非小細胞肺がんに対しての 薬物療法の現状 新潟市民病院呼吸器内科宮林貴大 第 40 回五大がんに関する市民公開講座 2017 年 5 月 12 日
2012 年に肺がんと診断された患者数 113047 人 ( 男性 76913 人 女性 36134 人 ) 部位別がん罹患数順位 (2012 年 ) 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位 男性 胃 大腸 肺 前立腺 肝臓 女性 乳房 大腸 胃 肺 子宮 男女計 大腸 胃 肺 乳房 前立腺
2014 年に肺がんで亡くなった患者数 73396 人 ( 男性 52505 人 女性 20891 人 ) 部位別がん死亡数順位 (2014 年 ) 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位 男性 肺 胃 大腸 肝臓 膵臓 女性 大腸 肺 胃 膵臓 乳房 男女計 肺 大腸 胃 膵臓 肝臓
肺がんの危険因子 ( 肺がんになりやすい人 ) 喫煙 年齢 アスベストの曝露 化学物質の曝露 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)
喫煙とがんの関係 ( 男性 ) 非喫煙者群のがん罹患リスクを 1 とした場合の禁煙者群 / 喫煙者群の相対リスク 5 4 4.5 非喫煙者群禁煙者群喫煙者群 相対リスク 3 2 1 1 1.4 1.6 1 2.2 1 1.6 1.7 1 1.3 1.4 0 全がん 肺がん胃がん大腸がん
非喫煙者群のがん罹患リスクを 1 とした場合の禁煙者群 / 喫煙者群の相対リスク 5 4 喫煙とがんの関係 ( 女性 ) 3.7 4.2 非喫煙者群禁煙者群喫煙者群 3 相対リスク 2 1 1 1.5 1.5 1 1 0.7 1.3 1 1.3 1.4 1 1.1 1.7 0 全がん 肺がん 胃がん 大腸がん 乳がん
肺がんの予防 禁煙 ( 予防効果が証明されている ) 早期発見 検診 ( 胸部レントゲン 喀痰細胞診 ) 特に 40 歳以上かつ喫煙者 アスベスト曝露歴のある方は肺がん検診をお勧めします
肺がんの症状 一般的症状 呼吸器症状咳 痰血痰 胸痛息切れ声のかすれ その他の症状 疲れやすい食欲不振体重減少 発熱顔や首のむくみ 転移による症状 頭痛 腰痛 肩痛 早期がんでは症状が無いことが多い
診断の流れ スクリーニング確定診断病期診断 胸部レントゲン喀痰細胞診胸部 CT 気管支鏡検査経皮針生検外科的肺生検 全身 CT MRI 骨シンチ PET-CT
スクリーニング 画像診断 喀痰細胞診 レントゲン CT 臨床症状 検診 他疾患精査中 異常陰影? 異常陰影 がん細胞
確定診断 気管支鏡検査擦過細胞診 生検 経皮針生検 CT ガイド下生検 病理診断へ
病理診断 ( 肺がんの種類 ) 非小細胞肺がん 小細胞肺がん 腺がん 大細胞がん 扁平上皮がん 小細胞がん 肺野部 肺野部 肺門部 肺門部 肺がんの約 50~60% 肺がんの約 5% 肺がんの約 20~30% 肺がんの約 10~15% 喫煙との関連大 喫煙との関連大
病期 ( 進行度 ) 診断 T ( 原発巣 ) N ( 所属リンパ節 ) M ( 遠隔転移 ) CT MRI 気管支鏡 CT PET-CT 気管支鏡縦隔鏡胸腔鏡 CT MRI PET-CT 骨シンチグラフィ 原発巣の状態 (T) リンパ節転移の有無 (N) 遠隔転移の有無 (M) で進行度を判定
