタゾシンは 不 安, 幻 覚 などの 精 神 症 状 が 発 現 することがあるとされている 126

8 9 オピオイド 鎮 痛 薬 麻 薬 性 オピオイド 鎮 痛 薬 の 比 較 1 麻 薬 性 オピオイドの 種 類 本 項 において 比 較 する10 製 剤 の 成 分 はモルヒネ,オキシコドン,フェンタニルのいず れかである これらの 製 剤 を 選 択 する 際 は, 成 分 の 特 性 を 理 解 することが 重 要 である また,モルヒネには 徐 放 錠, 徐 放 細 粒, 液 剤, 坐 剤, 注 射 剤 などさまざまな 剤 形 の 製 剤 が 市 販 されている 一 方,フェンタニルは 消 化 管 吸 収 における 初 回 通 過 効 果 が 高 いため, 市 販 されている 製 剤 は 注 射 剤 と 貼 付 剤 および 口 腔 粘 膜 吸 収 剤 である 2 剤 形 モルヒネ 製 剤 は 使 用 できる 剤 形 が 多 く, 嚥 下 障 害 や 介 護 の 必 要 な 場 合 など 患 者 の 病 態 や 環 境 を 考 慮 した 選 択 が 可 能 である MSコンチン 錠 ( 塩 野 義 ),モルペス 細 粒 ( 藤 本 )は モルヒネ 硫 酸 塩 水 和 物,オプソ 内 服 液 およびアンペック 坐 剤 ( 大 日 本 住 友 )はモルヒネ 塩 酸 塩 水 和 物 であるが, 硫 酸 塩 と 塩 酸 塩 の 違 いは 合 成 方 法 であり, 鎮 痛 効 果 や 副 作 用, 薬 物 動 態 に 差 はない 8) モルペス 細 粒 は, 錠 剤 やカプセルを 飲 み 込 めない 患 者 に 有 用 である また 粒 子 径 は 小 さく,8 Fr 以 上 の 経 管 チューブであれば 経 管 投 与 が 可 能 である 9) フェンタニルは 分 子 量 が 小 さく 脂 溶 性 が 高 いため 経 皮 吸 収 型 の 貼 付 剤 (デュロテップ MTパッチ:ヤンセン,フェントステープ: 久 光 = 協 和 発 酵 キリン)および 口 腔 粘 膜 吸 収 剤 (アブストラル 舌 下 錠 : 協 和 発 酵 キリン= 久 光,イーフェンバッカル 錠 : 大 鵬 薬 品 )が あり, 経 口 投 与 や 注 射 ルートの 確 保 が 困 難 な 患 者 へも 投 与 が 可 能 である モルヒネ,オキシコドンにはそれぞれ 安 定 した 血 中 濃 度 を 維 持 する 目 的 で 定 時 服 用 する 徐 放 製 剤 モルヒネ:MSコンチン 錠 およびモルペス 細 粒,オキシコドン:オキシコンチ ン 錠 ( 塩 野 義 ) と 至 的 投 与 量 設 定 (タイトレーション)や 突 出 痛 などに 頓 用 (レスキュー ドーズ)で 用 いる 速 放 性 製 剤 モルヒネ:オプソ 内 服 液,オキシコドン:オキノーム 散 ( 塩 野 義 ) がある レスキュードーズは 基 本 となる 徐 放 製 剤 の1 日 投 与 量 の1/6 程 度 を1 回 量 として, 速 放 性 製 剤 を 用 いる タイトレーションにレスキュードーズを 用 いる 場 合 は, 基 本 となる 徐 放 製 剤 の1 日 投 与 量 にレスキュードーズの1 日 投 与 量 を 上 乗 せして, 翌 日 の 徐 放 製 剤 の 投 与 量 を 増 やすのが 一 般 的 である また,タイトレーションにより 除 痛 の 安 定 し ている 患 者 においても19 95%に 一 過 性 の 痛 みの 増 悪 や 突 出 痛 が 出 現 する レスキュー に 用 いられるオプソ 内 服 液,オキノーム 散 の 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 (T max )はそれぞれ0.9 時 間,1.9 時 間 であり, 作 用 発 現 はオプソのほうが 早 いと 考 えられる 一 方, 突 出 痛 は, 発 生 からピークに 達 するまでの 時 間 が3 分 程 度 と 短 く, 平 均 持 続 時 間 は15~30 分 で,90% は1 時 間 以 内 に 終 息 する 痛 みである この 突 出 痛 を 適 応 として,2013 年 にフェンタニルの 速 放 製 剤 (rapid onset opioids:roo)である 舌 下 錠 およびバッカル 錠 が 発 売 された そ れぞれのT max は0.7~0.9 時 間 とそれほど 速 くないが, 口 腔 粘 膜 からの 吸 収 のため, 血 中 濃 度 の 立 ち 上 がりは 速 く, 突 出 痛 に 有 効 である ただし, 突 出 痛 のみが 適 応 であり, 従 来 か らの 速 放 性 経 口 製 剤 とは, 使 用 方 法 が 異 なる 各 製 剤 の 添 付 文 書 を 遵 守 して 使 用 する 必 要 がある 127

