膵全摘を施行した脾静脈内腫瘍栓を伴った膵管内管状乳頭腫瘍の1例　第77巻03号0650頁

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ありさつねざき
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1 日臨外会誌 77( 3 ), ,2016 症例膵全摘を施行した脾静脈内腫瘍栓を伴った膵管内管状乳頭腫瘍の 1 例名古屋第一赤十字病院一般消化器外科, 同消化器内科 2), 同細胞診病理診断部 3) 永井英雅湯浅典博竹内英司後藤康友三宅秀夫宮田完志小林寛子 2) 藤野雅彦 3) 症例は61 歳の男性で, 健診で糖尿病を指摘されたため当院を受診した. 腹部 CTで主膵管は内部に腫瘤が充満してびまん性に拡張し, 脾静脈内に腫瘤を認めた. 腹部超音波検査では主膵管内に充満する, 無エコー部を伴う粗雑な低エコー腫瘤を認めた. 膵管内乳頭粘液性腫瘍と診断し膵全摘術を施行した. 病理組織学的に膵管内に腫大した核を有する異型円柱上皮が管状乳頭状に増殖し, 壊死を伴ったが粘液の産生は認めなかった. 免疫染色ではCK7 CK19 陽性,MUC2 陰性で脾静脈内腫瘍栓を伴う膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) と診断した.ITPNは2010 年に初めてWHO 分類に記載された比較的新しい疾患で稀な腫瘍であるが, 膵管内に腫瘤を形成する疾患として鑑別が重要である. 索引用語 :ITPN, 膵管内腫瘍はじめに膵管内管状乳頭腫瘍 (intraductal tubulopapillary neoplasm: 以下,ITPNと略記) は2009 年にYamagu- chiらによって提唱された比較的新しい疾患概念で, 2010 年のWHO 分類で初めて記載され, 近年, 症例報告が増加している 2). 今回われわれは, 膵全摘を施行した脾静脈内腫瘍栓を伴ったITPNの 1 例を経験したので, 文献的考察を加えて報告する. 症例症例 :61 歳, 男性. 主訴 : 糖尿病の精査. 既往歴 : 高血圧. 家族歴 : 特記事項なし. 現病歴 :2011 年 10 月, 健康診断で糖尿病を指摘されたため精査を目的に当院を受診した. 自覚症状は認めなかった. 身体所見 : 身長 180cm, 体重 66kg, 腹部は平坦軟で腫瘤を触知しない. 血液検査所見 :HbA1c 7.7% と高値で, 膵酵素はアミラーゼ131IU/Lと基準範囲内であったが, リパーゼは747IU/Lと高値を示した. その他の胆道系酵素など 2015 年 10 月 21 日受付 2016 年 1 月 16 日採用所属施設住所名古屋市中村区道下町 3-35 には異常を認めず,CEA CA19-9はいずれも基準範囲内であった. 腹部超音波検査所見 (Fig. : 膵臓は全体にやや腫大し, 主膵管は22mmで全長にわたって拡張し, 管内には粗雑な低エコー腫瘤が充満していた. 腹部造影 CT 所見 : 主膵管は頭部から尾部まで全長約 14cmにわたって最大径 22mmとびまん性に拡張していた. 主膵管の内部には淡く造影される低吸収性腫瘤が充満し, 膵実質は著しく菲薄化していた (Fig. 2a). また, 上腸間膜静脈 (SMV)- 脾静脈合流部から下腸間膜静脈 (IMV)- 脾静脈合流部までの脾静脈内に陰影欠損を認め, 腫瘍栓が疑われた (Fig. 2b). 超音波内視鏡検査所見 (EUS): 主膵管内に内部エコー不均一な腫瘤が充満し, 腫瘤内部に低無エコーの部分を認めた (Fig. 3). 脾静脈内には結節性腫瘤を認めた. FDG PET 所見 : 膵臓を含めてFDPの異常高集積を認めなかった. ERCP 所見 : 膵頭部主膵管は拡張し, 内部に多結節性の透瞭像を認め, 体尾部膵管は造影されなかった (Fig. 4). 乳頭の開大は認めなかった. 生検により腺癌と診断された. 以上の結果より, 脾静脈内腫瘍栓を合併した主膵管型膵管内乳頭粘液性腫瘍 (intraductal papillary muci- 146

腹部超音波検査 : 膵臓は全体にやや腫大し, 主膵管は 22mm に拡張し, 粗雑な低エコー腫瘤が充満している ( 矢頭 : 脾静脈, 矢印

EUS: 主膵管内に内部エコー不均一な腫瘤が充満し, 腫瘤内部に小さな低無エコー部分を認める ( 矢印 ). Fig. 4.

