平成 28 年 6 月 25 日 医療薬学フォーラム 2016/ 第 24 回クリニカルファーマシーシンポジウム シンポジウム 3 進展する小児用製剤開発の現状と取り組み 小児用製剤のポイントを知る - 小児用医薬品開発の 現状と課題 独立行政法人医薬品医療機器総合機構規格基準部 / レキ ュラトリーサイエンス推進部大串洋子 本発表は発表者の個人的見解に基づくものであり PMDA の公式見解を示すものではありません 1
PMDAの紹介 小児用医薬品開発を取り巻く環境 海外の取り組み 日本の取り組み 今後の課題 2
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PMDA: 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 4
PMDA と厚生労働省 ( 例 ) 科学的な判断 医薬品等の審査 調査 治験相談 副作用報告の受理 情報収集 整理 調査 分析 副作用情報の提供 救済給付金の支給 拠出金の徴収 行政措置等の実施 ( 例 ) 審議会への付議 最終的な承認判断 安全対策の企画 立案 回収 緊急安全性情報発出指示等安全対策措置の実施 救済判定 5
PMDA HP http://www.pmda.go.jp/ リバロ 6
PMDAメディナビ 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 PMDA が運営している 医薬品医療機器の安全性情報などに関するメール配信サービスです いつも最新の安全性情報をお知らせ どこよりも速く情報を配信 登録は無料です 緊急安全性情報 イエローレター 安全性速報 ブルーレター DSU 医薬品 医療機器等安全性情報 PMDAからのお知らせ 回収情報 クラスⅠ 使用上の注意の改訂指示通知 承認情報 審査報告書 その他の重要情報 等 登録は簡単 すでに約14万人の方が 登録されています 7
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添付文書上の 小児 9
添付文書数 1600 添付文書上の 小児 1400 1200 小児 あり 小児 なし 1000 800 600 400 200 0 平成 27 年 5 月現在 PMDA 医療用医薬品情報検索で 効能又は効果 / 用法及び用量 に 小児 を含むものをカウント 10
Therapeutic Orphan Shirkey HC, Therapeutic Orphans. J Pediatrics. 1968; 2: 119-120. Editorial comment 添付文書に小児の用法 用量が明記されていない 安全性および有効性における十分なデータがない しかし 臨床での必要性に迫られ 使用せざるを得ない なぜ小児用医薬品は Therapeutic Orphan と言われているか? 対象が新生児から思春期以降まで多様で幅広く 医薬品の剤形や薬物動態などに関して各年代に応じた検討が必要となる 臨床試験の計画及び同意取得等に小児特有の配慮を要する 対象患者数が少なく 1 人あたりの投与量も少ない 本邦だけの特別な問題ではなく 世界共通の課題 製薬企業にとっては採算性が低く 開発の困難性が高い 11
ICH E11 ガイドライン 小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス 2000年12月15日医薬審第1334号 1. 背景 現在 医薬品の小児患者のために適切に評価され小児患者に 対する適応を持つ医薬品は限られている 小児への使用が想定 される医薬品については 小児集団における使用経験の情報の 集積を図ることが急務であり 成人適応の開発と並行して小児 適応の開発を行うことが重要である また 成人適応の承認申 請中又は既承認の品目について 引き続き小児の用量設定等の ための適切な臨床試験 治験 市販後臨床試験 の実施が望ま れる ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for 12 Human Use
ICH E11 ガイドライン 一般原則 小児患者には 小児のために適切に評価された医薬品が用 ２ ２ 小児用製剤 いられるべき 小児に対して正確な投与を可能にし コンプライアン 小児患者の各年齢層での情報や 小児用製剤の開発が必要 スを高めるためには小児用製剤が必要である 様々な製剤 例えば液剤 懸濁剤やチュアブル錠が種 成人の開発段階において 小児集団を開発計画に組入れる 々の年齢の小児患者に対し必要もしくは望まれる べき 注射用製剤では 投与量が正確かつ安全に投与される 小児患者の全人性 well-being を害することなく 小児 ような適切な濃度の製剤を開発すべきである 患者における医薬品の効果についての知見を得るべき ある種の添加物によっては その毒性は小児の年齢群 この責任は企業 規制当局 医療関係者及び社会全体が分 間又は成人との間で異なることがある かち合うものである 13