9 表 4 オピオイド 受 容 体 (μ,δ,κ)に 対 する 結 合 親 和 性 の 阻 害 試 験 μ δ κ 濃 度 [ 3 H] DAGO 結 合 阻 害 率 (%) [ 3 H] DADALE 結 合 阻 害 率 (%) [ 3 H] U69593 結 合 阻 害 率 (%) オキシコドン モルヒネ オピオイド 受 容 体 (μ,δ,κ)に 対 する 結 合 親 和 性 の 阻 害 試 験 阻 害 率 が 大 きいほど, 受 容 体 へ の 親 和 性 が 高 いことを 示 す 表 5 フェンタニルおよびモルヒネのオピオイド 受 容 体 に 対 する 親 和 性 μ δ κ Ki 値 (nmol/l) Ki 値 (nmol/l) Ki 値 (nmol/l) フェンタニル 1.02 ± ,530 ± 160 1,080±70 塩 酸 モルヒネ 2.40 ± ,280 ± ±43 Ki 値 は 受 容 体 との 親 和 性 を 表 す 指 標 で, 値 が 小 さいほど 親 和 性 が 高 い 3 薬 理 学 的 作 用 モルヒネ,オキシコドン,フェンタニルにおけるオピオイド 受 容 体 への 親 和 性 について 3 種 を 同 時 に 比 較 した 報 告 はない 表 4に 示 したオピオイド 受 容 体 に 対 する 親 和 性 の 阻 害 試 験 では,オキシコドンは 各 オピオイド 受 容 体 に 対 する 阻 害 率 がモルヒネに 比 べて 小 さ く, 受 容 体 への 親 和 性 が 低 いことが 理 解 できる また,モルヒネとフェンタニルの 比 較 ( 表 5)において,フェンタニルはμ 受 容 体 への 親 和 性 が 高 く,κ 受 容 体 への 親 和 性 が 低 い すなわち,フェンタニルはモルヒネと 比 較 して 嫌 悪 感 や 精 神 症 状 などの 副 作 用 が 起 こ りにくいものと 考 えられる 10) 4 薬 物 動 態 モルヒネの 肝 クリアランスは1,750mL/minと 大 きく, 肝 血 流 量 に 依 存 する すなわち, 持 続 静 脈 内 投 与 時 には 肝 臓 の 薬 物 消 失 能 による 影 響 はほとんどなく, 肝 硬 変 末 期, 門 脈 大 静 脈 シャント, 心 不 全 などによる 肝 血 流 量 の 低 下 によるクリアランスの 低 下 に 注 意 が 必 要 である 経 口 投 与 時 はバイオアベイラビリティが 小 さく,その 値 は 肝 臓 の 薬 物 消 失 能 の 影 響 を 受 ける 可 能 性 がある すなわち, 経 口 投 与 時 は 肝 実 質 細 胞 の 変 性 (AST ALTの 上 昇 など) などによる 肝 機 能 低 下 に 伴 うバイオアベイラビリティの 増 大 にも 注 意 が 必 要 である また,モルヒネの 代 謝 物 であるモルヒネ 3 グルクロナイド(M 3 G)はオピオイド 受 容 体 への 親 和 性 はほとんどないが,モルヒネ 6 グルクロナイド(M 6 G)は 親 和 性 があり, 鎮 痛 作 用 や 鎮 静 作 用 を 有 する いずれの 代 謝 物 も 腎 臓 より 排 泄 されるため, 腎 機 能 低 下 時 には 代 謝 物 の 蓄 積 による 傾 眠 傾 向 に 注 意 する 必 要 がある オキシコドンのクリアランスはモルヒネより 小 さいものの, 肝 血 流 量 に 依 存 すると 考 え 128

10 9 オピオイド 鎮 痛 薬 られるが, 静 脈 内 投 与 時 の 報 告 が 少 なく 不 明 な 点 もある オキシコドン 徐 放 錠 のバイオア ベイラビリティは 健 康 成 人 において60%であるが,がん 患 者 では87%である バイオア ベイラビリティは 肝 臓 の 薬 物 消 失 能 の 影 響 を 受 けるため,がん 患 者 において 肝 機 能 が 低 下 していたものと 考 えられる オキシコドンの 代 謝 物 はノルオキシコドン,オキシモルフォンなどが 知 られている 主 代 謝 物 であるノルオキシコドンに 有 意 な 活 性 はなく,オキシモルフォンはオキシコドンの 約 14 倍 の 鎮 痛 効 果 があるがさらに 代 謝 されるため,その 血 中 濃 度 は 極 めて 低 い 代 謝 物 の 排 泄 経 路 である 腎 機 能 の 低 下 時 においても 影 響 はほとんどない 11) フェンタニルは,CYP3A4 阻 害 作 用 の 非 常 に 強 いリトナビルとの 併 用 により 血 中 濃 度 曲 12) 線 下 面 積 (AUC)が 増 加 し,t1/2が 延 長 したという 報 告 があるため,リトナビルと 併 用 注 意 である しかし,フェンタニルのクリアランスは 大 きく,その 決 定 因 子 は 肝 血 流 速 度 であるため, 肝 実 質 細 胞 ( 肝 薬 物 代 謝 酵 素 )の 活 性 の 変 化 がフェンタニルの 平 均 血 中 濃 度 に 与 える 影 響 は 小 さい そのため,CYP3A4 誘 導 剤 および 阻 害 剤 との 併 用 が 臨 床 上 問 題 と なる 場 合 は 比 較 的 少 ないとも 考 えられる また,フェンタニルには 活 性 代 謝 物 がほとんどなく, 腎 機 能 低 下 時 においても 蓄 積 によ る 有 害 事 象 は 問 題 にならない 蛋 白 結 合 率 は80% 以 上 であり, 血 漿 蛋 白 結 合 依 存 性 であ ると 考 えられる このため, 血 漿 アルブミン 濃 度 やα 1 酸 性 蛋 白 濃 度 が 低 下 した 場 合 は フェンタニルの 遊 離 型 濃 度 が 上 昇 する 可 能 性 があるため 注 意 が 必 要 である 5 効 能 効 果, 用 法 用 量 1 効 能 効 果 いずれの 薬 剤 も, 効 能 効 果 は 中 等 度 から 高 度 の 疼 痛 を 伴 う 各 種 がんにおける 鎮 痛 または 激 しい 疼 痛 を 伴 う 各 種 がんにおける 鎮 痛 である ただし,WHO 疼 痛 ラダーに おいてオキシコドンは,モルヒネやフェンタニルと 同 様 に 第 三 段 階 に 使 用 する 強 オピオイ ド 鎮 痛 薬 であるが, 少 量 の 投 与 により 第 二 段 階 の 弱 オピオイド 鎮 痛 薬 としての 役 割 も 果 た すとされている 13) したがって,オキシコンチン 錠,オキノーム 細 粒 はより 早 期 からの 