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うまじまるこ
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コンピュータ化システムが入力されたデータの日常点検を行うことから,QA 担当者は医薬品の品質に与える影響の例外処理と評価に集中することができる ( 例外によるレビューとして知られている ) コンピュータ化システムの活用は,

バリデーションの目的はこういったシステムが開発および運用フェーズにおいて最も厳しい品質標準を満たしていることを保証することである新しい Good Automated Manufacturing Practice (GAMP )

実用的な事例と実践で利用できるテンプレートを使用してアドバイスの内容を説明している最新版のGAMP 5は, 企業がリスク分析に基づいて構成可能なシステム開発のバリデーション活動をスケーリングし,

多くの細かい改善点は別として, 前版と比べ, 考え方に抜本的な変化がある最新版の GAMPは, このため患者の安全という重要な目的から逸れることなく, より効果的な品質管理活動につながる手順と方法のスケーラビリティに重点を置いている

コンピュータ化システムのサプライヤが, 医薬品産業における特定の規制要件を理解し, その結果として高品質なコンピュータ化システムの提供を支援することを目的としていたしかし, 最新版であるGAMP

1 RolfBlumenthal はじめに 1. 新 GAMP 5 とは? 製薬企業が薬の製造の副産物として膨大な製造記録の紙を生成する時代はほぼ終わった今日, 医薬品関連のドキュメント作成は電子プロセスがその役割を担っているこれは紙資源を節約するだけではなく, ドキュメントのレビューや検証などの作業を大幅に削減するコンピュータ化システムが入力されたデータの日常点検を行うことから,QA 担当者は医薬品の品質に与える影響の例外処理と評価に集中することができる ( 例外によるレビューとして知られている ) コンピュータ化システムの活用は, 生産性の高い製造工程の確立に幅広い効果をもたらすコンピュータ化システムは, 医薬品部門を統制する国内および海外の法規制に基づくバリデーション手順に自動的に従うことが求められているバリデーションの目的はこういったシステムが開発および運用フェーズにおいて最も厳しい品質標準を満たしていることを保証することである新しい Good Automated Manufacturing Practice (GAMP ) ガイドは包括的なドキュメントで, ソフトウェア開発の方法と手順における有用で実践的なアドバイスを提供するこのガイドはソフトウェアの全ライフサイクル計画策定から導入, 運用段階を通じてシステムのリタイアメントまでに対応しており, 実用的な事例と実践で利用できるテンプレートを使用してアドバイスの内容を説明している最新版のGAMP 5は, 企業がリスク分析に基づいて構成可能なシステム開発のバリデーション活動をスケーリングし, さらにより広範囲にサプライヤドキュメントをバリデーションプロセスに組み込むことを推奨している新 GAMP 5ガイドの英語版は2008 年 3 月に発行されたドイツ語の翻訳は2008 年 12 月に開催された公式な発行評議会にて出版された多くの細かい改善点は別として, 前版と比べ, 考え方に抜本的な変化がある最新版の GAMPは, このため患者の安全という重要な目的から逸れることなく, より効果的な品質管理活動につながる手順と方法のスケーラビリティに重点を置いている本稿はコンピュータ化システムのライフサイクル活動のスケーラビリティに関するアドバイスに重点を置くとともに, 今日, 製薬企業がコンピュータシステムのサプライヤに期待する標準的なサービスレベルについても概説する GAMPガイドはもともと, コンピュータ化システムのサプライヤが, 医薬品産業における特定の規制要件を理解し, その結果として高品質なコンピュータ化システムの提供を支援することを目的としていたしかし, 最新版であるGAMP 5ガイドの編集者たちは医薬品産業での変化する意識を明確に伝えているほとんどのコンピュータシステムサプライヤが, システムの品質と関連するソフトウェアの自社開発の手法および手順を大幅に改良していることを編集者たちは認識せざるを得なかった結果的に,GAMP 5ガイドのアドバイスにはサプライヤの知識と活動が記述され, 製薬企業での社内手順において広範囲に組み込むことを推奨している ( 図 1) まさにその通りで, なぜ新しいコンピュータ化システムを導入する際に, システムサプライヤの経験を活用しないのであろうかなぜサプライヤの社内ですでに実施済みのGAMPベースの機能テストを, 製薬企業が社内で実施するテストの代わりとして実施する, または社内 Vol.26 No.13(2010) 2( (2((((