腹部造影 CT ( a) 主膵管は頭部から尾部までびまん性に拡張し ( 全長 14cm, 最大径 22mm),

脾静脈はSMV 合流部で切除し, IMV の中には腫瘍栓の遺残のないことを確認した.

2 3 号脾静脈内腫瘍栓を伴った ITPN の 1 例 651 Fig. 1. 腹部超音波検査 : 膵臓は全体にやや腫大し, 主膵管は 22mm に拡張し, 粗雑な低エコー腫瘤が充満している ( 矢頭 : 脾静脈, 矢印 : 上腸間膜動脈 ). Fig. 3.EUS: 主膵管内に内部エコー不均一な腫瘤が充満し, 腫瘤内部に小さな低無エコー部分を認める ( 矢印 ). Fig. 4.ERCP: 膵頭部主膵管は拡張し, 内部に多結節性の透瞭像を認める. 体尾部膵管は造影されなかった. Fig. 2. 腹部造影 CT ( a) 主膵管は頭部から尾部までびまん性に拡張し ( 全長 14cm, 最大径 22mm), 淡く造影される低吸収性腫瘤が内部に充満している. 膵実質は著しく菲薄化している. ( b) 脾静脈内に陰影欠損を認め, 腫瘍栓が疑われる ( 矢頭 ). a b nous neoplasm;ipmn) と診断し,2012 年 1 月, 膵全摘術を施行した. 脾静脈はSMV 合流部で切除し, IMV の中には腫瘍栓の遺残のないことを確認した. 切除標本肉眼所見 : 膵頭部から尾部に至る主膵管内を14cmにわたって腫瘍が占め, 主膵管は 3 cmに拡張していた. 主膵管内に白色の充実性腫瘤が充満しており, 腫瘍の割面は篩状を呈した (Fig. 5a,b). 切除標本病理組織学的所見 : 主膵管内の腫瘤は類円形の腫大した核を有する異型円柱上皮の管状乳頭状増殖から成り (Fig. 6a,b), 内部に壊死を認めたが粘液は認めなかった (Fig. 6c). 免疫染色ではCK7 CK19 陽性 ( Fig. 7a,b),MUC2(Fig. 7c) Chromogranin Synaptophysin 陰性で,Ki-67 陽性細胞を約 20% に認めた ( Fig. 7d).MUC5AC 免疫染色,KRAS BRAF 遺伝子の検索は行っていない. 脾静脈内には器質化し 147

652 日本臨床外科学会雑誌 77 巻 Fig. 5 切除標本肉眼像 ( a) 膵全摘標本をAからSのように全割して検索した.

膵実質は著しく菲薄化している. 脾静脈内には腫瘍栓を認める ( 矢印 ). a b た血栓を伴う腫瘍を認めた. 以上の所見よりITPNを由来とする浸潤癌と診断された.

RP(-),PVsp(+),A(-),PL(-),OO(-), pn0,bcm(-),dpm(-),stage IVaと診断された 3).

術後補助化学療法として塩酸ゲムシタビン ( ジェムザール ) 投与を半年間施行したが, 術後 36カ月目のCTで肝転移と腹膜播種再発を認めた.

病理組織学的検査 : 類円形の腫大した核を有する異型円柱上皮が膵管内に管状乳頭状に増殖し (H.E.,a: 100,b: 200), 腫瘍内に壊死を伴っている (c:h.