使 用 が 可 能 である 近 年,オキシコドンは 神 経 障 害 性 疼 痛 に 効 果 があるともいわれているが 14),15), 臨 床 に おける 明 確 なエビデンスはなく, 今 後 の 検 討 が 期 待 される デュロテップMTパッチは 中 等 度 から 高 度 の 疼 痛 を 伴 う 各 種 がんにおける 鎮 痛 に 加 え, 中 等 度 から 高 度 の 慢 性 疼 痛 における 鎮 痛 に 対 して 効 能 効 果 が 認 められているが, 慢 性 疼 痛 患 者 に 処 方 するには, 厚 生 労 働 省 通 知 により 慢 性 疼 痛 治 療 に 関 するトレーニング(e learning) の 受 講 と, そこで 発 行 される 確 認 書 が 必 要 となる 2 用 法 用 量 MSコンチン 錠,モルペス 細 粒 の 添 付 文 書 上 の 用 量 は1 日 20~120mg,オキシコンチン 錠 の 用 量 は1 日 10~80mgと 定 められているが,いずれの 薬 剤 も 有 効 限 界 (ceiling effect) はなく, 患 者 の 状 態 により 添 付 文 書 用 量 を 超 えて 投 与 される 場 合 もある フェントステープは1 日 1 回 貼 付 製 剤 であるが,10 回 反 復 貼 付 したときの 血 清 中 フェン タニル 濃 度 は 図 2に 示 すように5 日 目 で 定 常 状 態 に 達 し, 添 付 文 書 で 増 量 の 目 安 としてい 129

11 ( pg/ml) 血 清 中 フ ェ ン タ ニ ル 濃 度 mg(n=7) 4mg(n=5) 回 反 復 貼 付 時 間 (hr) 血 清 中 フェンタニル 濃 度 ( 平 均 値 + 標 準 偏 差 ) 推 移 図 2 フェントステープがん 性 疼 痛 患 者 における 反 復 貼 付 時 の 薬 物 動 態 る2 日 目 (48 時 間 後 )では 定 常 状 態 のおよそ6 割 程 度 の 濃 度 にしか 達 していない このた め, 短 期 間 の 増 量 は 慎 重 に 実 施 すべきである 3 投 与 量 換 算 比 オキシコンチン 錠 の 添 付 文 書 では, 経 口 モルヒネ 製 剤 (MSコンチン 錠,モルペス 細 粒 など)から 切 り 替 える 場 合 に,オキシコンチン 錠 の1 日 用 量 の 目 安 を 経 口 モルヒネ 製 剤 1 日 投 与 量 の2/3 量 としている これはバイオアベイラビリティ(モルヒネ22.4%,オキシ コドン60~87%)の 違 いが 大 きく 影 響 しているからであり, 静 脈 投 与 の 場 合 は 経 口 投 与 と 換 算 比 が 異 なる(モルヒネ 注 射 剤 :オキシコドン 注 射 剤 =1:1.25)ため 注 意 が 必 要 で ある フェンタニル 貼 付 剤 には3 日 間 貼 付 製 剤 のデュロテップMTパッチと1 日 1 回 貼 付 製 剤 のフェントステープ,ワンデュロがあり,いずれも, 他 のオピオイド 鎮 痛 薬 からの 切 り 替 えが 必 要 である 切 り 替 えの 際 は 添 付 文 書 の 換 算 表 ( 表 6,7)を 用 いて 初 回 投 与 量 を 決 定 する デュロテップMTパッチの 換 算 表 において 経 口 モルヒネ 製 剤 90mgに 対 してデュ ロテップMTパッチ4.2mgへ 切 り 替 える( 経 口 モルヒネ:フェンタニル=1:150)ものと している しかし,この 換 算 値 を 用 いた 場 合, 鎮 痛 効 果 が 十 分 に 得 られない 症 例 を 経 験 す ることがある 添 付 文 書 では 安 全 性 を 重 視 した 換 算 値 を 提 示 しているが, 鎮 痛 効 果 を 重 視 した 換 算 値 ( 経 口 モルヒネ:フェンタニル=1:100)を 用 いている 施 設 が 多 い 1) フェン トステープは 他 のオピオイド 製 剤 からの 切 り 替 えが 必 要 であるという 点 においてデュロ テップMTパッチと 同 様 だが, 添 付 文 書 の 換 算 値 は( 経 口 モルヒネ:フェンタニル=1: 100)を 用 いている いずれの 場 合 にせよ, 経 口 モルヒネ 製 剤 の 薬 物 動 態 はバイオアベイ ラビリティの 個 体 差 が 大 きく, 切 り 替 え 時 の 投 与 量 は, 換 算 表 のみに 頼 らず 患 者 の 症 状 130

12 9 オピオイド 鎮 痛 薬 表 6 デュロテップMTパッチ 換 算 表 (オピオイド 1 日 使 用 量 に 基 づく 推 奨 貼 付 用 量 ) デュロテップ MT パッチ 貼 付 用 量 ( 定 常 状 態 の 推 定 平 均 吸 収 量 ) 2.1mg (0.3mg/ 日 ) 4.2mg (0.6mg/ 日 ) 8.4mg (1.2mg/ 日 ) 12.6mg (1.8mg/ 日 ) オピオイド 鎮 痛 薬 1 日 使 用 量 経 口 剤 (mg/ 日 ) < 45 45~ ~ ~314 モルヒネ 坐 剤 (mg/ 日 ) < 30 30~69 70~ ~157 注 射 剤 (mg/ 日 ) < 15 15~44 45~74 75~104 オキシコドン 経 口 剤 (mg/ 日 ) < 30 30~89 90~ ~209 フェンタニル 注 射 剤 (mg/ 日 ) < ~ ~ ~2.0 表 7 フェントステープ 換 算 表 (オピオイド 1 日 使 用 量 に 基 づく 推 奨 貼 付 用 量 ) フェントステープ 貼 付 用 量 ( 定 常 状 態 の 推 定 平 均 吸 収 量 ) 