2 図 1 製薬企業とサプライヤの世界は緊密化しているでのフォローアップチェックのベースとすることが認められないのであろうか基本的に製薬企業は, サプライヤの既存文書, テスト, テスト機器を活用し, どれほどのリソースを自社のソフトウェアライフサイクルマネジメント工程に直接組み込むことができるか判断すべきであるしかし, 多くの利点がサプライヤにもある例えば製薬企業はシステムが納入される前にサプライヤの機能テストに参加することができるこのとき, システムが特定要件を満たしていないと企業が気づいた場合には, エンドユーザの要件すべてが完全に満たされていると双方が満足するまで, それ以上のコストがかかる手続きは延期される可能性があるこのため, 以下の要件が製薬企業とサプライヤの双方で満たされている必要がある 1 品質マネジメントシステムを確立する日常の作業をサポートし工程を遅延させることなく支援する, 精巧にデザインされ高い機能を持つ品質マネジメントシステムは, サプライヤが提供するソフトウェアとサービスを十分に活用するために欠かすことのできない前提条件である製薬企業は後日, サプライヤによる成果物の品質を決定するベンチマークを設定するために, システムサプライヤにおける品質マネジメントシステムを監査すべきである 2プロセスを理解するシステムサプライヤは, 顧客との協働作業において多大にかつ積極的に役立つことができるように, 顧客のプロセスをよく理解する必要がある顧客のニーズを完全に満たすシステムを開発するために, システムサプライヤは顧客の製造プロセスにおける作業について明確な知識を有することが不可欠である特定要件のソフトウェア仕様書は, 顧客の工場におけるプロセスについて正確な知識を必要とするなぜならこういった情報は, エンドユーザの活動をサポートする機能の定義における主要な要因であるからであるこの点において, ユーザ要件を明確にかつ不明瞭な点がなく, わかりやすく記述することはこの重要な一部分であり, すべてのGAMPガイドで基本的な前提条件である 3コンピュータ化システムがサポートする全プロセスを正確に記述するプロセスの内容を記述する際にグラフィックを使用することは, 建築家が顧客に対して最終的な建物のイメージを提供するために図面を使用するのと同等の効果がある図を作成するのに活用できる規格やツールは多く存在しており, 双方が理解できる開発言語に適用することが可能である 4システムを理解する製品のライフサイクルにおけるさまざまな時点で, 製薬企業はたとえシステムの完成品を購入済みの場合でも, サプライヤに情報を提供することが求められる製薬企業は例えば, 最初のオーディット, システム要件の定義, リスク分析およびプロセスと機能評価の実施, テストの実行に関与するどのようにコンピュータ化システムが開発されているのかを製薬企業がよりよく知れば, このような活動でより効果を発揮する GAMPガイドはこれに関連して対象分野の専門家 (SME) という用語を登場させており, この人たちがより大きな役割を担うことを推奨している顧客とサプライヤの協働から得られたアドバイスに従うことで, 製薬企業は作業の重複を避け, サプライヤの QA( 品質保証 ) 活動をうまく活用して効率性を最大限に高めることができるこの点において, 患者の安全, 製品の品質, データの完全性は, 製薬企業が忘れてはならない主要な尺度となる基準である GAMP 5ガイドによれば, システムの分類によって, 必要となるライフサイクル活動が決定されるシステムのカテゴリは, よく知られているVモデルに直接影響を及ぼすこれはカテゴリが異なるとそれぞれVモデルの実施内容が異なることを見れば明らかであるパラメータ以外の変更がないカテゴリ3のシステムの場合 ( 図 2) には, 構成設定やカスタマイズが行われたカテゴリ4や 5のシステムよりも,Vモデルで必要となる作業は少なくなっている構成設定可能なシステム ( カテゴリ4) もまた, 構成設定が定義記述された上で, テストされる必要がある ( 図 3) カスタマイズされたシステム( カテゴリ5) では, ソフトウェア仕様書に基づいて, ソフト 2( (2((6( Vol.26 No.13(2010)