3 652 日本臨床外科学会雑誌 77 巻 Fig. 5 切除標本肉眼像 ( a) 膵全摘標本をAからSのように全割して検索した. 腫瘍全長は14cm, 径 3 cmであった. ( b)( a) で示した割面 Jを示す. 腫瘍は膵管内を充満するように発育し, 白色, 篩状を呈する. 膵実質は著しく菲薄化している. 脾静脈内には腫瘍栓を認める ( 矢印 ). a b た血栓を伴う腫瘍を認めた. 以上の所見よりITPNを由来とする浸潤癌と診断された. 最終診断は ITPN with an associated invasive carcinoma,pt4 (SV),CH(-),DU(-),S(-), RP(-),PVsp(+),A(-),PL(-),OO(-), pn0,bcm(-),dpm(-),stage IVaと診断された 3). 術後経過 : 術後は血糖値コントロールのため長期の入院を要したが術後 57 日目に退院した. 術後補助化学療法として塩酸ゲムシタビン ( ジェムザール ) 投与を半年間施行したが, 術後 36カ月目のCTで肝転移と腹膜播種再発を認めた. 以降, テガフールギメラシルオテラシルカリウム (TS- 投与を行っている. 術後 41カ月の現在, 外来通院中である. Fig. 6. 病理組織学的検査 : 類円形の腫大した核を有する異型円柱上皮が膵管内に管状乳頭状に増殖し (H.E.,a: 100,b: 200), 腫瘍内に壊死を伴っている (c:h.e., 40). a b c 考察 ITPN は2009 年に Yamaguchi らが提唱し,2010 年の WHO 分類で初めて明記された膵管内腫瘍である 2), 発生頻度は膵外分泌腫瘍の0.9%, 膵管内腫瘍の 3 % を占める稀な腫瘍である 4)5).ITPNの特徴は以下の通りである. 1 ) 肉眼的に拡張膵管内に充満する充実性腫瘍である, 2 ) 粘液の産生を認めない, 3 ) 管状乳 148

3 号脾静脈内腫瘍栓を伴った ITPN の 1 例 653 Fig. 7. 免疫染色 ( a)ck7 陽性 ( 200),(b)CK19 陽性 ( 200),(c)MUC2 陰性 ( 200),(d)Ki-67 陽性細胞を約 20% に認めた ( 200).

膵管内に腫瘍を形成する疾患の鑑別診断として, ITPN 以外にpancreatic intraepithelial neoplasms (PanIN),IPMN, 膵管内管状腫瘍 (intraductal tubular neoplasms;itns), 腺房細胞癌 (acinar cell carcinoma;acc)

IPMNは乳頭状に増殖し, 粘液産生を認め, 様々な異型が混在するが壊死を伴うことは稀で,MUC5ACが陽性で,KRAS 変異を頻繁に伴う 7). 画像所見ではIPMNは嚢胞状の膵管拡張を呈することが多いが 8),ITPNでは拡張膵管内の鋳型状腫瘤を呈することが多い 4).

ITAは幽門化生様の管腔が膵管内に増生し, 異型は弱く粘液を伴う. 免疫組織学的に MUC5AC MUC6 が陽性で,IPMN の胃型亜型とされる 2)9). 一方,ITCは管状, 時に篩状の増殖がみられ, 粘液の産生を認めず壊死を伴う.