1mg (0.3mg/ 日 ) 2mg (0.6mg/ 日 ) 4mg (1.2mg/ 日 ) 6mg (1.8mg/ 日 ) オピオイド 鎮 痛 薬 1 日 使 用 量 経 口 剤 (mg/ 日 ) 29 30~89 90~ ~209 モルヒネ 坐 剤 (mg/ 日 ) 10 20~40 50~70 80~100 注 射 剤 (mg/ 日 ) 9 10~29 30~49 50~69 オキシコドン 経 口 剤 (mg/ 日 ) 19 20~59 60~99 100~139 訴 えを 十 分 にモニタリングして 調 節 することが 重 要 である 6 安 全 性 情 報 モルヒネ 製 剤 は 重 篤 な 肝 障 害 のある 患 者 への 投 与 は 禁 忌 であるが,オキシコドン 製 剤 やフェンタニル 貼 付 剤 の 添 付 文 書 にその 記 載 はない また, 麻 痺 性 イレウスの 患 者 が 投 与 禁 忌 なのは,オキシコドン 製 剤 のみであるが,この 点 についても 明 確 な 根 拠 を 見 出 せなかった 比 較 一 覧 表 に,インタビューフォームに 記 載 された 副 作 用 の 発 生 頻 度 を 記 載 したが,プ ロトコルの 異 なる 臨 床 試 験 であり, 比 較 には 注 意 が 必 要 である さらに,モルヒネ 徐 放 錠 の 副 作 用 は 1997 年 に 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 基 準 (good clinical practice;gcp)が 制 定 される 以 前 の 臨 床 試 験 であり,オキシコドン 徐 放 錠 やフェンタニル 貼 付 剤 との 比 較 は 困 難 である オピオイドの 主 な 副 作 用 は 悪 心, 嘔 吐, 便 秘, 眠 気 である 便 秘 は,μ 受 容 体 の サブタイプ(μ 1,μ 2)のうち 主 に 中 枢 腸 管 に 存 在 するμ 2 受 容 体 へオピオイドが 作 用 することにより 生 じることが 知 られている フェンタニルはμ 1 受 容 体 に 対 する 親 和 性 が 高 く,μ 2 受 容 体 に 対 する 親 和 性 が 低 いため 便 秘 が 生 じにくいことが 報 告 されている 1) 薬 剤 選 択 時 は コ コ に 注 目 オピオイド 製 剤 の 使 用 には,その 薬 物 の 特 性 や 製 剤 学 的 な 特 徴 を 理 解 し, 患 者 の 状 況 に 合 致 した 製 剤 を 選 択 する 必 要 がある 131

13 比 較 一 覧 表 9-1 非 麻 薬 性 オピオイド 重 大 な 副 作 用, 受 容 体 に 対 する 結 合 親 和 性, 薬 物 動 態 の 比 較 は ページ 麻 薬 性 オピオイドの 比 較 は ページ 一 般 名 トラマドール 塩 酸 塩 トラマドール 塩 酸 塩 アセトアミノフェン 塩 酸 ペンタゾシン ブプレノルフィン 塩 酸 塩 ブプレノルフィン コデインリン 酸 塩 水 和 物 商 品 名 規 格 ( 製 薬 会 社 ) 特 徴 トラマールカプセル カ 25mg,50mg ( 日 本 新 薬 =ファイザー) μ 受 容 体 への 親 和 性 とセロトニ ン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 を 併 せもつ 経 口 モルヒネの 約 1/5の 鎮 痛 効 力 トラムセット 配 合 錠 錠 (トラマドール 塩 酸 塩 37.5mg, アセトアミノフェン 325mg)/ 錠 ( 持 田 =ヤンセン) トラマドール 塩 酸 塩 とアセトア ミノフェンの 配 合 錠 がん 性 疼 痛 への 適 応 はない ソセゴン 錠 錠 25mg ( 丸 石 =サノフィ) μ 受 容 体 部 分 拮 抗 薬 オピオイド 投 与 中 の 併 用 で, 離 脱 症 状 や 鎮 痛 効 果 低 下 の 可 能 性 あり レペタン 坐 剤 坐 0.2mg,0.4mg ( 大 塚 製 薬 ) モルヒネより25~50 倍 強 い 鎮 痛 効 力 を もつ μδκ 受 容 体 の 部 分 拮 抗 薬 ノルスパンテープ 貼 5mg,10mg,20mg (ムンディファーマ= 久 光 ) 週 1 回 貼 付 で 安 定 した 血 中 濃 度 を 維 持 で きる 非 がん 性 の 疾 患 の 鎮 痛 に 対 し 承 認 されて いる コデインリン 酸 塩 散 錠 散 10mg/g,100mg/g 錠 5mg,20mg ( 各 社 ) モルヒネの1/10の 鎮 痛 効 力 ( 約 10%が 代 謝 されモルヒネが 生 成 する) 鎮 咳 作 用 を 有 する 効 能 効 果 右 記 疾 患 等 に おける 鎮 痛 各 種 がん( 非 オピオイド 鎮 痛 薬 で 治 療 困 難 な 場 合 ) 1 非 がん 性 疼 痛,2 抜 歯 後 の 疼 痛 (ともに, 非 オピオイド 鎮 痛 薬 で 治 療 困 難 な 場 合 ) 各 種 がん 1 術 後,2 各 種 がん 変 形 性 関 節 症, 腰 痛 症 に 伴 う 慢 性 疼 痛 ( 非 オピオイド 鎮 痛 薬 で 治 療 困 難 な 場 合 ) その 他 疼 痛 各 種 呼 吸 器 疾 患 における 鎮 咳 鎮 静, 激 し い 下 痢 症 状 の 改 善 用 法 用 量 1 日 100~300mg, 分 4 ただし1 回 100mg,1 日 400mgを 超 えない 11 回 1 錠,1 日 4 回, 投 与 間 隔 は4 時 間 以 上 あける 1 回 2 錠,1 日 8 錠 を 超 えて 投 与 しない 空 