2016.2.6 病理学会中国四国支部スライドカンファレンス 膵病変への病理学的アプローチ 膵臓病変の病理診断膵癌取扱い規約改訂の最新情報も含めて 福嶋敬宜 ( ふくしまのりよし ) 自治医科大学病理学 病理診断部 / 科 膵病変への病理学的アプローチ 膵腫瘍の組織分類と取扱い 規約改訂状況も含めて ミニ トピック ( 膵癌の前駆病変 ) ADM, AFL 膵病変への病理学的アプローチ 膵病変への病理学的アプローチ 膵病変へのアプローチ (1) 肉眼所見 肉眼レベルの所見 膵腫瘍の組織分類と取扱い 規約改訂状況も含めて ミニ トピック ( 膵癌の前駆病変 ) ADM, AFL 結節状病変 嚢胞状 膵管拡張病変 ( 胆道癌 膵癌 ( 腫瘍病理鑑別診断アトラス )( 文光堂 )) 結節状病変 嚢胞状 / 膵管拡張病変 膵病変へのアプローチ (2) 肉眼 +α 肉眼レベルの所見 PDAC IPMN IPMN 結節状病変 嚢胞状 膵管拡張病変 ACC NET MCN SPN SCN NET 上皮細胞の分化と間質の性状などによって鑑別していく Ductal adenocarcinoma Acinar cell carcinoma Pancreatoblastoma 変性状被覆上皮 ( ー ) 被覆上皮 (+) Solid pseudopapillary neoplasm Neuroendocrine tumor 嚢胞内の内容液の性状を見る metastatic tumors 1
漿液性 粘液性 乏液 出血性 卵巣様間質 (+) 膵管との連絡 (-) 卵巣様間質 (-) 膵管との連絡 (+) 膵病変へのアプローチ (3) 免疫組織化学 細胞分化マーカー 膵管上皮系 MUCシリーズ,CK7, CK19 腺房細胞系 トリプシン,BCL10 神経内分泌細胞 クロモグラニンA, シナプトフィジン,CD56 Serous cystic neoplasm (SCN) Mucinous cystic Neoplasm (MCN) Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) Intraductal tubulo- Papillary neoplasm (ITPN) Acinar cell carcinoma 膵病変へのアプローチ (3) 免疫組織化学 膵病理のコンサルテーション内訳 細胞分化マーカー 膵管上皮系 MUCシリーズ,CK7, CK19 腺房細胞系 トリプシン,BCL10 神経内分泌細胞 クロモグラニンA, シナプトフィジン,CD56 その他のマーカー 充実性偽乳頭状腫瘍 (SPN) βカテニン ( 核 ),CD10, ビメンチン 漿液性嚢胞腫瘍 (SCN) αインヒヒ ン,MUC6 膵芽腫 βカテニン ( 核 ) 粘液性嚢胞腫瘍 ( 卵巣様間質 ) ER,PR, αインヒヒ ン,STAR 転移性腫瘍 CK7/CK20,etc 悪性腫瘍 p53 細胞増殖能 Ki-67 腺房細胞癌 ( 生検 ) 腺房細胞癌 vs NET 腺房細胞癌の肝転移 腺房細胞癌 vs SPN( 生検 ) 腺扁平上皮癌 NET G3 胆管癌 vs. 膵管癌 Solid serous adenoma 膵癌 +デスモイド反応 NET( ソマトスタチン産生腫瘍 ) 巨細胞腫 自己免疫性膵炎 膵癌 vs 膵炎 ほか IPMN 由来の浸潤癌 vs. 通常型膵管癌 膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) IPMN( オンコサイト型 ) SCN( 肝転移 ) IPMN(lymphoid hyperplasiaを伴う ) 副乳頭の上皮内腫瘍 IPMN vs PanIN 退形成癌 ( 膵管内腫瘍様 ) SCN+IPMN ほか 膵臓は原発性腫瘍の種類は少ないが 同じ腫瘍でも 亜型や膵管との関わりなどでのバリエーションはそれなりに多い 丁半を選んだ鑑別なんてただの賭けだ 診断じゃない 自分の鑑別にとことん責任を持てる自信がないなら それは わからない ということだ 膵病変への病理学的アプローチ 膵病変への病理学的アプローチ 膵腫瘍の組織分類と取扱い 規約改訂状況も含めて ミニ トピック ( 膵癌の前駆病変 ) ADM, AFL 医学界新聞 2016 年 2 月 8 日号 2