病期 ( 進行度 ) の決定 ⅠA1 期 T1mi or T1a N0 M0 ⅠA2 期 T1b N0 M0 ⅠA3 期 T1c N0 M0 ⅠB 期 T2a N0 M0 ⅡA 期 T2b N0 M0 T1a, T1b or T1c N1 M0 ⅡB 期 T2a or T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1a, T1b or T1c N2 M0 ⅢA 期 T2a or T2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 or N1 M0 T1a, T1b or T1c N3 M0 ⅢB 期 T2a or T2b N3 M0 T3 N2 M0 T4 N2 M0 ⅢC 期 T3 N3 M0 T4 N3 M0 ⅣA 期 Any T Any N M1a or M1b ⅣB 期 Any T Any N M1c
肺がんの治療 局所療法 外科療法 ( 手術 ) 放射線療法 全身療法 薬物療法 細胞障害性抗がん剤 分子標的薬剤 免疫チェックポイント阻害剤
外科療法 肺全摘術 肺葉切除 区域切除 縮小手術 部分切除 腫瘍 リンパ節 腫瘍 リンパ節 腫瘍 リンパ節 腫瘍 リンパ節 切除された右肺 切除された肺葉 切除された区域 切除された組織 右肺摘除例右上葉切除例右上葉区域切除例右上葉部分切除例
放射線療法 胸部放射線療法 非小細胞肺がん小細胞肺がん 予防的全脳照射 小細胞肺がん 転移巣に対する照射 脳転移骨転移 放射線治療装置 ガンマナイフ
薬物療法 適応と目的 切除可能な肺がん 化学放射線治療可能な肺がん 生存率の向上 治癒 種類細胞障害性抗がん剤分子標的薬剤免疫チェックポイント阻害剤 切除不能な肺がん 延命 生活の質を維持症状の改善
非小細胞がんの治療方針 病期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期 手術 放射線療法 薬物療法
非小細胞肺がんに使用する薬剤 免疫チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ (2016 年 ) 抗 PD-1 抗体ニボルマブ (2015 年 ) 分子標的薬 ゲフィチニブ (2002 年 ) クリゾチニブ (2012 年 ) ベバシズマブ (2009 年 ) エルロチニブ (2007 年 ) アレクチニブ (2014 年 ) アファチニブ (2013 年 ) 細胞障害性抗がん剤 ゲムシタビン TS-1 ペメトレキセド イリノテカン ドセタキセル パクリタキセル ビノレルビン シスプラチン カルボプラチン 1970 年 1980 年 1990 年 2000 年 2010 年 年号 : 承認年
細胞障害性抗がん剤とは
細胞障害性抗がん剤による治療 プラチナ併用療法 プラチナ製剤 + その他の抗がん剤 ± VEGF 阻害剤 単剤化学療法 ( 高齢 全身状態不良 ) プラチナ製剤以外の抗がん剤 プラチナ製剤 シスプラチン カルボプラチン
細胞障害性抗がん剤の副作用 種類血液毒性消化器毒性粘膜毒性肺毒性心毒性肝毒性腎毒性神経毒性皮膚毒性過敏症その他 内容貧血, 白血球減少, 血小板減少悪心 嘔吐, 食欲不振, 下痢, 便秘口内炎, 出血性膀胱炎間質性肺炎心筋障害, 不整脈, 心不全肝機能障害腎機能障害手足のしびれ, 中枢神経障害にきび, 手荒れ, 色素沈着, 発疹, 爪の変形呼吸困難, 血圧低下, じんま疹脱毛, 性機能障害,2 次発がん, 血管外漏出など
骨髄抑制とは 白血球減少生体防御 ( 免疫力 ) ( 好中球減少 ) 赤血球減少 血小板減少 各血球の主な働き 好中球は殺菌能を有し生体防御に重要 全身への酸素運搬 止血 主な症状 発熱口内炎感染症 貧血だるさめまい 出血傾向鼻出血紫斑
骨髄抑制対策 医療処置 白血球減少 G-CSF 製剤注射 赤血球減少 血小板減少 輸血 生活上の注意 基本的な対策はうがい 手洗い 口や皮膚 尿路 肛門からの感染が多いので体を清潔に保つ 外から帰ったとき 食事やトイレ前後に手洗いを 外出時は人ごみを避け マスクをつける 体調の良いときは毎日入浴 シャワー浴で体を清潔に
吐き気 嘔吐 食欲不振対策 医療処置 抗がん剤点滴前に吐き気止めを使用 ( 予防が重要 ) 生活上の注意 身体を締め付ける服は避ける 香水のようなにおいの強いものは避ける 部屋の換気をする においの強い食事はさける 冷たいもの さっぱりしたものを食べる