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米国の取り組み 年規制内容 1997 Food & Drug Administration Modernization Act (FDAMA) 任意の小児開発に対してインセンティブ (6 ヶ月の販売独占権 ) を規定 1998 Pediatric Rule 新薬における小児開発の義務化 ( 特定条件下 ) 2002 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) 2003 Pediatric Research Equity Act (PREA) 2007 FDA Amendments Act (FDAAA) 2012 FDA Safety and Innovation Act (FDASIA) 優先審査の規定 Office of Pediatric Therapeutics (OPT) 設立 Pediatric Advisory Committee 設立 新薬における小児開発 ( 評価 ) 義務を規定 BPCA および PREA の延長 Pediatric Review Committee (PeRC) 設立 添付文書への小児試験結果記載義務化 BPCA および PREA の恒久化 Pediatric Priority Review Voucher の導入 15
米国の取り組み 任意 BPCA 未承認薬も含む全ての活性成分に適用され 成人の効能 ( 疾患 ) に限定されない オーファン医薬品にも適用 インセンティブ :6 ヶ月の販売独占権 優先審査 Written Requests (WR) - FDA が提案する小児試験概要 - FDA は企業からの Proposed Pediatric Study Request (PPSR) 提出に基づき 或いは自主的に WR を発行する 義務 PREA 新有効成分 新効能 新剤形 新投与経路で開発 / 審査中の成人の効能 ( 疾患 ) のみが対象 オーファン医薬品は除外 インセンティブ : なし 通常審査 Pediatric Study Plan (PSP) - 企業が作成し FDA と合意する小児試験概要 - 原則として第 Ⅱ 相試験後に提出 - 小児用剤形の開発計画 の項あり - Waiver( 免除 ) Deferral( 猶予 ) あり PSP PSP modifications NDA Submission Marketing Approval Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing WR issued (BPCA) Agreed PREA requirements 16
欧州の取り組み 年規制内容 2007 Paediatric Regulation (Regulation (EC) 1901/2006 ) Paediatric Committee (PDCO) 設立 新薬における小児開発 (PIP 提出 ) の義務化 インセンティブ の規定 Paediatric Investigational Plan (PIP) - 企業が作成し EMA と合意する小児開発計画 - 第 Ⅰ 相試験終了後に提出 - 承認申請時 ( 成人 ) の添付資料に EMA と合意した PIP を含める - 剤形 の項あり - Waiver( 免除 ) Deferral( 猶予 ) あり インセンティブ 新薬 / 特許期間中の医薬品 :6ヶ月の特許補完証明 ( Supplementary Protection Certificate :SPC) 期間延長 オーファン指定医薬品 : 2 年の市場独占期間追加 特許切れの既承認医薬品 :Paediatric Use Marketing Authorization(PUMA) による8 年の小児開発データ保護と10 年の販売独占権 PIP PIP modifications Approved PIP NDA Submission Marketing Approval Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing 17
世界で実施中の小児臨床試験数 小児対象開発の義務化に伴い欧米では小児臨床試験が多い www.clinicaltrials.gov 掲載情報 Search Terms:pediatrics, Funder type:industry Include only open studies and exclude studies with unknown status ( 平成 28 年 5 月 25 日時点 ) 国内治験については全てを網羅していない可能性があります 18