膵腫瘍の組織分類 AFIP (2007) WHO (2010) 規約 (2009/2013) 膵癌取扱い規約検討委員会 病理委員 組織診 生検診 : 福嶋敬宜, 古川徹, 柳澤昭夫細胞診 : 内藤善哉, 中泉明彦組織学的治療効果判定 : 内田克典, 眞杉洋平 2011 年に委員会が立ち上がり検討してきた ----------------------------------------------------------------------------------- 膵管内腫瘍病理ワーキンググループ大池信之, 清水道生, 田尻琢磨, 田中麻理子, 能登原憲司, 福嶋敬宜, 古川徹三橋智子, 柳澤昭夫, 山口浩 改訂第 7 版 2016 年出版 細胞診ガイドライン膵領域ワーキンググループ専門医 : 清水道生, 白石泰三, 内藤善哉, 中泉明彦, 野田裕, 能登原憲司, 広岡保明, 三橋智子, 南口早智子, 山雄健次, 若狭朋子検査士 : 大久保文彦, 片山博徳, 竹中明美, 古旗淳, 丸川活司 膵癌取扱い規約第 7 版 ー病理関連事項の改訂の概要ー 腫瘍組織型分類 は WHO 分類との整合性や最近の動向を踏まえて 再整理し 必要に応じて WHO 分類における同義語を併記した 定着感の強い用語はなるべく踏襲し よほどの修正が必要なもの以外に新用語は採用しない 既存の用語について なるべく説明文を付けて 基準の明瞭化を図った 膵生検組織診断報告 膵細胞診断報告 術前治療後の組織学的評価 が新設された 局所進展度因子 胆管浸潤 CH 0: なし CH 1: あり * CHX: 判定不能 * 組織学的には胆管線維筋層あるいはそれより胆管内腔側への浸潤 十二指腸浸潤 DU 0: なし DU 1: あり * DUX: 判定不能 * 組織学的には十二指腸筋層あるいはそれより十二指腸内腔側への浸潤 膵前方組織への浸潤 S 0: なし S 1*: あり SX: 判定不能 * 膵前方組織 ( 線維結合組織 脂肪組織など ) への浸潤 漿膜面に露出する浸潤を認める場合や膵に隣接する大網, 小網, 結腸間膜などが腫瘍の浸潤によって癒着している場合も S 1 とし その由記載する 膵後方組織への浸潤 RP 0: なし RP 1: あり * RPX: 判定不能 * 膵後方組織 ( 線維結合組織 脂肪組織など ) への浸潤 注 :S 及び RP は 膵をこえた腫瘍進展の有無を評価し T3 を規定する因子となる S1 か RP1 かを決めがたい場合は 便宜的に RP1 とする 門脈系への浸潤 PV 0: なし PV 1: あり * PVX: 判定不能 * 組織学的には外膜を含む静脈壁への浸潤 注 : 門脈系とは, 門脈 (PVp), 上腸間膜静脈 (PVsm), 脾静脈 (PVsp) とする 動脈への浸潤 A 0: なし A 1: あり * AX: 判定不能 * 組織学的には外膜を含む動脈壁への浸潤 注 : 動脈とは, 上腸間膜動脈 (Asm), 腹腔動脈 (Ace), 総肝動脈 (Ach), 脾動脈 (Asp) とする 膵外神経叢浸潤 PL 0: なし PL 1: あり PLX: 判定不能注 : 膵外神経叢を同定するのが困難な場合は判定不能とする 他臓器への浸潤 OO 0: なし OO 1: あり OOX: 判定不能注 : 他臓器とは下大静脈, 腎, 腎動脈, 副腎および胃, 大腸, 脾臓, 大動脈などで浸潤臓器を明記する 局所進展度因子 :S,RP 局所進展度因子 :PL 膵前方組織への浸潤 S 0: なし S 1*: あり SX: 判定不能 * 膵前方組織 ( 線維結合組織 脂肪組織など ) への浸潤 漿膜面に露出する浸潤を認める場合や膵に隣接する大網, 小網, 結腸間膜などが腫瘍の浸潤によって癒着している場合も S 1 とし その由記載する 膵後方組織への浸潤 RP 0: なし RP 1: あり * RPX: 判定不能 * 膵後方組織 ( 線維結合組織 脂肪組織など ) への浸潤 注 :S および RP は 膵をこえた腫瘍進展の有無を評価し T3 を規定する因子となる S1 か RP1 かを決めがたい場合は 便宜的に RP1 とする 膵外神経叢浸潤 PL 0: なし PL 1: あり PLX: 判定不能注 : 膵外神経叢を同定するのが困難な場合は判定不能とする PL について ( 多くは臨床的取扱いに関すること ) のパブリックコメントが複数あり それに応えるために 1 月に PL 検討 WG が立ち上がったため 3 月 5 日の臨時委員会で最終案を出すことになった というわけで 2 月 5 日現在 未決定です 図 3. 膵頭神経叢の模式図 ( 前面から ) 3
膵腫瘍の組織型分類 [1] 上皮性腫瘍 Epithelial neoplasms A. 外分泌腫瘍 Exocrine neoplasms 1. 漿液性腫瘍 Serous neoplasms (SNs) 2. 粘液性嚢胞腫瘍 Mucinous cystic neoplasms (MCNs) 3. 膵管内腫瘍 a) 膵管内乳頭粘液性腫瘍 Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) b) 膵管内管状乳頭腫瘍 Intraductal tubulopapillary neoplasm (ITPN) c) 膵上皮内腫瘍性病変 Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanINs) 4. 浸潤性膵管癌 Invasive ductal carcinoma (IDCs) a) 腺癌 adenocarcinoma b) 腺扁平上皮癌 Adenosquamous carcinoma (asc) c) 粘液癌 Mucinous carcinoma (muc) d) 退形成癌 Anaplastic carcinoma 5. 