腹 時 の 投 与 は 避 けることが 望 ましい 2 1 回 2 錠 追 加 投 与 は 投 与 間 隔 を4 時 間 以 上 あけ,1 回 2 錠,1 日 8 錠 を 超 えて 投 与 しない 空 腹 時 の 投 与 は 避 けることが 望 ましい 1 回 25~50mg 追 加 投 与 する 場 合 は 3~5 時 間 の 間 隔 をおく 11 回 0.4mgを 直 腸 内 その 後 必 要 に 応 じ て 約 8~12 時 間 毎 に 反 復 前 胸 部 上 背 部 上 腕 外 部 側 胸 部 に 貼 付, 21 回 0.2mgまたは0.4mgを 直 腸 内 その 7 日 毎 に 貼 り 替 え 初 回 貼 付 :5mg 20mg 後 必 要 に 応 じて 約 8~12 時 間 毎 に 反 復 を 超 えない 低 用 量 より 投 与 開 始 が 望 ましい 1 回 20mg,1 日 3 回 警 告 あり *1 本 剤 を 注 射 しない 成 分 過 敏 症 本 剤 本 剤 ペンタゾシン,ナロキソン 本 剤 本 剤 アヘンアルカロイド 薬 剤 等 による 急 性 中 毒 アルコール, 睡 眠 薬, 鎮 痛 薬, オピオイド 鎮 痛 薬, 向 精 神 薬 アルコール, 睡 眠 薬, 鎮 痛 薬, オピオイド 鎮 痛 薬, 向 精 神 薬 アルコール 重 篤 な 呼 吸 抑 制 状 態, 呼 吸 機 能 障 害 重 篤 な 肝 障 害 禁 忌 MAO 阻 害 薬 を 投 与 中 または 投 与 中 止 後 14 日 以 内 治 療 により 十 分 な 管 理 がされていな いてんかん その 他 消 化 性 潰 瘍, 重 篤 な 血 液 の 異 常, 重 篤 な 腎 障 害, 重 篤 な 心 機 能 不 全, 頭 部 傷 害, 頭 蓋 内 圧 上 昇, 全 身 状 アスピリン 喘 息 ( 非 ステロイド 製 態 が 著 しく 悪 化 剤 による 喘 息 発 作 の 誘 発 ) 頭 部 傷 害 脳 の 病 変 による 意 識 混 濁, 頭 蓋 内 圧 上 昇, 妊 婦 妊 娠 の 可 能 性, 直 腸 炎, 直 腸 出 血 または 著 明 な 痔 疾 気 管 支 喘 息 発 作 中, 慢 性 肺 疾 患 に 続 発 する 心 不 全, 痙 攣 状 態 (てんかん 重 積 症, 破 傷 風,ストリキニーネ 中 毒 ), 出 血 性 大 腸 炎 原 則 禁 忌 細 菌 性 下 痢 *1 重 篤 な 肝 障 害 発 現 のおそれについての 注 意,および,アセトアミノフェン1,500mg/ 日 を 超 える 高 用 量 での 長 期 投 与 時 における 肝 機 能 確 認 などに 関 する 記 載 また,トラマドールまたはアセトアミノフェンを 含 む 他 剤 との 併 用 による 過 量 投 与 に 関 する 記 載 添 付 文 書 参 照

14 比 較 一 覧 表 9-1 非 麻 薬 性 オピオイド 特 徴, 効 能 効 果, 用 法 用 量, 警 告, 禁 忌, 原 則 禁 忌 の 比 較 は ページ 麻 薬 性 オピオイドの 比 較 は ページ 重 大 な 副 作 用 受 容 体 に 対 す る 結 合 親 和 性 薬 物 動 態 一 般 名 トラマドール 塩 酸 塩 トラマドール 塩 酸 塩 アセトアミノフェン 塩 酸 ペンタゾシン ブプレノルフィン 塩 酸 塩 ブプレノルフィン コデインリン 酸 塩 水 和 物 商 品 名 規 格 ( 製 薬 会 社 ) トラマールカプセル カ 25mg,50mg ( 日 本 新 薬 =ファイザー) トラムセット 配 合 錠 錠 (トラマドール 塩 酸 塩 37.5mg, アセトアミノフェン 325mg)/ 錠 ( 持 田 =ヤンセン) ソセゴン 錠 錠 25mg ( 丸 石 =サノフィ) レペタン 坐 剤 坐 0.2mg,0.4mg ( 大 塚 製 薬 ) ノルスパンテープ 貼 5mg,10mg,20mg (ムンディファーマ= 久 光 ) ショック アナフィラキシー 様 症 状 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム コデインリン 酸 塩 散 錠 散 10mg/g,100mg/g 錠 5mg,20mg ( 各 社 ) 痙 攣 気 管 支 痙 攣 依 存 性 呼 吸 抑 制 その 他 μ 受 容 体 意 識 消 失, 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症, 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群, 急 性 汎 発 性 発 疹 性 膿 疱 症, 間 質 性 肺 炎, 間 質 性 意 識 消 失 腎 炎, 急 性 腎 不 全, 喘 息 発 作 の 誘 発, 肝 機 能 障 害, 黄 疸, 顆 粒 球 減 少 症, 劇 症 肝 炎 + トラマドール 自 体 に 結 合 親 和 性 はなく, 代 謝 物 が 部 分 作 動 薬 として 作 用 する 無 顆 粒 球 症 ++ 部 分 作 動 薬 δ 受 容 体 + κ 受 容 体 ++ 呼 吸 困 難, 舌 根 沈 下,せん 妄, 妄 想, 急 性 肺 水 腫, 血 圧 低 下 による 失 神 +++ 部 分 作 動 薬 ++ 部 分 作 動 薬 +++ 部 分 作 動 薬 呼 吸 困 難 錯 乱, 無 気 肺, 喉 頭 浮 腫, 麻 痺 性 イレウ ス, 中 毒 性 巨 大 結 腸,せん 妄 ( 類 薬 ) 対 象 健 康 成 人 男 性 健 康 被 験 者 健 康 成 人 男 性 術 後 患 者 健 康 成 人 健 康 成 人 ( 外 