分子標的薬剤とは じゅうだん爆撃 ピンポイント攻撃 分子標的薬 抗がん剤 分子標的薬 がん細胞をピンポイント攻撃 正常細胞は攻撃しない 抗がん剤のような血液毒性 吐き気はほとんど認めない 抗がん剤
上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害剤 経口薬 日本で保険適応が通っている薬剤は 4 剤ゲフィチニブ ( 商品名 : イレッサ ) エルロチニブ ( 商品名 : タルセバ ) アファニチブ ( 商品名 : ジオトリフ ) オシメルチニブ ( 商品名 : タグリッソ )
EGFR チロシンキナーゼ阻害剤が効きやすい人 患者背景 腺がん 非喫煙者 女性 アジア人 遺伝子的背景 上皮成長因子受容体 (EGFR) 遺伝子変異 がん化の原因 非小細胞肺がんの 30~40% で認められる 手術検体 生検検体 気管支擦過検体 胸水検体で検査可能
EGFR 遺伝子変異の有無での 抗がん剤との治療効果の差 EGFR 阻害剤 抗がん剤 抗がん剤 EGFR 阻害剤 EGFR 遺伝子変異のある肺がんでは EGFR チロシンキナーゼ阻害剤が有効
EGFR チロシンキナーゼ阻害剤の特徴 EGFR 遺伝子変異がある肺がんに対して有効 抗がん剤のような吐き気 血液毒性は少ない 副作用として約 5% の頻度で間質性肺炎を発症 皮膚障害 下痢の頻度が高い
ALK 阻害剤 経口投与 ALK 融合遺伝子のある肺がんで使用可能 日本で保険適応が通っている薬剤は2 剤クリゾチニブ ( 商品名 : ザーコリ ) アレクチニブ ( 商品名 : アレセンサ )
ALK 融合遺伝子 がん化の原因 非小細胞肺がんの約 5% の頻度 若年 非喫煙者 腺がんで検出されることが多い 手術検体 生検検体 気管支擦過細胞 胸水検体で検査が可能
ALK 融合遺伝子のある肺がんでの 抗がん剤との治療効果の差 無増悪生存期間 ALK 阻害剤 抗がん剤 ALK 融合遺伝子のある肺がんでは ALK 阻害剤が有効
ALK 阻害剤の特徴 ALK 融合遺伝子のある肺がんに対して有効 副作用として視覚障害 肝障害 消化器症状 味覚障害などがある 間質性肺炎の発症頻度は2% 程度
免疫チェックポイント阻害剤とは 1 免疫療法は 自己の免疫細胞を活性化し がん細胞を攻撃させる治療法である がん細胞 抗がん剤 / 分子標的薬剤 がん細胞を直接攻撃 がん細胞 免疫チェックポイント阻害剤 免疫細胞 ( 細胞傷害性 T 細胞 ) 再活性化した T 細胞ががん細胞を攻撃
免疫チェックポイント阻害剤とは 2 注射薬 非小細胞肺がんで使用可能 日本で保険適応が通っている薬剤は2 剤ニボルマブ ( 商品名 : オプジーボ ) ペンブロリズマブ ( 商品名 : キイトルーダ )
免疫チェックポイント阻害剤と 抗がん剤との治療効果の差 免疫チェックポイント阻害剤 抗がん剤 無増悪生存期間 治療後 1 年 治療後 2 年 治療効果がある人とない人がはっきり分かれる 治療が有効な場合 長期にわたり治療効果が持続
免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい人 全身状態良好 喫煙者 がん細胞の PD-L1 発現率が高い 手術検体 生検検体で検査可能 PD-L1:50% 以上 初回治療としてペンブロリズマブが使用可能 PD-L1:1% 以上 2 次治療以降でペンブロリズマブが使用可能 PD-L1 発現率に関係なく ニボルマブは 2 次治療以降で使用可能 PD-L1 陰性腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS<1% PD-L1 低発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 1-49% PD-L1 高発現腫瘍細胞の部分的あるいは完全な膜染色 TPS 50%