腺房細胞腫瘍 Acinar cell neoplasms (ACNs) B. 神経内分泌腫瘍 Neuroendocrine neoplasms C. 併存腫瘍 Combined neoplasms D. 分化方向の不明な上皮性腫瘍 Epithelial neoplasms of uncertain differentiation E. 分類不能 Unclassifiable F. その他 Miscellaneous [2] 非上皮性腫瘍 Non-epithelial neoplasms 膵腫瘍の組織型分類 - 上皮性腫瘍 A. 外分泌腫瘍 Exocrine neoplasms 1. 漿液性腫瘍 Serous neoplasms (SNs) a) 漿液性 ( 嚢胞 ) 腺腫 Serous cystadenoma (SCA) b) 漿液性嚢胞腺癌 Serous cystadenocarcinoma (SCC) 2. 粘液性嚢胞腫瘍 Mucinous cystic neoplasms (MCNs) a) 粘液性嚢胞腺腫 Mucinous cystadenoma (MCA) b) 粘液性嚢胞腺癌, 非浸潤性 Mucinous cystadenocarcinoma (MCC),noninvasive c) 粘液性嚢胞腺癌, 浸潤性 Mucinous cystadenocarcinoma (MCC),invasive 3. 膵管内腫瘍 a) 膵管内乳頭粘液性腫瘍 Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) (1) 膵管内乳頭粘液性腺腫 Intraductal papillary mucinous adenoma (IPMA) (2) 膵管内乳頭粘液性腺癌, 非浸潤性 Intraductal papillary mucinous carcinoma (IPMC), noninvasive (3) 膵管内乳頭粘液性腺癌, 浸潤性 Intraductal papillary mucinous carcinoma (IPMC), invasive b) 膵管内管状乳頭腫瘍 Intraductal tubulopapillary neoplasm (ITPN) (1) 膵管内管状乳頭腺癌, 非浸潤性 Intraductal tubulopapillary carcinoma, non-invasive (2) 膵管内管状乳頭腫瘍, 浸潤性 Intraductal tubulopapillary carcinoma, invasive c) 膵上皮内腫瘍性病変 Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanINs) (1) 低異型度膵上皮内腫瘍性病変 Low-grade PanIN (2) 高異型度膵上皮内腫瘍性病変 High-grade PanIN 膵腫瘍の組織型分類 - 上皮性腫瘍 3. 膵管内腫瘍 a) 膵管内乳頭粘液性腫瘍 (IPMNs) (1) 膵管内乳頭粘液性腺腫 (IPMA) (2) 膵管内乳頭粘液性腺癌, 非浸潤性 (IPMC), noninvasive (3) 膵管内乳頭粘液性腺癌, 浸潤性 (IPMC), invasive b) 膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) (1) 膵管内管状乳頭腺癌, 非浸潤性 ITPN, non-invasive (2) 膵管内管状乳頭腫瘍, 浸潤性 ITPN, invasive c) 膵上皮内腫瘍性病変 (PanINs) (1) 低異型度膵上皮内腫瘍性病変 Low-grade PanIN (2) 高異型度膵上皮内腫瘍性病変 High-grade PanIN 75 歳, 男性膵頭部 4
IPMN- Pancreatobiliary type 主膵管など, 太い膵管に生じることが多い 樹枝状構造を示し, 異型度の高い病変が多い 腫瘍細胞は立方状で, 核小体の目立つ濃染核を有する 胞体はやや濃く, あまり粘液性の細胞ではない オンコサイト型などとのオーバーラップ像や鑑別の難しい症例がある MUC1 58 歳, 女性 MUC1 Intraductal tubulopapillary neoplasm of the pancreas(itpn) (1) 拡張した膵管内に結節状の腫瘍を形成 (2) 肉眼で観察されうる粘液産生はない (3) 管状 / 乳頭状発育を示す (4) 比較的一様に高異型度腫瘍からなる (5) しばしば腫瘍胞巣内に壊死巣が認められる (6) 膵管の分化マーカーでもある CK7, CK19 陽性が多い (7) 腺房細胞への分化は欠く (8) 腸型マーカー (MUC2) 胃型マーカー (MUC5AC) や fascin の発現がない MUC1 は陽性を示す (9) 膵管上皮系腫瘍でしばしば認められる K-ras や Braf 遺伝子の変異を欠く 免疫組織化学 IPMN vs. ITPN IPMN 腸型胃型胆膵型オンコサイト型 ITPN MUC1 - - + +/- + MUC2 + - - - - MUC5AC + + + + - MUC6 - -/+ + + + p53 異型度の高さにより陽性率が高くなる - K-ras 遺伝子変異 + + - + + IPMN, intraductal papillary mucinous neoplasm ITPN, intraductal tubulopapillary neoplasm 5