3 図 2 カテゴリ 3 に分類されるシステムの V モデル : パラメータ以外の変更がない製品図 3 カテゴリ 4 に分類されるシステムの V モデル : 構成設定可能な製品図 4 カテゴリ 5 に分類されるシステムの V モデル : カスタムシステムウェア開発および関係するテストが検討実施される必要がある ( 図 4) 2. 患者の安全リスクアセスメントのベンチマーク GAMP 5 ガイドは,FDA が Pharmaceutical cgmps for the 21th Century:A Risk-based Approach という文書を公開した何年も前から, コンピュータ化システムへのリスクベースアプローチに従っているこのアプローチは計画の異なった段階で複数のリスクアセスメントを実施することを求めている例えば, プロジェクトはシステムの最初のリスクアセスメントから開始し, 要件分析フェーズではユーザ機能に関してより詳細なリスクアセスメントを実施することを推奨しているつまり, GAMP 5ガイドはリスク分析の決定に基づき, その結果をリスク軽減活動の開始点として使用することを推奨しているのであるリスクアセスメントは科学的である必要があるこの目的を達成するために企業は, 事象発生の確率, 引き起こす結果のインパクト, 検出誤差の原因, 識別されたリスクの軽減の困難さといった要因を考慮した手法を使用すべきであるライフサイクル活動および関連するドキュメントは, このリスク, 複雑性, 必要とされるカスタマイズの種類や程度に従って活動をスケーリングすることができる GAMP 5で記述されているとおり, リスク分析のまったく新しい側面とは, 患者の安全, 製品の品質, データの完全性に関するリスクの相対化であるシステム外でのリスクのベンチマークも実際は存在するこれは, システム内でリスクが深刻であると分類されるものでも, 患者の安全という観点から考えれば無視できるかもしれないことを意味している例えば, 製品コストの計算間違いは患者の安全に影響を及ぼさず, したがってハイリスク要因として分類されないしかしこういったエラーは, ビジネスの観点から見ると確実にハイリスクとなるであろうもしリスクレベルが正規分布に基づいていると考えられるならば, 患者の安全という基準が含まれていることで, リスク分析で必要とされる手段を大幅に減らすことが可能となるしかし, これはサプライヤが契約上のシステムテストを実施する必要がないということではない 3. 構成設定可能なソフトウェアケーススタディとしての MES 医薬品産業では, 製造実行システム (MES) は多くの異なるエリアで業務を実行するために活用されている例えば, 医薬品製造記録の作成, 投入した原料資材および設備機器の管理およびトラッキングなどである MESは, オンサイトで収集もしくは入力されたデータ Vol.26 No.13(2010) 29 ((((((

4 の日常点検作業を支援し, 容易にするその結果,QA 担当者は例外処理と医薬品の品質に与える影響の評価に集中することができる ( 例外によるレビュー ) このような業務の定義があるため,MESは患者の安全と製品の品質に関して特定のリスクを伴う機能を含んでいる可能性があることは明らかであるそれに加え, MESは医薬品製造で要求される国内および海外の法規制に準拠する必要があるなぜなら,cGMP 法規制の FDA 要件など, 従来の紙ベースの作業手順に対する規制要件は, 電子の手順にも適用されるからであるその結果, 開発プロセスの品質とそれに引き続くMESの検証に対しては高い要求が設定される以下の項では, GAMP 5ガイドで提供されているアドバイスに沿って, MES 環境において要求を満たすために適用される手法について説明する (1) リスクに基づいてスケーリングされたVモデル今日では,MESがカスタム設計ではなく, すでにでき上がった製品を基礎としている場合に, 高い費用対効果で運用することが可能であるすなわち, 既存のパッケージ製品を構成設定し, 限られた範囲でソフトウェアをカスタマイズすることで, 顧客の特定要件を満たすためにMESシステムを適用することができるのである GAMP 5ガイドで推奨されるVモデルが使用される場合, MES 製品に対するライフサイクル活動はカテゴリ4システム, つまり構成設定可能なソフトウェアへのアドバイスと一致していなければならないシステム導入のプロジェクト期間を通じて, できるだけ同じ手法を継続して使用することを可能にしようとする場合には,V モデルの変形が有効な場合があるこれは構成設定の変更および / またはソフトウェアの修正により, 特定要件を満たすための変形である ( 図 5) Process Risk Analysis 図 5 Planning Functional Risk Analysis Speci cation raceability Con guration Development Veri cation mpact Analysis Reporting ソフトウェアライフサイクルのさまざまなフェーズにおけるリスク分析 MESシステムは増加する複雑な機能を数多く提供するため, リスクに基づいたライフサイクル活動のスケーリングは, 明確な効率の向上に大きな貢献をすることができる最初のリスクアセスメントでは, 導入される MES 機能よりもサポートの対象となるプロセスに対して実施されるべきであるしかし, プロセスリスクを評価するには, 医薬品産業における特別な専門知識が必要である医薬品産業の専門家である製薬企業の資格を持つ人間が, 各段階におけるGMPに関係するリスクについて最終判断を行うことができるこのプロセスの一例として, 製造記録の照査と承認 (21 CFR Part Production Record Review) があげられるこのアセスメントとともに, 焦点はGMPの重要な手順に対するアセスメントへと移るこの評価において, スケーリングに潜在的に関係があると思われる事項は, 患者の安全と製品の品質という外部のベンチマーク尺度に基づくプロセスのリスク分析は計画フェーズの非常に早い段階で実施されるため, 特定されたGMPの高いリスクへの対応によっては, 定義されているユーザ要件を変更する結果となることもある詳細なリスクアセスメントを実施する次の段階では, 使用される予定のMESの機能に焦点をあて, 最初のリスクアセスメントとの関連を考慮する必要があるこれは完全に専門的な評価であるため, ソフトウェアサプライヤは独自で実行することができるが, その後の製薬企業によるレビューは常に必要となる評価工程では, 発生の確率, 検出の可能性, 予想される誤りのインパクトが最初に評価され, 得られた結果に基づいて特定されたリスクは低中高に分類されるまたユーザによる誤りとシステムによる誤りという区分とは別に, リスクを低減する目的で, テストの種類および範囲の定義づけ, 製薬企業の従業員に対する新しい運用手順の紹介などのさまざまなアクションを開始することができるリスク分析にて記述されたテスト手順は, テスト仕様書で現状として使用できるような内容で記述されるべきであるこれはつまり, 機能リスク分析が機能テストに直接影響を与えること, 要求されるテスト活動のレベルと範囲を決定することを意味する開発フェーズでは, 変更が既存システムの安定性に与える影響を評価する, 追加的な第 3のリスクアセスメントがある大幅な変更 ( および考えうる副次的な影響 ) については, 管理可能なコードシーケ 30 (((((( Vol.26 No.13(2010)