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再審査期間 再審査期間の延長 (10 年 ) - 再審査期間中に 必要に応じ小児等における有効性 安全性並びに適切な用法 用量等に関する情報を収集するための十分な調査を実施す ること (1999 年 2 月 1 日医薬発第 107 号 ) - 小児への使用が想定される医薬品について 承認申請中又は承認後引 き続き小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合にあっては 再審査期間を 10 年を超えない範囲で一定期間延長する (2000 年 12 月 27 日 医薬発第 1324 号 ) 日本の取り組み 1 小児用医薬品開発を法的に義務付ける規制はない 薬価 小児加算 (5~20%) - 小児に係る効能効果 / 用法用量が含まれ 比較薬が小児加算適用されていない新規収載品 ( 国内で小児効能 効果に係る臨床試験を実施してい ない場合等を除く )(2016 年 2 月 10 日保発 0210 第 1 号 ) 20
日本の取り組み 2 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議 ( 平成 22 年 2 月 ~) 未承認薬使用問題検討会議 小児薬物療法検討会議を発展的に改組 欧米では使用が認められているが 国内では承認されていない医薬品や適応について その開発を促進し 日本の医療現場で早期に使用できるようにする取り組み 特定領域治験等連携基盤整備事業 ( 平成 22 年度 ~24 年度 ) 小児治験ネットワーク 全国 31の小児医療専門機関により構成 事業採択機関 : 国立成育医療研究センター 治験を実施しやすい環境づくり 21
医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議 22 http://www.mhlw.go.jp/file/05-shingikai-11121000-iyakushokuhinkyoku-soumuka/0000124717.pdf
第 Ⅲ 回要望第 Ⅱ 回要望第 Ⅰ 回要望 会議の検討状況 要望全体 185 81 108 小児 WG 担当 29 19 要望全体 104 84 98 4 小児 WG 担当 15 5 22 1 要望全体 34 12 63 43 16 小児 WG 担当 4 1 0 50 100 150 200 250 300 350 400 医療上の必要性が高い医療上の必要性は高くない検討対象外検討中既に開発中 平成 28 年 5 月 18 日現在 23
会議で検討され 承認された事例 承認日販売名有効成分内容 H28.5.13 セルセプトカプセル 250 他ミコフェノール酸モフェチルループス腎炎 ( 成人 小児 ) H27.5.26 ソル コーテフ注射用 100mg 他 ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム H26.11.18 インデラル錠 10mg 他プロプラノロール塩酸塩 H26.8.29 H26.5.23 ソル メドロール静注用 40 mg 他 塩酸バンコマイシン点滴静注用 0.5g メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム バンコマイシン塩酸塩 気管支喘息 ( 成人 小児 ) 右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制 ( 乳幼児 ) 治療抵抗性のリウマチ性疾患 ( 成人 小児 ) 1MRCNS による敗血症等,2MRSA 又は MRCNS 感染が疑われる発熱性好中球減少症 ( 成人 小児 乳児 新生児 ) H26.5.23 アレディア点滴静注用 15mg 他パミドロン酸二ナトリウム水和物骨形成不全症 ( 小児 ) H25.6.14 ハイカムチン注射用 1.1mg ノギテカン塩酸塩小児悪性固形腫瘍 H25.3.25 カンプト点滴静注 40mg 他イリノテカン塩酸塩水和物小児悪性固形腫瘍 H24.11.21 ザイボックス錠 600mg 他リネゾリド H24.8.24 ディオバン錠 20mg 他バルサルタン高血圧症 ( 小児 ) H24.6.22 レニベース錠 2.5 他ゼストリル錠 5 他ノルバスク錠 2.5mg 他エナラート細粒 1% 他 エナラプリルマレイン酸塩リシノプリル水和物アムロジピンベシル酸塩エナラプリルマレイン酸塩 敗血症 深在性皮膚感染症 慢性膿皮症 外傷 熱傷及び手術創等の二次感染 肺炎 ( 小児 ) 高血圧症 ( 小児 ) H24.5.25 ケイツーシロップ 0.2% メナテトレノン新生児 乳児ビタミン K 欠乏性出血症の予防 H24.5.25 インデラル錠 10mg 他プロプラノロール塩酸塩 期外収縮 ( 上室性, 心室性 ), 発作性頻拍の予防, 頻拍性心房細動 ( 徐脈効果 ), 洞性頻脈, 新鮮心房細動, 発作性心房細動の予防 ( 小児 ) H24.5.25 ビクシリン注射用 0.25g 他アンピシリンナトリウム小児及び新生児適応 24
