抗菌薬の適正投与 1 感染症を疑い 微生物を同定 2 抗菌薬を選択 3 抗菌薬を評価 彼を知り己を知らずんば百戦危うからず ( 微生物 )( 患者背景 抗菌薬 ) 参考文献 JAID/JSC 感染症治療ガイド 2011 ライフサイエンス出版 抗菌薬 Navi 南山堂 トライアングルモデルで身につける感染症診療の考え 型 羊土社 院内感染対策室 大西宏明 平成 28 年 10 月 17 日 ( 月 ) 中会議室
抗菌薬の適正投与 1 疑い 微生物を同定 2 抗菌薬を選択 3 抗菌薬を評価 感染症を疑うこと 培養検査の重要性 ガイドラインを参考 抗菌薬の特性 副作用を理解 デエスカレーションも考慮 PK/PDを理解して投与 血中濃度測定
感染症トライアングルモデル 患者背景 Pitfall 忘れてはいけない Pitfall Triangle Model 抗菌薬 選択すべき抗菌薬 対象臓器 微生物 今後のマネジメント 今後のマネジメント
68 歳男性 X 月 13 日昼食後に前胸部痛 かかりつけ A クリニック受診 ACS が疑われて B 病院に紹介された B 病院で ECG UCG 施行 ACS は否定された 既往歴 : 逆流性食道炎 前立腺癌 意識清明 E4V5M6 BP 175/88 呼吸音 : 肺胞音 心音 : 整 腹部 : 正中部圧痛 マーフィー徴候なし 急性胃炎として対応された
初診時検査所見 8.0 4.7 11.5 0.57 0.7 24 30 194 139 4.1 105 0.05 g/dl g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l mg/dl TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT ALP LDH Na K Cl CRP WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT 6850 86.0 12.3 1.5 0.1 0.1 510 x 10 4 15.7 44.3 18.7 x 10 4 /μl % % % % % /μl g/dl % /μl 68 歳男性
68 歳男性 X 月 13 日昼食後に前胸部痛 かかりつけ A クリニック受診 ACS が疑われて B 病院に紹介された B 病院で ECG UCG 施行 ACS は否定された 急性胃炎として対応された 帰宅後も嘔吐 腹痛も改善せず 部位が右に変化してきたため C 病院受診 右季肋部に圧痛 筋性防御 胆のう炎 ( 疑 )
12 時間後検査所見 WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT 12620 88.0 7.6 4.2 0.1 0.1 499 x 10 4 15.5 43.1 20.0 x 10 4 腹部 CT: 胆嚢腫大 壁肥厚 周辺脂肪織の混濁 /μl % % % % % /μl g/dl % /μl TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT ALP LDH Na K Cl CRP 7.8 4.6 13.4 0.61 1.5 26 29 206 223 137 3.8 103 5.31 g/dl g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l mg/dl 68 歳男性
68 歳男性 胆嚢炎のため入院 ABPC/SBT 開始 消化器内科転科 入院翌日 炎症増悪し PTGBD( 経皮胆嚢ドレナージ ) 一旦退院 X+2 月 5 日 腹腔鏡下胆嚢摘出術
胆嚢炎トライアングル 膿は外に出す Pitfall 患者背景 60 代男性 観血が必要な場合 上腹部痛の鑑別 胆道系腫瘍? 対象臓器胆嚢 Triangle Model 微生物 大腸菌 クレブシエラ プロテウス 嫌気性菌 腸球菌 抗菌薬 アンピシリン スルバ セフメタゾール セフトリアキソン + メトロニダゾール 今後のマネジメント 外科的治療のタイミングを密に相談
82 歳男性 5 日前にマレーシアから帰国 本日の昼過ぎから急に悪寒 発熱 (40 ) が出現 既往歴 : 胆嚢摘出術 意識清明 E4V5M6 BP 153/76 呼吸正常 呼吸音 : 肺胞音 心音 : 整 腹部 : 膨満 発汗 輸入感染症が疑われて入院となった