免疫チェックポイント阻害剤において注意すべき症状と免疫関連の副作用 頭痛 ( 下垂体機能障害 脳炎 髄膜炎 ) 意識障害 (1 型糖尿病 脳炎 髄膜炎 ) 口渇 多飲 (1 型糖尿病 下垂体機能障害 ) くしゃみ ( 点滴時の過敏症反応 ) 嗄声 ( 甲状腺機能障害 ) 咳嗽 ( 間質性肺疾患 ) 呼吸困難 ( 間質性肺疾患 ギラン バレー症候群 重症筋無力症 点滴時の過敏症反応など ) 悪心 嘔吐 ( 大腸炎 肝機能障害 副腎機能障害 点滴時の過敏症反応 膵炎 脳炎 髄膜炎 1 型糖尿病 ) 食欲低下 ( 大腸炎 肝機能障害 副腎機能障害 ) 四肢の筋力低下 ( ギラン バレー症候群 重症筋無力症 ) 眼球運動障害 ( ギラン バレー症候群 重症筋無力症 ) 眼瞼浮腫 ( 甲状腺機能障害 ) 視野障害 霧視 羞明等 ( 下垂体機能障害 ぶどう膜炎 ) 眼瞼下垂 ( 重症筋無力症 ) 下痢 ( 大腸炎 副腎機能障害など ) 持続性又は反復性の粘血 血便 ( 大腸炎 ) 便秘 ( 甲状腺機能障害 副腎機能障害 ) 腹痛 ( 大腸炎 膵炎 1 型糖尿病 副腎機能障害 ) 多尿 ( 下垂体機能障害 1 型糖尿病 ) 尿量の減少 ( 腎機能障害 ) 全身 発熱 ( 間質性肺疾患 腎機能障害 1 型糖尿病など ) 疲れやすい だるい ( 肝機能障害 甲状腺機能障害 副腎機能障害など ) 黄疸 ( 肝機能障害 膵炎 ) 発疹などの皮膚症状 ( 点滴時の過敏症反応 重度の皮膚障害 腎機能障害など ) 体重の減少 ( 副腎機能障害 1 型糖尿病など ) 体重の増加 ( 甲状腺機能障害 ) むくみ ( 腎機能障害 ) しびれ ( ギラン バレー症候群 ) けいれん ( 脳炎 髄膜炎 ) 無月経 乳汁分泌 ( 下垂体機能障害 )
免疫チェックポイント阻害剤の特徴 治療効果がある人 ない人がはっきり分かれる 治療が有効な場合 長期にわたり治療効果が持続 がん細胞のPD-L1 発現率が高い場合に治療効果が得られる傾向があるが 確実なものではない 抗がん剤と比べ副作用は軽いが 重大な免疫関連の副作用を生じることが稀にある
非小細胞肺がんの薬物療法 非扁平上皮癌 EGFR 遺伝子変異陽性 ALK 融合遺伝子陽性 EGFR/ALK 陰性 PD-L1 50% EGFR 阻害剤 ALK 阻害剤 免疫療法 非小細胞肺癌 EGFR/ALK 陰性 PD-L1<50% 抗がん剤 扁平上皮癌 PD-L1 50% PD-L1<50% 免疫療法 抗がん剤
海外データ 非小細胞肺がんにおけるバイオマーカー の発現頻度 ( 海外データ ) PD-L1 1% 以上 62~66% PD-L1 50% 以上 EGFR 遺伝子変異陽性 23~30% 30~40% KRAS 遺伝子変異陽性 ALK 融合遺伝子陽性 BRAF 遺伝子変異陽性 ROS1 融合遺伝子変異陽性 1~2% 2% 3~7% 9~15% 0 10 20 30 40 50 60 70
治療のスケジュール 細胞障害性抗がん剤 ( シスプラチンを含む ) 原則入院治療 約 3~4 か月程度 入退院を繰り返して治療を行う 細胞障害性抗がん剤 ( シスプラチンを含まない ) 1 回目は2 週間程度の入院治療が望ましい 2 回目以降は 通院治療が可能 治療期間は抗がん剤の種類によって様々 分子標的薬剤 免疫チェックポイント阻害剤 治療開始 1~2 週間は入院治療が望ましい ( 以降は通院治療 ) 治療期間 : 可能な限り継続 ( 治療効果が持続し 副作用も許容できる場合 )
本日のまとめ 肺がんは予防が大切 禁煙を心がけましょう! 定期的に検診を受け 早期発見を目指しましょう! ここ 10 年間で有望な肺がん治療薬がいくつも登場 副作用対策の薬剤も進歩してきているため 以前より楽に抗がん剤治療は受けられます 副作用が少なく 優れた治療効果をもつ新たな免疫療法や分子標的薬剤の登場に期待!