国 人 ) 投 与 量 ( 単 回 ) 100mg Tmax(hr) 1.5 t1/2(hr) バイオアベイラビリティ (%) クリアランス (ml/min)i. v. 5.31(β) 68( 外 国 人 ) 467( 外 国 人 ) 分 布 容 積 (L) 162( 外 国 人 ) 蛋 白 結 合 率 (in vitro)(%) 未 変 化 体 尿 中 排 泄 率 (%) 19.5~ 錠 (トラマドール 塩 酸 塩 37.5mg/ アセトアミノフェン 325mg) トラマドール:1.8, アセトアミノフェン:0.8 トラマドール:5.1, アセトアミノフェン:2.8 トラマドール:68( 外 国 人 ) アセトアミノフェン:90 トラマドール:467( 外 国 人 ), アセトアミノフェン:300( 外 国 人 ) トラマドール:162( 外 国 人 ), アセトアミノフェン:57.6 トラマドール: , アセトアミノフェン: mg 0.2mg,0.4mg 10mg 30mg 2 約 1~ ( 外 国 人 ) 1.63~ * ( 外 国 人 ) 18.4( 外 国 人 データ) 15( 外 国 人 ) 53( 外 国 人 ) ,260( 外 国 人,CL/F) 370~415 97~ (0.3mg 持 続 静 注 ) 420( 外 国 人,Vd/F) 61.1( 外 国 人 データ) hr 値 :12~16( 経 口 ) 24hr 値 :12~16( 経 口 ) 11~13(48hr;i.v.) EM 3.33,PM 3.56( 経 口 ) 活 性 代 謝 物 の 生 成 モノ O 脱 メチル 体 トラマドール:モノ O 脱 メチル 体 ほとんどなし ほとんどなし(ノルブプレノルフィン) 代 謝 酵 素 CYP2D6,CYP3A4 トラマドール: CYP2D6,CYP3A4 アセトアミノフェン: CYP1A2,CYP2E1,CYP3A4 *2 インタビューフォームに 記 載 がないため DRUGDEX より 引 用 + モルヒネ,codeine 6 glucuronide, ノルコデイン CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4,CYP2D

15 比 較 一 覧 表 9-2 麻 薬 性 オピオイド フェンタニルの 比 較 は ページ 非 麻 薬 性 オピオイドの 比 較 は ページ 一 般 名 モルヒネ 硫 酸 塩 水 和 物 モルヒネ 塩 酸 塩 水 和 物 オキシコドン 塩 酸 塩 水 和 物 商 品 名 規 格 ( 製 薬 会 社 ) 特 徴 効 能 効 果 ( 右 記 疾 患 等 にお ける 鎮 痛 ) 薬 物 動 態 用 法 用 量 MS コンチン 錠 徐 錠 10mg,30mg,60mg ( 塩 野 義 ) 12 時 間 毎 の 服 用 で 血 中 濃 度 を 維 持 できる 腎 機 能 低 下 時 は 注 意 が 必 要 モルペス 細 粒 徐 細 20mg/g,60mg/g ( 藤 本 ) 12 時 間 毎 の 服 用 で 血 中 濃 度 を 維 持 できる 8Fr 以 上 の 経 管 チューブで 経 管 投 与 が 可 能 腎 機 能 低 下 時 は 注 意 が 必 要 オプソ 内 服 液 内 液 5mg/2.5mL,10mg/5mL ( 大 日 本 住 友 ) T max は0.9 時 間,レスキュー ドーズで 使 用 アンペック 坐 剤 坐 10mg,20mg,30mg ( 大 日 本 住 友 ) 内 服 困 難 な 患 者 に 有 用 経 口 モルヒネの 約 1.5 倍 の 鎮 痛 効 力 オキシコンチン 錠 徐 錠 5mg,10mg,20mg,40mg ( 塩 野 義 ) 12 時 間 毎 の 服 用 で 血 中 濃 度 を 維 持 でき る 腎 機 能 低 下 時 もほとんど 影 響 を 受 けずに 使 用 できる オキノーム 散 散 2.5mg/0.5g,5mg/g, 10mg/g,20mg/g ( 塩 野 義 ) T max は1.9 時 間 レスキュードーズで 使 用 する 各 種 がん 各 種 がん 各 種 がん 各 種 がん 各 種 がん 各 種 がん 1 日 20~120mg, 分 2 初 回 量 : 10mg が 望 ましい 1 日 20~120mg, 分 2 初 回 量 : 10mg が 望 ましい 1 日 30~120mg, 分 6 臨 時 追 加 投 与 (レスキュードーズ)での1 回 量 は 定 時 投 与 中 のモルヒネ 経 口 製 剤 の1 日 量 の1/6 量 を 目 安 *3 1 日 20~120mg, 分 2~4, 直 腸 内 投 与 初 めてモルヒネ 製 剤 として 本 剤 を 投 与 する 場 合 :1 回 10mgからの 開 始 が 望 ましい 1 日 10~80mg, 分 2 1 日 10~80mg, 分 4 用 量 換 算 比 ( 経 口 モルヒネを1とした 場 合 ) / 警 告 重 篤 な 呼 吸 抑 制 気 管 支 喘 息 発 作 中 慢 性 肺 疾 患 に 続 発 する 心 不 全 *4 痙 攣 状 態 禁 忌 急 性 アルコール 中 毒 成 分 過 敏 症 アヘンアルカロイド アヘンアルカロイド 本 剤,アヘンアルカロイド 本 剤,アヘンアルカロイド アヘンアルカロイド アヘンアルカロイド 重 篤 な 肝 障 害 出 血 性 大 腸 炎 その 他 重 篤 な 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患, 麻 痺 性 イレウス 重 篤 な 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患, 