事業概要 小児治験ネットワーク特定領域治験等連携基盤整備事業 ( 平成 22 年度 ~24 年度 ) 特定の疾患や患者集団における複数の医療機関の連携が必要な治験等において 治験依頼者との連絡 窓口機能の一元化 中央治験審査委員会 (IRB) 機能 実施中の治験等の進捗管理等の機能を果たす 特定領域治験等連携基盤 を整備 従来の治験実施体制 国立成育医療研究センターを中心とした連携体制 依頼者が個々の医療機関と契約 依頼者 ( 企業 ) 依頼者 ( 企業 ) 負担大 窓口機能の一元化 中央 IRB 機能 特定領域治験等連携基盤 依頼者が個々に医療機関と契約する必要があり 負担が大きい 治験等の進捗管理の一元化がされておらず 被験者の集積に予測が立ちにくい 窓口機能が一元化され 効率的になり コストが減少 複数機関に散在する被験者情報が一元的に管理されるため 症例集積の予測が可能となる 現状では治験による収入のみでは開発が進みにくい特 25 定領域での治験の推進を支援し 自立を目指す
PMDA の取り組み 1 小児医薬品ワーキンググループ ( 小児 WG) 小児医薬品をめぐる問題点を整理し 海外との情報交換等を通じて 審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う 平成 23 年 11 月設置 医薬品審査関係部 小児 WG 安全対策関係部 事務局 ( レギ部 ) ( 全体進行管理 ) 次世代審査等推進室 他関係各部 Stakeholders: 厚生労働省 業界団体 アカデミア等 http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html 26
小児 WG の活動 PMDA 内の小児用医薬品開発に対する考え方の標準化 内部発信 および外部発信 小児医薬品について考える会開催 (2012 年 3 月 ) 国内ステークホルダーとの連携 意見交換 AMED 研究事業への協力 医療機関や業界団体との意見交換 海外規制当局との連携 (International Collaboration) FDA-EMA Pediatric Cluster テレカン ( 毎月 ) FDA バイテレカン 国内外情報収集 FDA-WS, EMA-WS, DIA, INC, GRiP, TIGRE, etc. 承認 相談事例調査 国内外学会講演 論文投稿 2015 年度 : 学会発表 9 件 論文投稿 1 件 ICH 対応 (E11, S11) 27
承認件数 % 小児承認件数の推移 総承認件数小児新規承認件数小児一部変更件数公知件数 % 140 120 100 106 114 130 132 135 119 115 アレディア点滴静注用 100.0 15mg ( 骨形成不全症 ) ソル メドロール静注用 40mg 他 ( 治療抵抗性のリウマチ疾患 90.0 ( 成人 小児 ) インデラル錠 10mg 他 ( 右心室流出路狭窄による低酸素発作の発 80.0 症抑制 ( 乳幼児 )) 70.0 80 60 40 20 0 33.3 33.6 32.2 26.9 28.1 23.7 15 8 6 1 17.9 14 11 11 13 19 11 3 5 9 9 11 7 12 18 17 23 17 H21 H22 H23 H24 H25 H26 H27 60.0 リバロ錠 1mg 他 ( 家族性高コレステロール血症 ) 50.0 タリオン錠 5mg 他 ( アレルギー性鼻炎他 ) ゾシン静注用 40.0 2.25 他 ( 発熱性好中球減少症 ( 成人 小児 ) 30.0 20.0 トラクリア小児用分散錠 32mg 10.0 ( 肺動脈性肺高血圧症 ) サブリル散分包 500mg 0.0 ( 点頭てんかん ) ヌーカラ皮下注用 100mg ( 気管支喘息 ( 難治 )) 小児新規承認件数 小児一部変更件数は増加傾向 公知件数 は減少傾向 科学的根拠に基づいて医学薬学上公知と認められ 全部もしくは一部の試験が省略されて申請されたもの 28
小児用法 用量取得品目数の領域別分布 バイオ品質分野, 4.2% 第 5 分野, 5.2% 第 3 分野の2, 4.2% エイズ医薬品分野, 1.0% 放射性医薬品分野, 3.1% 体内診断薬分野, 1.0% 第 3 分野の1, 10.5% 抗悪性腫瘍剤分野, 10.5% 第 6 分野の2, 18.9% 血液製剤分野, 21.10% 第 2 分野, 17.8% 第 4 分野, 33.16% ワクチン分野, 29.14% 第 6 分野の 1, 32.15% 第 4 分野ワクチン分野第 6 分野の1 第 1 分野第 2 分野血液製剤分野第 6 分野の2 抗悪性腫瘍剤分野第 3 分野の1 第 5 分野バイオ品質分野放射性医薬品分野第 3 分野の2 エイズ医薬品分野体内診断薬分野 第 1 分野, 22.11% 4 分野 ( 抗菌剤 抗ウイルス薬等 ) ワクチン分野 第 6 分野の 1( 呼吸器官用薬 アレルギー用薬 感覚器官用薬 ) の品目が多い 29
International Collaboration 論点は 小児開発計画 個別の 試験デザインも含む 安全性 に関する懸念事項等 2007年8月から2016年3月ま でに 400薬剤及び126件の General topicsについて情報交 換された PMDA HC http://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/pediatrictherapeuticsresearch/ucm106621.htm http://www.fda.gov/downloads/scienceresearch/specialtopics/pediatrictherapeuticsresearch/ucm451789.pdf30
