認知症割合細胞変性型認知症病取繕小体型認知症 ( 幻覚病前頭側頭型認知症 ( 行動異常性格変化血管性認知症病歩行 / 嚥下障害自発性低下重症脳卒中片麻痺 / 失語寝単発梗塞性健忘脳梗塞記憶障害正常圧水頭症二次性加認知症割合 3:2:1

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あいりごちょう
5 years ago
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1 認知症関連外来に来る患者さん ( 疾患 ) と症状初発症状訪外来疾患物忘物忘外来 amci, AD, AGD, DLB 行動異常精神科神経内科 FTD, DLB 歩行障害神経内科内科整形外科 BD, inph 全身病総診救急内科 DLB, BD amci: 軽度認知障害 AD: 病 AGD: 嗜銀顆粒認知症経過高齢者 AD 次頻度 DLB: 小体型認知症 FTD: 前頭側頭型認知症 BD: 病血管性認知症主要型 inph: 特発性正常圧水頭症赤字は生活習慣病対策や抗認知症薬の効果が期待できる疾患青字は降圧薬や外科療法が期待できる疾患

2 認知症割合細胞変性型認知症病取繕小体型認知症 ( 幻覚病前頭側頭型認知症 ( 行動異常性格変化血管性認知症病歩行 / 嚥下障害自発性低下重症脳卒中片麻痺 / 失語寝単発梗塞性健忘脳梗塞記憶障害正常圧水頭症二次性加認知症割合 3:2:1

3 病他大認知症関係前頭側頭型認知症若年発症他認知症共存高齢者歳以上多臨床的区別特発性正常圧頭症 (inph) 加齢高齢化前頭側頭型清原裕原図秋口改変

4 FTD A D DL B

5 前頭側頭型認知症神経変性認知症一脳一部前頭葉側頭葉前方委縮細胞脱落 Tau 異常蛋白蓄積歳代比較的若発症 65 歳未満起若年性認知症主原因 2015 年厚生労働省指定難病認定脳中前頭葉人格社会性言語側頭葉記憶聴覚言語前頭側頭葉型認知症発症他認知症違特徴的症状示社会性欠如万引軽犯罪起身無頓着社会性欠如抑制効相手対遠慮相手対暴力度越同繰返同道順歩続同動作取続常同行動繰返感情鈍麻感情他人共感感情移入感情鈍麻起自発的言葉低下相手言返同言葉言続症状緩徐進行発症後平均 6 8 年寝状態

Pick 病 /FTLD 前頭側頭型皮質変性症概念変遷病 Pick1892,Onari & Spatz1926 嗜銀球 ( 図黒矢印 ;Alzheimer1911 細胞 / 腫大細胞 ( 後 CBD;Gibb1989) 単純変性所見 ( 高頻度 ;Constantinidis1974 前頭型認知症 FLD of non AD, DFT/FLD, Brun/Neary1987/90

6 Pick 病 /FTLD 前頭側頭型皮質変性症概念変遷病 Pick1892,Onari & Spatz1926 嗜銀球 ( 図黒矢印 ;Alzheimer1911 細胞 / 腫大細胞 ( 後 CBD;Gibb1989) 単純変性所見 ( 高頻度 ;Constantinidis1974 前頭型認知症 FLD of non AD, DFT/FLD, Brun/Neary1987/90 前頭側頭型認知症 FTD/FTLD, L&M group/neary1994/1996 遺伝性前頭側頭型認知症 FTDP ; 後 Tau/GRN 変異進行性失語 / 意味性認知症 (PNFA/SD, Snowden/Hodges1992) 進行性核上性麻痺 / 皮質基底核変性症 (PSP/CBD, Mackenzie2011) ALS 伴 FTL(TDP43/FUS;Okamoto1992,Arai2006,Vance2009) FTLD 病理分類 Mackenzie2010, bvftd 診断基準 Rascovsky2011, 進行性失語群分類 Gorno-Tempini2011, FTLD 総説 Mann2017