規約(第7版)でのIPMNの取り扱い変更点 ２段階分類 微小浸潤カテゴリーの廃止 T1の細分類 組織亜型記載の推奨 low high grade T1a 5mm以下 T1b 5-10mm T1c 10-20mm Low-grade PanIN (PanIN-1 or PanIN-2) High-grade PanIN (PanIN-3) 腸型 胃型 胆膵型, オンコサイト型 断端病変の取り扱い ------------------------------ IPMN, Low-grade (low or intermediate grade dysplasia) IPMA IPMN, High-grade (IPMN-with high grade dysplasia ) IPMC 膵腫瘍の組織型分類 上皮性腫瘍 膵腫瘍の組織型分類 3. 膵管内腫瘍 a 膵管内乳頭粘液性腫瘍 (IPMNs) (1) 膵管内乳頭粘液性腺腫 (IPMA) (2) 膵管内乳頭粘液性腺癌 非浸潤性 (IPMC), noninvasive (3) 膵管内乳頭粘液性腺癌 浸潤性 (IPMC), invasive b 膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) (1)膵管内管状乳頭腺癌 非浸潤性 ITPN, non-invasive (2) 膵管内管状乳頭腫瘍 浸潤性 ITPN, invasive c 膵上皮内腫瘍性病変 (PanINs) (1) 低異型度膵上皮内腫瘍性病変 Low-grade PanIN (2) 高異型度膵上皮内腫瘍性病変 High-grade PanIN 4. 浸潤性膵管癌 Invasive ductal carcinoma (IDCs) a 腺癌 adenocarcinoma i) 高分化型 (wel) ii)中分化型 (mod) iii) 低分化型 (por) b 腺扁平上皮癌 Adenosquamous carcinoma (asc) c 粘液癌 Mucinous carcinoma (muc) d 退形成癌 Anaplastic carcinoma i) 多形細胞型退形成癌 pleomorphic type ii) 紡錘細胞型退形成癌spindle cell type iii) 破骨型多核巨細胞を伴う退形成癌 with osteoclast-like giant cells 5. 腺房細胞腫瘍 Acinar cell neoplasms (ACNs) a 腺房細胞腺腫 Acinar cell cystadenoma (ACA) b 腺房細胞癌 Acinar cell carcinoma (ACC) B. 神経内分泌腫瘍 Neuroendocrine neoplasms (NENs) 1. 神経内分泌腫瘍 Neuroendocrine tumors (NETs, G1, G2) 2. 神経内分泌癌 Neuroendocrine carcinoma (NEC) C. 併存腫瘍 Combined neoplasms D. 分化方向の不明な上皮性腫瘍 Epithelial neoplasms of uncertain differentiation 1. 充実性偽乳頭状腫瘍 Solid-pseudopapillary neoplasm (SPN) 2. 膵芽腫 Pancreatoblastoma E. 分類不能 Unclassifiable F. その他 Miscellaneous コンサルテーション症例 63歳 男性 主訴 心窩部痛 6
サイトケラチン(KL1) Ｐ５３ 依頼元の診断 自験例 Anaplastic carcinoma (undifferentiated ca.) には 主に膵管内でpolypoidに発育するものがある 肉芽組織などと紛らわしい場合があるので 注意が必要 腺癌成分や上皮内癌成分を見つけると診断し易くなる Main pancreatic duct stenosis with granulation tissue, state after acute pancreatitis, pancreatoduodenectomy 規約 第7版 予定 d 退形成癌 Anaplastic carcinoma i) 多形細胞型退形成癌 pleomorphic type ii) 紡錘細胞型退形成癌 spindle cell type iii) 破骨型多核巨細胞を伴う退形成癌 with osteoclast-like giant cells 膵病変への病理学的アプローチ 膵病変への病理学的アプローチ 膵腫瘍の組織分類と取扱い 規約改訂状況も含めて ミニ トピック 膵癌の前駆病変 ADM, AFL 7