薬事戦略相談 PMDA の取り組み 2 日本発の革新的な医薬品 医療機器の創出に向け 有望なシーズを持つ大学 研究機関 ベンチャー企業を主な対象として 開発初期から必要な品質 非臨床試験及び治験に関する指導 助言を実施する 平成 23 年 7 月 1 日開始 小児分野の製品 は優先分野に該当 http://www.pmda.go.jp/review-services/f2f-pre/strategies/0003.html 31
PMDA の取り組み 3 レギュラトリーサイエンス研究 小児用法 用量設定のための PK-PD 及び Modeling & Simulation の活用に関する検討 ( 平成 24 年 8 月 1 日 ~ 平成 27 年 3 月 31 日 ) 研究対象薬剤を小児患者に投与したときの PPK モデルを構築 シミュレーションにより 適切な小児用法 用量を推定 小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨床開発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に 母集団薬物動態 薬力学解析ガイドライン ( 案 ) 関連する指針等の作成に関する研究 ( 平成 26 年 10 月 ~) 母集団薬物動態試験法に関する研究 H27.12.9-H28.1.13パブリックコメント実施 H28 年度中に最終化予定 曝露 - 応答評価の検討に関する研究 品目横断的解析の検討に関する研究 曝露 - 応答評価の検討に関する指針案小児用医薬品の開発ストラテジーも含まれる予定ドラフトガイドライン作成中 32
PMDAの取り組み 4 次世代審査体制 申請時電子データ提出 33 http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0003.html
PMDA の取り組み 4 M&S 事例検討ミーティング M&S の手法が用いられた事例を審査チーム及び疾患領域の枠を超えて議論 知識共有 情報蓄積 M&S 検討プロジェクトチーム ( 薬物動態 臨床薬理担当 / スペシャリスト 臨床医学スペシャリスト 生物統計スペシャリスト ) M&S 事例検討ミーティング 新薬審査部 小児 WG オーファン WG 34
PMDAの紹介 小児用医薬品開発を取り巻く環境 海外の取り組み 日本の取り組み 今後の課題 35
新たな技術の開発と応用 今後の課題 1 高感度分析法の開発 ( 少ない採血量での解析 ) 新たな解析方法 (Modeling & Simulation 等 ) 情報の活用 各種データベース等の活用によるエビデンスの強化 その他 国際共同治験への参加 既存のデータ ( 海外試験成績等 ) を利用した効率的な開発 現状を打破するためには 小児特有の背景を踏まえつつ斬新で柔軟な発想が必要 36
ICH E11(R1) Addendum 補遺 Scope and Objectives of the Addendum Ethical Considerations Commonality of Scientific Approach Age Classification and Pediatric Subgroups, and Neonates Approaches to Optimize Pediatric Drug Development Using Existing Data in Pediatric Drug Development Extrapolation in Pediatric Drug Development The Use of Modelling & Simulation in Pediatric Drug Development Pediatric Formulations 37
最後に 企業 規制当局 医療関係者及び社会全体が自らが果たすべき役割を認識し 実行することが大切 小児医薬品開発におけるステークホルダーの一つとして より良い小児医薬品開発に向けてどのような貢献ができるか 一緒に考えていきましょう 38
謝辞 PMDA 小児 WG メンバー 崎山美知代 ( ワクチン部 ) 菅井波名 ( 新薬一部 ) 山崎恵里子 ( 新薬一部 ) 苗代一郎 ( 新薬一部 ) 渡部辰悟 ( 新薬二部 ) 一丸勝彦 ( 新薬三部 ) 清水玲子 ( 新薬三部 ) 西野良 ( 新薬三部 ) 竹内久美子 ( 新薬四部 ) 平澤梓司 ( 新薬五部 ) 刀根潤一 ( 新薬五部 ) 平田雅一 ( 関西支部 ) 西村拓也 ( 再生部 ) 岡田真由美 ( ワクチン部 ) 田中茉莉子 ( ジェネ部 ) 梶原絵吏 ( 安全部 ) 関根祥子 ( 安全部 ) 坂口宏志 ( 次世代 ) 佐藤淳子 ( 国際協力室 ) 鹿野真弓 ( 審議役 ) 林憲一 ( 審議役 ) 39
PMDA http://www.pmda.go.jp/ 40