7 Arch Neurol Aug;50(8): Frontal-subcortical circuits and human behavior. Cummings JL. OBJECTIVE: This synthetic review was performed to demonstrate the utility of frontal-subcortical circuits in the explanation of a wide range of human behavioral disorders. Reports of patients with degenerative disorders or focal lesions involving frontal lobe or linked subcortical structures were chosen from the English literature. Individual case reports and group investigations from peer-reviewed journals were evaluated. STUDY SELECTION: Studies were included if they described patient behavior in detail or reported pertinent neuropsy-chological findings and had compelling evidence of a disorder affecting frontal-subcortical circuits.information was used if the report from which it was taken met study selection criteria. DATA SYNTHESIS: Five parallel segregated circuits link the frontal lobe and subcortical structures. Clinical syndromes observed with frontal lobe injury are recapitulated with lesions of subcortical member structures of the circuits. Each prefrontal circuit has a signature behavioral syndrome: executive function deficits occur with lesions of the dorsolateral prefrontal circuit, disinhibition with lesions of the orbitofrontal circuit, and apathy with injury to the anterior cingulate circuit. Depression, mania, and obsessive-compulsive disorder may also be mediated by frontal-subcotical circuits. Movement disorders identify involvement of the basal ganglia component of frontal-subcortical circuits. CONCLUSIONS: Frontal-subcortical circuits mediate many aspects of human behavior

11 前頭側頭葉変性症精神症状行動障害言語障害主徴前頭葉側頭葉前部病変有神経細胞変性型認知症最初出現臨床症状基行動異常型前頭側頭認知症意味性認知症進行性非流暢性失語分類病変前頭葉中心側頭葉前半中心病異脳後方部保進行記憶障害認前頭葉脱落症状外側前頭葉実行機能障害底面同情共感性欠如内側意欲自発性欠如前頭葉機能低下脳後下方脱抑制症状後連合野脱抑制行動反社会行動注意転導性辺縁系多食異食偏食基底核常同運動常同言語周徊顕前頭葉機能由来行動異常併症状出現古典的病記載出発点症候群言

13 前頭葉機能低下症状病識欠如病初期欠如病感全失感多自己意識社会的環境自己位置認識能力自己主観的意識保持比較的客観的観点認識能力 selfawareness 障害障害心理論障害説明試 FTD 臨床診断基準重視社会的対人行動障害自己行動統制障害情意鈍麻病識欠如背景共通心的機構心理論障害捉研究注目自発性低下自発性低下 FTD 病初期常同行動落着無共存多昼寝思常同的周遊声一日中同場所脳血管性認知症自発性低下趣異近縁症状抑状態混同抑状態気分思考面変化伴悲哀感不安罪責感存在言動微小妄想思考面異変生鑑別可能

14 後方連合野抑制障害症状被影響性亢進環境依存症候被影響性亢進環境依存症候群後方連合野本来有状況依存性解放結果外的刺激内的要求対被刺激閾値低下処理短絡的反射的無反省理解日常生活場面介護者首同首反響模倣行為相手言葉返応反響言語何文句即座歌歌出他患質問先応視覚入看板文字読上強迫的音読行為表検査場面物品検者動作提示時反応指示強迫的応物品場合呼称検者形手見時 V 2 言語化強迫的言語応答転導性亢進維持困難行為持続続症状後方連合野本来有状況依存性解放結果外的刺激内的要求対被刺激閾値低下注意障害注意維持困難出現考 Klüver-Bucy 症候群 hypermetamorphosis 関連論必外界刺激対過剰反応外界刺激落着

15 辺縁系抑制障害症状脱抑制我道行行動反社会的脱抑制本能行動前方連合野辺縁系抑制結果理解店頭駄菓子堂万引検査取組真剣考不精自分気答診察中鼻歌歌関心診察室検査室勝手出立去行動表現社会的関係周囲配慮過指摘悪様子患者本人悪気自動車運転信号無視高速道路逆走社会問題