麻 痺 性 イレウス 原 則 禁 忌 細 菌 性 下 痢 細 菌 性 下 痢 細 菌 性 下 痢 細 菌 性 下 痢 細 菌 性 下 痢 依 存 性 錯 乱 せん 妄 アナフィラキシー 様 症 状 重 ショック 大 な 無 気 肺 副 作 呼 吸 抑 制 用 気 管 支 痙 攣 咽 頭 浮 腫 麻 痺 性 イレウス 中 毒 性 巨 大 結 腸 肝 機 能 障 害 その 他 対 象 がん 疼 痛 患 者 がん 疼 痛 患 者 手 術 前 がん 患 者 がん 疼 痛 患 者 健 康 成 人 男 性 がん 疼 痛 患 者 添 付 ( 院 内 製 剤 として 調 剤 されたモルヒネ 30mg 文 投 与 量 ( 単 回 ) 30mg(12 時 間 毎 反 復 ) 30mg 20mg( 空 腹 時 ) 2.5mg( 食 後 ) 塩 酸 塩 水 和 物 水 溶 液 として)10mg (8 時 間 間 隔 で1 日 3 回,3 日 間 以 上 投 与 ) 書 T max (hr) t 1/2 (hr) 2.58( 経 口 ) 6.92( 経 口 ) 2.2( 経 口 ) 6.0( 経 直 腸 ) t 1/2 (hr)i.v バイオアベイラビリティ(%) 22.4( 海 外 ) 22.4( 海 外 ) 24( 海 外 ) 60( 外 国 健 常 人 ),87(がん 患 者 ) 60( 外 国 健 常 人 ),87(がん 患 者 ) クリアランス(mL/min)i.v. 1,750 1,750 1,750 1, 分 布 容 積 (L) 蛋 白 結 合 率 (in vitro)(%) 約 35 約 ~46 45~46 未 変 化 体 尿 中 排 泄 率 (%)i.v 活 性 代 謝 物 の 生 成 モルヒネ 6 グルクロナイド モルヒネ 6 グルクロナイド モルヒネ 6 グルクロニド モルヒネ 6 グルクロニド オキシモルフォン ノルオキシコドン,オキシモルフォン 代 謝 酵 素 主 にCYP3A4, 一 部 CYP2D6 主 にCYP3A4, 一 部 CYP2D6 *3 定 期 投 与 時 の 初 回 投 与 量, 投 与 間 隔, 他 剤 からの 切 り 替 え, 減 量, 投 与 中 止 時 等 については, 添 付 文 書 参 照 *4 てんかん 重 積 症, 破 傷 風,ストリキニーネ 中 毒

16 比 較 一 覧 表 9-2 麻 薬 性 オピオイド モルヒネ,オキシコドンの 比 較 は ページ 非 麻 薬 性 オピオイドの 比 較 は ページ 一 般 名 フェンタニル フェンタニルクエン 酸 塩 フェンタニルクエン 酸 塩 商 品 名 規 格 ( 製 薬 会 社 ) 特 徴 効 能 効 果 ( 右 記 疾 患 等 における 鎮 痛 ) デュロテップ MT パッチ 貼 2.1mg,4.2mg, 8.4mg,12.6mg,16.8mg (ヤンセン) 3 日 毎 の 貼 り 替 えで 血 中 濃 度 を 維 持 できる 便 秘 が 生 じにくい 各 種 がん, 慢 性 疼 痛 (ともに, 非 オピオイド 鎮 痛 薬 および 弱 オピオイド 鎮 痛 薬 で 治 療 困 難 な 場 合 ) フェントステープ 貼 1mg,2mg, 4mg,6mg,8mg ( 久 光 = 協 和 発 酵 キリン) 24 時 間 毎 の 貼 り 替 えで 血 中 濃 度 を 維 持 できる 貼 付 後 2 日 間 は 増 量 しない 便 秘 が 生 じにくい 各 種 がん( 非 オピオイド 鎮 痛 薬 および 弱 オピオ イド 鎮 痛 薬 で 治 療 困 難 な 場 合 ) アブストラル 舌 下 錠 錠 100µg,200µg,400µg ( 協 和 発 酵 キリン= 久 光 ) 突 出 痛 のみに 使 用 定 時 投 与 経 口 モルヒネ 換 算 60mg 以 上 の 際 に1 回 100μgから 開 始 4 時 間 以 上 あけて1 日 4 回 にとどめる 強 オピオイド 鎮 痛 薬 を 定 時 投 与 中 のがん 患 者 における 突 出 痛 イーフェンバッカル 錠 錠 50µg,100µg,200µg,400µg,600µg,800µg ( 大 鵬 薬 品 = 帝 國 製 薬 ) 突 出 痛 のみに 使 用 定 時 投 与 経 口 モルヒネ 換 算 30mg 以 上 60mg 未 満 (60mg 以 上 ) の 際 に1 回 50μg(100μg)から 開 始 4 時 間 以 上 あけて1 日 4 回 にとどめる 開 始 用 量 :1 回 の 突 出 痛 に 対 して 100μg, 舌 下 投 与 用 量 調 節 期 :1 回 開 始 用 量 :1 回 の 突 出 痛 に 対 して 50 または 100μg 上 顎 臼 歯 の 歯 茎 と 頬 の 用 法 用 量 100,200,300,400,600,800μg の 順 に 一 段 階 ずつ 適 宜 調 節 し, 至 間 で 溶 解 させる 用 量 調 節 期 :1 回 50,100,200,400,600,800μg の 順 に オピオイド 鎮 痛 薬 から 切 り 替 えて 使 用 胸 部 オピオイド 鎮 痛 薬 から 切 り 替 えて 使 用 胸 部 適 用 量 を 決 定 1 回 の 突 出 痛 に 対 して 1 回 100~600μg のいずれかの 用 一 段 階 ずつ 適 宜 調 節 し, 至 適 用 量 を 決 定 1 回 の 突 出 痛 に 対 して 1 回 50~ 腹 部 上 腕 部 大 腿 部 等 に 貼 付 し,3 日 毎 ( 約 腹 部 上 腕 部 大 腿 部 等 に 貼 付 し,1 日 ( 約 24 量 で 十 分 な 鎮 痛 効 果 が 得 られない 