初診時検査所見 6.7 3.4 21.4 0.93 1.9 46 20 336 284 141 4.1 105 0.75 2.35 g/dl g/dl mg/dl mg/dl mg/dl IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l mg/dl ng/ml TP ALB BUN CRE T-Bil AST ALT ALP LDH Na K Cl CRP PCT WBC NEU LYM MONO EOS BASO RBC Hb Ht PLT インフルエンザ肺炎球菌レジオネラ血液培養 4030 88.9 9.4 0.2 1.5 0.0 426 x 10 4 14.7 43.4 15.6 x 10 4 ーーー /μl % % % % % /μl g/dl % /μl 82 歳男性
細菌検査 材料 : 静脈血塗抹結果 : グラム陰性桿菌 (2/2 セット ) グラム陰性桿菌による菌血症と診断され治療が行われた 発熱患者 培養検査 ( 血液培養 2 セット )
菌血症 = 血流感染症 = 敗血症 < 菌血症 or 血流感染症 > < 敗血症 =Sepsis> カテーテル関連血流感染症 その他の菌血症 ( 腸管由来など ) (mild~severe) (complicated) GNR 嫌気性菌 肺炎 尿路感染症 腸炎など SIRS を伴うもの 全身性炎症反応症候群 (SIRS): 体温 >38 または <36 心拍数 >90 呼吸数 >20 または PaCO2<32 WBC>12000 または <4000
細菌検査 材料 : 静脈血塗抹結果 : グラム陰性桿菌 (2/2セット) 培養同定 :E. coli 1+ 感受性結果 ABPC >16 R PIPC <64 R ABPC/SBT <8 S CEZ <4 S CAZ <4 S IPM/CS <1 S MEPM <1 S CFPM <0.5 S AMK <4 S MINO =2 S FOS <4 S LVFX <0.5 S
良い喀痰と悪い喀痰 1 Miller&Jones 分類 適応 M1: 唾液 完全な粘性痰 M2: 粘性痰の中に少量の膿性痰 P1: 膿性部分が1/3 以下の痰 P2: 膿性部分が1/3~2/3の痰 P3: 膿性部分が2/3 以上の痰 検査に適している M1 の痰 P3 の痰
良い喀痰と悪い喀痰 2 Geckler 分類 細胞数 / 視野 (100 倍 ) 白血球数 扁平上皮 1 <10 >25 2 10~25 >25 3 >25 >25 4 >25 10~25 5 >25 <10 6 <25 <25 口腔内 *6 郡は気管吸引痰や気管支洗浄液の場合適している 口腔内汚染された材料 炎症を疑う材料 扁平上皮 M1 の痰 M1 の痰 (Geckler1)
感染症を疑うこと 培養検査の重要性 抗菌薬の適正投与 各臓器のガイドラインを遵守して抗菌薬選択 デエスカレーションも考慮 PK/PD を理解して投与 (AUC Cmax>MIC なのか TAM なのか ) 血中濃度測定 抗菌薬の特性 副作用を理解
病原微生物に対する化学療法薬は 抗菌薬 と総称される 抗菌薬 合成抗菌薬 化学療法薬 抗生物質 抗悪性腫瘍剤 生物 ( 微生物含む ) が産生する化学質であって 低濃度で他の微生物の生育を阻止する物質 化学療法とは化学物質を用いて病原微生物または悪性腫瘍細胞を宿主の生体内で発育抑制または死滅させる方法である 宿主に害を与えず疾病の予防および治療を行うことが重要である この化学物質を化学療法薬という
25 歳男性 12 月 31 日から発熱 (40 ) 咳 31 日に休日当番医院受診 インフルエンザ抗原陰性であり カロナールとクラリスが処方された 解熱しないため 1 月 1 日に別の当番医療施設である病院を受診 インフルエンザ抗原陰性であり解熱剤としてロキソニンが処方された 1 月 3 日 発熱が続き摂食困難のため当番医ではだめだろうと考えて当院を受診
診察時 摂食不可 咳 発熱 :39 度 喀痰なし 右腰痛 呼吸音 : 全肺野で肺胞音聴取 副雑音 : 聴取せず SPO 2 =97% BP120/76 血液検査 CRP 11.6 H WBC 3600 RBC 551 H Plt 12.5 LDH 256 H BUN 7.2 L Cre 0.81 流行地域で発熱があることより インフルエンザと診断してもいいかも?