17 大脳基底核抑制障害症状常同行動自発性低下無関心前景前全例認病鑑別重要症状日常生活常同的周遊常同的食行動異常目立多一日中数 km 同歩続数十 km 毎日周遊途中行銭泥棒花果物盗軽犯罪社会的問題決少数食品料理固執常同的食行動女性場合調理常同的作副食種類減少味噌汁具変言語面何聞自分名前生年月日同語句答滞続言語同内容話時計症状形出現常同行動時間軸上展開場合時刻表的生活絶膝手擦続手叩反復行動

20 前頭側頭型認知症 3 主要臨床病理遺伝型 bvftd(ftd) 行動障害型脱抑制無気力常同行為 ; 全病理遺伝型示 * PNFA 進行性非流暢失語裂 ; 言語表出障害 tau/tdp43 蛋白異常 SD 意味性認知症側頭極言葉意味 TDP-43 蛋白異常 FTLD-Tau FTLD-TDP43 FTLD-FUS tau: product of MAPT; 細胞内輸送障害関連 TDP43: 核輸送蛋白 /RNA 代謝 ALS 臨床型関連 FUS: 核輸送蛋白 /RNA 代謝 ALS 臨床型関連 MAPT: 微小管関連蛋白 remove neurotoxic aggregates(tau/tdp-43) GRN:granulin; 性分化誘導因子 cellular protein degradation machinery C9orf(open reading frame)72 cellular protein degradation machinery *ALS present:tdp-43 histologies familial ALS:C9orf72 expansions Mann DMA & Snowden JS Brain Pathol 2017 改変

21 ADE A 連合野 D 基底核 E 辺縁系脱抑制陽性徴候 A 脱抑制行動反社会 ( 万引 ) 注意転導性 ( 立去 ) D 保続周徊常同言語返 E 多食異食偏食 BCF B 帯状回内側面 C 底面 F 穹窿部外側面障害陰性徴候 B self neglect 屋敷 C 同情共感性欠如 KY 我道行 F 実行機能障害作業 21

22 FTLD 陰性陽性徴候覚前頭葉障害陽性徴候 A 後連合野 D 基底核 E 辺縁系脱抑制 A 脱抑制行動傍若無人 ) 反社会 ( 万引 ) 注意転導性 ( 立去 ) D 常同運動 / 姿勢常同言語周徊 / 時刻表行動 E 多食異食偏食前頭葉障害陰性徴候 B 内側面前帯状回 C 眼窩面 F 背外側面障害陰性徴候意 :B self neglect 屋敷情 :C 同情共感性欠如情動調節障害 KY 知 :F 実行機能障害作業側頭葉皮質下障害陰性徴候運動 / 感覚失語 MND atypical parkinsonism PNFA 進行性非流暢性失語 /SD 意味性認知症 / ALSD-TDP43/FUS, FALSDGuam Kii, PSP/CBD,FTLDP17 前頭葉前頭前野解剖学的背外側面眼窩面内側面前帯状回情意連合野役割各領域後連合野基底核辺縁系皮質下構造間異神経回路形成知

24 治療的介入 FTD 上記特徴的精神症状行動異常対処困難疾患考行為自体解体無本質的記憶保検討上重要常同行動被影響性亢進等特徴的症状利用可能記憶保利用担当看護 OT 決一貫同患者受持場決立去行動考不精目立例関係十分可能立去行動激例作業療法導入時予取掛作業道具材料机上準備立去速道具手渡被影響性亢進利用作業導入継続重要編物本人趣味一日日課組入被影響性亢進常同行動固執傾向患者行為没頭化療法.