4 3 号脾静脈内腫瘍栓を伴った ITPN の 1 例 653 Fig. 7. 免疫染色 ( a)ck7 陽性 ( 200),(b)CK19 陽性 ( 200),(c)MUC2 陰性 ( 200),(d)Ki-67 陽性細胞を約 20% に認めた ( 200). a b c d 頭状に増殖する, 4 ) 一様に異型が強い, 5 ) 頻繁に壊死を伴う,6) 導管上皮細胞への分化を認め, CK7 CK19が陽性, 7 ) 腺房細胞への分化を認めずトリプシン陰性, 8 )MUC2,MUC5ACやfascinの発現がない, 9 )KRAS,BRAF 遺伝子の変異を認めない 2). 膵管内に腫瘍を形成する疾患の鑑別診断として, ITPN 以外にpancreatic intraepithelial neoplasms (PanIN),IPMN, 膵管内管状腫瘍 (intraductal tubular neoplasms;itns), 腺房細胞癌 (acinar cell carcinoma;acc) の膵管内変異などが挙げられる. PanINは通常型膵癌の前駆病変が想定される微小な膵管内病変である. しばしば乳頭状病変を呈し, 段階的に様々な異型度を示し粘液の産生を認めることがある.MUC5AC,fascinの発現を認め, 低異型度を示す例でもKRAS 変異が認められる 6).IPMNは乳頭状に増殖し, 粘液産生を認め, 様々な異型が混在するが壊死を伴うことは稀で,MUC5ACが陽性で,KRAS 変異を頻繁に伴う 7). 画像所見ではIPMNは嚢胞状の膵管拡張を呈することが多いが 8),ITPNでは拡張膵管内の鋳型状腫瘤を呈することが多い 4).ITNs は膵癌取扱い規約第 6 版ではIPMNの中に位置付けられ 3), 膵管内管状腺腫 (intraductal tubular adenoma; ITA) と膵管内管状腺癌 (intraductal tubular carcinoma;itc) に分類される.ITAは幽門化生様の管腔が膵管内に増生し, 異型は弱く粘液を伴う. 免疫組織学的に MUC5AC MUC6 が陽性で,IPMN の胃型亜型とされる 2)9). 一方,ITCは管状, 時に篩状の増殖がみられ, 粘液の産生を認めず壊死を伴う. 免疫組織学的にMUC5AC 陰性で, 管状乳頭状増殖パターンを除いてITPNと類似しているため,ITCはITPNの亜型と考えられている 4).ACCの膵管内変異は時に ITPNとの鑑別が困難なことがあるが, 腺房細胞への分化が有り, トリプシンによる免疫染色が有用である 2).IPMN は従来, 乳頭状増殖を示す IPMA,IPMC と管状増殖を示すITNsに分類されてきた 3). しかし, ITNsのうち異型が高度なITC 症例を検討すると, ITCと同様の特徴を示す腫瘍の中には乳頭状増殖が主体のものがあることが判明した. このことから, 2010 年のWHO 分類では粘液産生の有無に重きを置 149

5 654 日本臨床外科学会雑誌 77 巻 Table 1 ITPN 切除例の本邦報告例腫瘍径 No. 報告者報告年年齢性別症状部位術式 (cm) 病理学的膵浸潤リンパ節病期転移核分裂 (/10-HPF) Ki-67 labeling index (%) 再発観察期間転帰期間 ( 月 ) 臓器 ( 月 ) 1 Yamaguchi 女 (-) 頭部 6.0 膵頭十二指腸切除 (-) (-) 不明 (-) 7 生 2 Yamaguchi 女腹痛体部 1.0 尾側膵切除 (-) (-) 不明 (-) 42 生 3 Yamaguchi 女 (-) 頭部 2.5 膵頭十二指腸切除 (-) (-) 不明 (-) 12 生 4 Yamaguchi 男腹痛体部 2.0 尾側膵切除 (-) (-) 不明膵 18 生 5 Yamaguchi 女腹痛頭部 4.5 膵頭十二指腸切除 (-) (-) 不明 (-) 9 生 6 Yamaguchi 女 (-) 頭部 5.2 膵頭十二指腸切除 (-) (-) 不明 (-) 10 生 7 Yamaguchi 男 (-) 体部 1.0 尾側膵切除 (+) (-) 不明 (-) 14 生 8 Yamaguchi 男腹痛頭部 6.0 膵頭十二指腸切除 (+) (-) 不明 7 43 (-) 66 生 9 Yamaguchi 男黄疸頭部 - 体部 15.0 膵全摘 (+) (-) 不明肝 7 死 10 Yamaguchi 男糖尿病の悪化頭部 - 体部 4.0 膵全摘 (-) (-) 不明 (-) 24 生 11 清水男腹痛体部 1.0 尾側膵切除 (+) (-) I 不明不明 (-) 72 生 12 Jokoji 男腹痛体部 1 尾側膵切除 (+) (-) 不明 0.06 不明 (-) 15 生 13 柴崎男糖尿病の悪化頭部 - 体部 11.5 膵全摘 (+) (-) III (-) 14 生 14 Kasugai 女糖尿病の発症頭部 12 膵全摘 (-) 不明不明不明 (-) 24 生 15 松下女 (-) 頭部 1.4 尾側膵切除 (+) (-) I 不明不明 (-) 30 生 16 松田男 (-) 体部 9 尾側膵切除 (+) 不明不明不明不明 5 肝 21 死 17 自験例男糖尿病の悪化頭部 - 体部 14.0 膵全摘 (-) (-) IVa 肝, 腹膜 41 生 150