膵癌の前駆病変にはどんなものがあるか ① 膵上皮内腫瘍性病変 PanIN ② 膵管内乳頭粘液性腫瘍 IPMN Acinar-to-Ductal-Metaplasia ADM 慢性膵炎や膵癌周辺の非腫瘍組織には, 腺房細胞の萎縮 脱落 線維化 炎症細胞浸潤など その中に腺房細胞が導管上皮のような形態を示す像が観察さ れることがある ③ 膵粘液性嚢胞腫瘍 MCNs ④ Acinar-to-ductal metaplasia (ADM) ⑤ Atypical flat lesions (AFLs) Acinar-to-Ductal-Metaplasia ADM (Mol Cancer Res 2009 動物実験では TGFα高発現下でADMがPanIN様病変 さらには 膵管癌に進展することが示された Gastroenterology,1998など Notchシグナル伝達系関連蛋白が検出される Cancer cell, 2003 マクロファージ由来 IL-6がJAK-STAT3 pathwayを活性化させることが ADMを促進させる Cancer cell 2011 Sox9が腺房細胞の脱分化とADMの転写因子として重要 Cancer cell 2012, Gastroenterology 2013 & 2015 Isolated ADM Krasの異常がタンパク質リン酸化酵素D1 PKD1 を活性化し ADMや PanIN発生を引き起こす Nature Communications 2015 PanIN-associated ADM Isolated ADM KRAS2変異(-) PanIN-associated ADM KRAS2変異(+) PanINがADMに進展か ヒトの膵組織ではAcinar-to-ductal metaplasia (ADM)から PanINへの進展は否定的 (Modern Pathol 2011) Ductal cells Isolated ADM テロメア短縮もPanINに連続したADMで見られ たが 孤発性ADMでは見られなかった Sox9発現細胞が連続的に分布しており 腸の幹細胞領域につながっている PanIN with ADM 枝分かれしたSox9陽性領域 膵管および 腺房中心細胞 から腺房細胞が供給される Nature Genetics, 2011 古山賢一郎 川口義弥らの図 8
ADMのまとめ 動物実験ではADMからの膵癌への進展が示唆されているが ヒトでは今のところは否定的な報告しかない ADMのまとめ 動物実験ではADMからの膵癌への進展が示唆されているが ヒトでは今のところは否定的な報告しかない Sox9は 膵組織の発生にかかわっており古山 川口らの報告で は 腺房中心細胞が腺房細胞の供給源としているが Sox9が ADM形成のキーファクターとする報告もあり ADM現象自体にも 不明の点がある 組織形態上は興味深い像であり PanINにつながっていくのか あるいはADMから直接浸潤癌に進展するものもあるのではない か など まだ検討の余地がありそうだ Atypical Flat Lesions 非粘液性 異型上皮からなる小腺管 <0.5cm の集簇 乳腺のflat epithelial atypia(fea) 周囲に紡錘状細胞の取り巻きや粘液腫状間質を伴う と混同しそうなので注意 参考 Flat epithelial atypia 乳腺 膵癌の遺伝的素因を持つ患者に見られることが多い 小葉中心性萎縮の周辺に見られ K-ras遺伝子変異を有す Atypical Flat Lesions (AFLs) Moose and Doc Breast Cancer by Dr.Steven Halls, (Aichler M et al., J Pathol. 2012 ) Atypical flat lesion 自験例 Atypical flat lesion 自験例 9
膵切除標本をすべてレビューしてみたら 症例 AFL+α (%) 膵癌 107 14 13.1 IPMN 86 10 11.6 Acinar to Ductal Metaplasia (ADM) この病変が 膵管癌のもう一つの前駆病変であるのか PanIN の逆進展像を見ているだけなのか まだ議論のあるところである (Aichler M et al., J Pathol. 2012 ) まとめと展望 膵腫瘍の病理学的整理組織形態と分子病理学的知見の統合国内外コンセンサス構築 ご清聴ありがとうございました 膵癌の早期診断 早期治療に向けて前癌病変への病理学的アプローチ 10