5 ンスのマイナーな編集を必要とする細かな修正よりも, より広範で包括的は手法が求められるしかしながら最も重要な作業の軽減は, リスク最小化の作業を, 実施済みであるテスト済みソフトウェア製品をプロジェクトにて変更することなく使用することであるつまり, 例えばプロジェクトの一環としてログイン機能がすでにテストされている場合, 実施されたテストはプロジェクトのリスクアセスメントの中で参照することが可能であるこのため, 追加の顧客テストは省略できるか, 大幅に減らすことができる (2) 構成設定可能なソフトウェア採用の前提条件としての工程知識すでに名前が示唆しているように, 製造実行システム (MES) は製造工程におけるプロセスに, 最適な支援を提供するようデザインされている製造には有効成分 ( 原薬 ) の化学製品およびバイオ製品や, さまざまな剤形の医薬品の生産および包装も含まれるこのようなプロセスをサポートするソフトウェア機能の開発に関わる人は, 関連する業界分野についての幅広い知識が不可欠である異なる構成設定を持つソフトウェアを繰り返し使用するといった, 再利用可能なソフトウェアにより重点が置かれるほど, このプロセスへの理解はより包括的なものである必要があるこの場合,1つのプロセスに精通しているというだけではソフトウェアアーキテクトは務まらないソフトウェアアーキテクトはすべてのプロセスでのバリエーションにも精通しているべきである言い換えれば, 適切な構成を行うためにはどのボタンを押せばいいのかについて, すべてを把握している必要がある明確ではっきりとしたプロセスの記述言語を使用することが推奨されるこれは対象分野の専門家とソフトウェアアーキテクト間で共通の理解を保証するための優れた方法であるこのレベルにおける効果的で正確なコミュニケーションの必要性は, 市場に出回っている多くの異なるプロセス記述言語や関連するツールに反映される Business Process Modelling Language (BPML) は幅広く知られたプロセス言語で, プロセスを記述する際にグラフィックを使用する ( 図 6) このような記述は, 詳細項目に目を奪われることなく必要な機能を特定することでユーザとシステム開発者が単純明快でわかりやすいコミュニケーションができ, サポートの対象となるプロセスについて共通の理解ができるように, 必要な詳細レベルでの要求内容を記述することが重要である構成設定可能なソフトウェアにおいては, このタイプのプロセスの記述を, 標準的なシステム機能の記述に利用することが可能であるこのグラフィカルな記述モデルはソフトウェアサプライヤに対して, プロセスのレベル, 顧客の考える標準ワークフロー, 構成設定の手順, あるいは開発内容に関して顧客とコミュニケーションする上で卓越したツールとなるプロセスの記述が十分に検討された場合, 求められる機能を特定し, 機能リスク分析を実施し, 個々のテストフェーズを実行することが可能であるこの手順によりプロセスの記述に即座にリンクす図 6 BPML を使用したプロセスの記述の例 Vol.26 No.13(2010) 31 ((((((