25 # A novel mutation at position +11 in the intron following exon 10 of the tau gene in FTDP-17. Kowalska A, Hasegawa M, Miyamoto K, Akiguchi I, Ikemoto A, Takahashi K, Araki W, Tabira T. J Appl Genet. 2002;43: # Familial frontotemporal dementia and parkinsonism with a novel mutation at an intron splice site in the tau gene. Miyamoto K, Kowalska A, Hasegawa M, Tabira T, Takahashi K, Araki W, Akiguchi I, Ikemoto A. Ann Neurol. 2001;50: # A case of frontotemporal dementia and parkinsonism of early onset with psp-like features. Miyamoto K, Ikemoto A, Akiguchi I, Kohno R, Imura T, Fujita Y. Clin Neuropathol. 2001;20:8-12. # Neuropathology of ALS with extra-motor system degeneration: characteristics in the molecular pathology between ALS with dementia and Guamanian ALS. Ikemoto A, Hirano A, Akiguchi I. ALS Other Motor Neuron Disord. 2000;1: # Comparative study of ubiquitin immunoreactivity of hippocampal granular cells in ALS with dementia, Guamanian ALS and Guamanian parkinsonism-dementia complex. Ikemoto A, Hirano A, Akiguchi I, Kimura J. Acta Neuropathol. 1997;93: # Ubiquitin-related cytoskeletal abnormality in frontotemporal dementia: immunohistochemical and immunoelectron microscope studies. Kinoshita A, Tomimoto H, Suenaga T, Akiguchi I, Kimura J. Acta Neuropathol. 1997;94: # A case of primary progressive aphasia with ubiquitinated neurites in the cerebral cortex. Kinoshita A, Tomimoto H, Tachibana N, Suenaga T, Kawamata T, Kimura T, Akiguchi I, Kimura J. Acta Neuropathol. 1996;92: # Neurofibrillary tangles in the neurons of spinal dorsal root ganglia of patients with PSP. Nishimura M, Namba Y, Ikeda K, Akiguchi I, Oda M. Acta Neuropathol. 1993;85:453-7.

30 Brain Pathol Jan 18 [Epub ahead of print] Frontotemporal lobar degeneration: Pathogenesis, pathology and pathways to phenotype. Mann DMA, Snowden JS. Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) is a clinically, pathologically and genetically heterogeneous group of disorders that affect principally the frontal and temporal lobes of the brain. There are three major associated clinical syndromes, behavioral variant frontotemporal dementia (bvftd), semantic dementia (SD) and progressive non-fluent aphasia (PNFA); three principal histologies, involving tau, TDP-43 and FUS proteins; and mutations in three major genes, MAPT, GRN and C9orf72, along with several other less common gene mutations. All three clinical syndromes can exist separately or in combination with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). SD is exclusively a TDP-43 proteinopathy, and PNFA may be so, with both showing tight clinical, histological and genetic inter-relationships. bvftd is more of a challenge with overlapping histological and genetic features, involvement of any of the three aggregating proteins, and changes in any of the three major genes. However, when ALS is present, all cases show a clear histological phenotype with TDP-43 aggregated proteins, and familial forms are associated with expansions in C9orf72. TDP-43 and FUS are nuclear carrier proteins involved in the regulation of RNA metabolism, whereas tau protein - the product of MAPT - is responsible for the assembly/disassembly of microtubules, which are vital for intracellular transport. Mutations in TDP- 43 and FUS genes are linked to clinical ALS rather than FTLD (with or without ALS), suggesting that clinical ALS may be a disorder of RNA metabolism. Conversely, the protein products of GRN and C9orf72, along with those of the other minor genes, appear to form part of the cellular protein degradation machinery. It is possible therefore that FTLD is a reflection of dysfunction within lysosomal/proteasomal systems resulting in failure to remove potentially neurotoxic (TDP-43 and tau) aggregates, which ultimately overwhelm capacity to function. Spread of aggregates along distinct pathways may account for the different clinical phenotypes, and patterns of progression of

認知症治療薬の考え方，使い方

認知症治療薬の考え方，使い方 Ch a pterⅠ 1 はじめにわが国における高齢者の認知症有病率は今後も高くなり認知症者が増加していく可能性が示されている1,2 海外においてもアジアアフリカなどを中心に今後の認知症者数が増大する可能性が指摘されている一方欧米においては認知症者発症率の減少を指摘する報告もあるしかし高齢化もあって認知症者数は増加すると考えられわが国のみならず世界の認知症者数は増加すると考えられている