場 合 には, 投 与 30 分 後 以 降 に 同 一 用 600μg のいずれかの 用 量 で 十 分 な 鎮 痛 効 果 が 得 られない 場 合 には, 投 与 時 間 )に 貼 り 替 え *5 時 間 ) 毎 に 貼 り 替 え *5 量 までの 本 剤 を 1 回 のみ 追 加 投 与 可 至 適 用 量 決 定 後 の 維 持 期 :1 回 分 後 以 降 に 同 一 用 量 までの 本 剤 を 1 回 のみ 追 加 投 与 可 至 適 用 量 決 定 後 の 維 の 突 出 痛 に 対 して 至 適 用 量 を 1 回 投 与 1 回 用 量 は 800μg まで *6 持 期 :1 回 の 突 出 痛 に 対 して 至 適 用 量 を 1 回 投 与 1 回 用 量 は 800μg まで *6 用 量 換 算 比 ( 経 口 モ ル ヒ ネ を 1 と し た 場 合 ) 警 告 貼 付 部 位 の 温 度 上 昇 によるフェンタニルの 過 量 投 与 が 原 因 での 致 死 小 児 が 誤 って 口 に 入 れた 場 合, 過 量 投 与 となり 死 に 至 るおそれがあることを 患 者 等 に 説 明 し, 必 ず 本 剤 を 小 児 の 手 の 届 かないところに 保 管 するよう 指 導 する 重 篤 な 呼 吸 抑 制 気 管 支 喘 息 発 作 中 慢 性 肺 疾 患 に 続 発 する 心 不 全 *4 痙 攣 状 態 禁 忌 急 性 アルコール 中 毒 成 分 過 敏 症 本 剤 本 剤 本 剤 本 剤 重 篤 な 肝 障 害 出 血 性 大 腸 炎 その 他 原 則 禁 忌 依 存 性 錯 乱 せん 妄 アナフィラキシー 様 症 状 重 ショック 大 な 無 気 肺 副 作 呼 吸 抑 制 用 気 管 支 痙 攣 咽 頭 浮 腫 麻 痺 性 イレウス 中 毒 性 巨 大 結 腸 肝 機 能 障 害 その 他 意 識 障 害, 痙 攣 意 識 障 害, 痙 攣 意 識 障 害, 痙 攣 意 識 障 害, 痙 攣 添 対 象 健 康 成 人 がん 性 疼 痛 患 者 健 康 成 人 健 康 成 人 付 文 投 与 量 ( 単 回 ) 16.8mg(100μg/hr) 1 枚 (72 時 間 ) 2mg,4mg 200μg 200μg 書 T max (hr) (2mg),20.6(4mg) t 1/2 (hr) 21.4 本 剤 剥 離 後 の t 1/2 : 27.09(2mg),37.76(4mg) 6.67( 舌 下 投 与 ) 3.035( 口 腔 粘 膜 投 与 ) 薬 t 1/2 (hr)i.v 物 動 バイオアベイラビリティ(%) 態 クリアランス(mL/min)i.v 分 布 容 積 (L) 蛋 白 結 合 率 (in vitro)(%) ~ ~ 未 変 化 体 尿 中 排 泄 率 (%)i.v ~ 活 性 代 謝 物 の 生 成 代 謝 酵 素 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 *5 初 回 貼 付 用 量 : 本 剤 投 与 前 に 使 用 していたオピオイド 鎮 痛 薬 の 用 法 用 量 を 勘 案 し,いずれかの 用 法 を 選 択 する *6 ただし, 用 量 調 節 期 の 追 加 投 与 を 除 き, 投 与 間 隔 は 4 時 間 以 上 あけ,1 日 当 たり 4 回 以 下 の 突 出 痛 に 対 する 投 与 にとどめる

17 文 献 1 ) 加 賀 谷 肇 他 :がん 疼 痛 緩 和 ケアQ&A,じほう, 東 京, ) 鍋 島 俊 隆 : 総 説 オピオイド 受 容 体 のサブタイプとその 特 性, 緩 和 医 療 学,11(2): , ) 日 本 緩 和 医 療 学 会 :がん 疼 痛 の 薬 物 療 法 に 関 するガイドライン, 金 原 出 版, 東 京, ) 林 隼 輔, 井 上 大 輔 :オピオイドを 中 心 とした 疼 痛 コントロール. 医 薬 ジャーナル,47(12): , )アステラス 製 薬 社 内 資 料 6 ) 日 本 新 薬 社 内 資 料 7 )ヤンセン:トラムセット 配 合 錠,インタビューフォーム 8 ) 濱 敏 弘 :パシーフカプセル30mg,60mg,120mg. 調 剤 と 情 報,12(5): , ) 高 橋 秀 徳, 他 : 硫 酸 モルヒネ 徐 放 性 細 粒 の 使 用 法 と 問 題 点.ターミナルケア,13(1):23 27, ) 平 山 武 司, 黒 山 政 一 :オピオイド 製 剤 の 特 徴 と 効 果 的 な 使 用 方 法. 月 刊 薬 事,47: , )Heiskanen TE, et al:morphine or oxycodone in cancer pain?. Acta Oncol, 39(8): , )Olkkola KT, et al:ritonavir s role in reducing fentanyl clearance and prolonging its half life. Anesthesiology, 91(3): , ) 武 田 文 和 : 新 経 口 オピオイド オキシコドン 徐 放 錠.がん 患 者 と 対 症 療 法,14(2):41 46, ) 奈 良 林 至 :オキシコドン 徐 放 錠 の 幅 広 い 有 用 性.がん 患 者 と 対 症 療 法,16(2):22 26, ) 服 部 政 治, 他 :オキシコドンの 神 経 因 性 疼 痛 に 対 する 役 割. 緩 和 医 療 学,7(1):39 45,2005 ( 執 筆 : 本 間 雅 士, 平 山 武 司 ) 140