6 ることが可能となるので, 構成設定および変更は簡単に追跡することができる 4. 医薬品製造用途の MES 構成設定したソフトウェア製品は, 提供されるプロセス記述と比較して, 対応する機能仕様, リスク分析ならびにそこから派生するテスト仕様など, より多くの内容から構成されているフィット / ギャップ分析は, 記述された標準または既存プロセスと, 求められるプロセスを比較するために, プロジェクトの早期の段階で実施されるその後, 企業は標準プロセスの導入を決定するか ( ベストプラクティス ), または企業がプロセスを理解し, ソフトウェアの変更にリスクが伴うと理解したうえで, 必要な変更を行う ( ベストフィット ) かを同時に決定することができるフィット / ギャップ分析の結果は, 製薬企業のソフトウェアおよび文書化における構成設定と適用に関する決定を支援する製薬企業はライフサイクルフェーズの非常に早い段階でスケーリングの適切な度合いを決定することから, ここではプロセスの深い理解が要求される仮想工場現実的なプロセスに基づいた製品開発最良の結果を得るためにサプライヤは, 構成設定したソフトウェア製品を基盤とした, プロセス記述による完全なソフトウェア開発モデルを出発点とすべきである標準プロセスに一致するよう構成設定されたソフトウェアを利用することにより, 可能な限り現実に忠実な仮想工場と呼ばれる環境でテストを実施することが可能となるその結果として, 標準ソフトウェアのテスト結果であっても, 次に実施する顧客サイトでのアプリケーションの機能テストに活用することが一般的には可能であるおわりに本稿の目的は,GMP 上の重要プロセスを支援するために使用される複雑なコンピュータ化システムの導入において, どうすればライフサイクル活動をスケーリングできるかについて解説することであったその前提として, 使用方法について明確にわかりやすく記述されたプロセスと十分な文書化を有する構成設定可能なソフトウェア製品が存在し, さらに予想される実際の実運用のプロセス記述書に対するリスク分析が実施され, それらに対応したテスト記述書が作成されて, かつ実際に実施されたテスト記録があることとしたそのようなソフトウェア製品が導入される際には, まずはフィット / ギャップ分析を行い, 設定変更か開発かの, どちらを採用するかについて開発と文書化の両面で決定する特定のプロジェクトでは, 各フェーズに先立って多くが準備作業として実施されるため, プロジェクト活動では変更は最小限に限定されるまたこれらの活動は, システムのカテゴリ分類, リスクベースアプローチ, 顧客とサプライヤの活動の統合などでGAMP 5の推奨に従っている GAMP 5は法規制対応という課題を無視することなく, コンピュータ化システム導入プロジェクトの経済的な分析評価を促進する導入の最終目標は, 製品の品質に対するリスクを最小化しながら, 費用対効果の高いソフトウェア導入プロジェクトを実現することなのである 32 (((((( Vol.26 No.13(2010)

表 3 厚生労働省新旧ガイドライン目次比較は新ガイドラインで追加された項目コンピュータ使用医薬品等製造所適正管理ガイドライン第 1 目的 1. 総則 1.1 目的第 2 適用の範囲 2. 適用の範囲第 3 開発業務 1. 開発検討段階 (1) 開発段階の責任体制の確立 (2) 開発マニュア

表 3 厚生労働省新旧ガイドライン目次比較は新ガイドラインで追加された項目コンピュータ使用医薬品等製造所適正管理ガイドライン第 1 目的 1. 総則 1.1 目的第 2 適用の範囲 2. 適用の範囲第 3 開発業務 1. 開発検討段階 (1) 開発段階の責任体制の確立 (2) 開発マニュア表 3 厚生労働省新旧ガイドライン目次比較は新ガイドラインで追加された項目コンピュータ使用医薬品等製造所適正管理ガイドライン第 1 目的 1. 総則 1.1 目的第 2 適用の範囲 2. 適用の範囲第 3 開発業務 1. 開発検討段階 (1) 開発段階の責任体制の確立 (2) 開発マニュアルの作成 (3) 開発計画書の作成 2. システム設計段階 (1) システム設計書の作成 (2) システム設計書の確認