6 3 号脾静脈内腫瘍栓を伴った ITPN の 1 例 655 き, 膵管内腫瘍は粘液産生型腫瘍であるIPMN, 非産生型腫瘍のITPNに分類された 2). これにより,ITA はIPMNの一亜型,ITCはITPNに分類されることとなった 10). われわれの検索しえた限りでは ( 医学中央雑誌, 年, 検索キーワード膵管内管状乳頭腫瘍 ITPN ),ITPN 切除例の本邦報告例は自験例を含め 17 例であった (Table 5)9)1~15). 平均年齢 60 歳 (35-73 歳 ), 男女比は10: 7 で, 症状は腹痛や糖尿病の悪化などが多いが, 無症状例も 6 例に認めた. 腫瘍の占拠部位は頭部 : 7 例, 体部 : 6 例, 頭体部 : 1 例, 頭体尾部 : 3 例で, 頭部体部に多い. 腫瘍の大きさは中央値 4.0cm( cm) であった. 膵体尾部切除が 7 例, 膵頭十二指腸切除, 膵全摘がそれぞれ 5 例に施行されている. 組織学的に膵浸潤所見を認めたものは 8 例で, リンパ節転移については記載のある15 例に陽性例はなかった.Stageは自験例を含めてわずかに 4 例で記載があるのみであった. 核分裂像は 0-32 個 /10 高倍率視野,Ki-67 labeling indexは6.1-43% と様々であった. 経過観察期間は 7-72カ月で, 再発例は 4 例で肝転移を 3 例に認めた. これら17 症例の生存率を Kaplan-Meier 法で計算すると, 3 年無再発生存率は61%,3 年全生存率は82% であった. 腫瘍の大きさ (4.0cm 未満 vs.4.0cm 以上 ),Ki-67 labeling index (20 % 未満 vs.20% 以上 ) で無再発生存率に差がある傾向を認めたが, 統計学的有意差はなかった ( それぞれ p=0.2485,p=0.1665,log-rank 検定 ). 自験例の特徴は, 腫瘍 (ITPN) が主膵管内をほぼ埋め尽くし, 病理組織学的に膵実質浸潤部は確認できなかったが, 脾静脈内にまで腫瘍栓を形成したこと, 核分裂像,Ki-67 labeling indexはともに高く, 術後 36カ月で肝転移再発をきたしたことである.USとCT での主膵管内に充満する腫瘤,ERCPでの主膵管内の多数の多結節状鋳型状腫瘤は, 後方視的に検討すると ITPNに特徴的な所見であった 2).EUSで認めた主膵管内腫瘤に認めた低無エコー域は粘液ではなく, 腫瘍の壊死を反映したものであった. 門脈内腫瘍栓を伴うITPNは自験例の他に松田ら 12) が報告している.17 例中 2 例で12% の頻度である. 両症例の共通点は, 腫瘍の径が自験例では14cm, 松田らの症例は 9 cmと大きいこと, 組織学的に主腫瘍と門脈内腫瘍栓の連続性が確認できなかったこと, 術後肝転移を認めたことである. 一方,ITPN 本邦報告例 17 例のうち, 術後に肝転移を認めた症例は 3 例で, この 2 例と Yamaguchi らの報告した腫瘍径 15cmの症例 (Table 1:No. 9 ) であった. 以上から, 門脈内腫瘍栓は腫瘍径の大きいITPNに多く, 術後肝転移を伴いやすいことが推定される. ITPNは比較的新しい疾患概念であるため, 症例を積み重ねて臨床的病理組織学的な特徴をさらに明らかにする必要がある. 結語 ITPN は比較的新しい疾患概念で, 稀な疾患である. 脾静脈内腫瘍栓を伴ったITPNの 1 例を経験したので, 若干の文献的考察とともに報告した. なお, 本論文の要旨は第 45 回日本膵臓学会大会にて発表した. 文献 Yamaguchi H, Shimizu M, Ban S, et al : Intraductal tubulopapillary neoplasms of the pancreas distinct from pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2009 ; 33 : )Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al : WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed., IARC Press, Lyon, ) 日本膵臓学会 / 編 : 膵癌取扱い規約. 第 6 版補訂版, 金原出版, 東京,2013 4) 古川徹, 山口浩, 清水道生 : 膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) の病理. 肝胆膵 2011;62: ) 柴﨑泰, 坂口孝宣, 稲葉圭介他 : 膵全摘にて根治した膵 intraductal tubulopapillary neoplasm の 1 例. 日臨外会誌 2012;73: ) 山口浩, 清水道生 : 膵癌前駆病変の組織分類とそのエビデンス. 胆と膵 2011;32: ) 古川徹 : 膵管内腫瘍 (IPMN,ITPN) および粘液性嚢胞性腫瘍 (MCN) の組織分類とそのエビデンス. 胆と膵 2011;32: ) 真口宏介, 小山内学, 潟沼朗生他 :IPMN に対する診断治療戦略.Gastroenterol Endosc 2010;52: ) 清水貞利, 塚本忠司, 金沢景繁他 : 膵管内管状腺癌の 1 例. 日消外会誌 2011;44: ) 山口浩, 清水道生 : 膵管内腫瘍膵管内管状乳頭腫瘍 (ITPN) を中心に. 病理と臨 2013; 31:

7 656 日本臨床外科学会雑誌 77 巻 1 松下克則, 森本脩邦, 元木祥行他 : 術前診断が困難であったITPNの 1 例. 日消外会誌 2013; 46: ) 松田正道, 渡邊五朗, 橋本雅司他 : 門脈内腫瘍栓を伴ったintraductal tubulopapillary neoplasm 浸潤癌の 1 例. 膵臓 2014;27: ) 澁澤公行, 東條峰之, 森嶋計他 : 非浸潤性膵管内乳頭腺癌の 1 例. 群馬医 2013;98: )Jokoji R, Tsuji H, Tsujimoto M, et al : Intraductal tubulopapillary neoplasm of pancreas with stromal osseous and cartilaginous metaplasia ; a case report. Pathol Int 2012 ; 6 : )Kasugai H, Tajiri T, Takehara Y, et al : Intraductal tubulopapillay neoplasms of the pancreas : case report and review of the literature. J Nippon Med Sch 2013 ; 80 : A CASE OF INTRADUCTAL TUBULOPAPILLARY NEOPLASM WITH SPLENIC VEIN THROMBUS RESECTED BY TOTAL PANCREATECTOMY Hidemasa NAGAI, Norihiro YUASA, Eiji TAKEUCHI, Yasutomo GOTO, Hideo MIYAKE, Kanji MIYATA, Hiroko KOBAYASHI 2) and Masahiko FUJINO 3) Departments of Surgery, Gastroenterology 2), Cytology and Molecular Pathology 3), Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital A 61-year-old man visited our hospital because of diabetes detected on a health examination. Enhanced-computed tomography (CT) revealed a diffuse dilated main pancreatic duct filled with a solid mass and a filling defect in the splenic vein. Abdominal ultrasonography revealed a rough low echoic mass with an anechoic lesion filling in the main pancreatic duct. A total pancreatectomy was performed on the basis of a preoperative diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasm. The intraductal tumor was histopathologically atypical cylinder epithelium with a swollen nucleus exhibiting tubular or papillary growth. Mucus was not observed, but necrosis was present. Because immunohistochemistry was CK7 and CK19 positive and MUC2 negative, the tumor was diagnosed as intraductal tubulopapillary neoplasm (ITPN) with a tumor thrombus in the splenic vein. ITPN is a new category of intraductal pancreatic neoplasms that was first described in WHO classification in ITPN should be considered during differential diagnosis of intraductal pancreatic neoplasms. Key words:itpn,intraductal neoplasms of the pancreas 152

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スライド 1 2016.2.6 病理学会中国四国支部スライドカンファレンス膵病変への病理学的アプローチ膵臓病変の病理診断膵癌取扱い規約改訂の最新情報も含めて福嶋敬宜 ( ふくしまのりよし ) 自治医科大学病理学病理診断部 / 科膵病変への病理学的アプローチ膵腫瘍の組織分類と取扱い規約改訂状況も含めてミニトピック ( 膵癌の前駆病変 ) ADM, AFL 膵病変への病理学的アプローチ膵病変への病理学的アプローチ

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