胸部 XP CT 右下葉には軟部濃度や淡いスリガラス状影や斑状影などがみられ 気管支の壁肥厚を伴っている ( 気管支肺炎 : マイコプラズマ肺炎の可能性?)
肺炎トライ アングル Pitfall 対象臓器肺 患者背景若年男性生来健康 Triangle Model 常に結核の可能性 膠原病肺も考慮 重症度評価 微生物 非定型菌マイコプラスマクラミドフィラレジオネラ 細菌 ( 定型菌 ) 肺炎球菌インフルエンザ菌モラクセラ 抗菌薬 ミノサイクリン アジスロマイシン クラリスロマイシン レボフロキサシン 今後のマネジメント ルーチンの追加検査不要
非定型肺炎 ( マイコプラズマ疑 ) 確定診断のために 喀痰培養 ( マイコプラズマ含 ) 入院して補液 抗菌薬 : マクロライド系であるクラリスを服用していたので 耐性マイコプラズマと考えて クラビット点滴 (500mgx1/ 日 ) 開始 呼吸器科に転科して 1 月 11 日に退院 2013.1.10
感染症を疑うこと 培養検査の重要性 抗菌薬の適正投与 各臓器のガイドラインを遵守して抗菌薬選択 デエスカレーションも考慮 PK/PD を理解して投与 (AUC Cmax>MIC なのか TAM なのか ) 血中濃度測定 抗菌薬の特性 副作用を理解
PK/PD PK (Pharmacokinetics) 薬物動態 生体内における薬物の吸収, 分布, 代謝, 排泄 PD (Pharmacodynamics) 薬力学 感染巣内の病原体に対する生体内での抗菌作用 PK/PD 生体内で薬剤がどれだけ有効に利用され また作用しているかを考えたもので, 投与量に対する作用と時間の関係を示すもの 坂本光男, 柴孝也 : 内科 92(5):832-835,2003 を基に作図
血中濃度 (μg/ml) 薬剤投与後の血中濃度 ( 抗菌薬の PK/PD) 8 Cmax 6 ( 血中であって組織ではないことに注意 ) AUC = AUC above MIC + AUC sub MIC 4 MIC( 最小発育阻止濃度 ) 2 1 AUC above MIC T1/2β Time above MIC AUC sub MIC 2 Tmax 4 6 8 10 12 時間 ( 時 ) 桑原章吾 山口惠三 : 抗微生物薬の基礎知識. 南山堂 1998
治療効果に影響する抗菌薬の体内動態パラメーター 抗菌薬 薬力学的特徴 殺菌作用 PAE PK/PD パラメーター ペニシリン系薬セフェム系薬 時間依存性 短いかなし Time Above MIC カルバペネム系薬ク リコヘ フ チト 系薬マクロライド系薬 時間依存性 あり Time Above MIC AUC/MIC アミノク リコシト 系薬フルオロキノロン系薬 濃度依存性 あり AUC/MIC, Cmax/MIC 戸塚恭一 : 日常診療に役立つ抗菌薬の PK/PD
抗菌薬の PKPD ハ ラメータと抗菌作用 抗菌薬 菌の分類 増殖抑制作用を示す AUC/MIC フルオロキノロン系 ク ラム陽性菌 ク ラム陰性菌 AUC/MIC>25~30 AUC/MIC 100~125 ( コンフ ロマイス ト ホスト等 ) 抗菌薬菌の分類増殖抑制作用を 示す %>MIC 増殖抑制作用を示す Cmax/MIC Cmax/MIC 8~10 ( コンフ ロマイス ト ホスト等 ) 最大殺菌作用を示す %>MIC ペニシリン系 セフェム系 ク ラム陽性菌 30% 以上 50% 以上 (40~50%) ク ラム陰性菌 30~40% 70% 以上 ク ラム陽性菌 40% 以上 60~70%(40~50%) ク ラム陰性菌 30~40% 70% 以上 カルバペネム系 ク ラム陽性菌 ク ラム陰性菌 20~30% 40~50% 戸塚恭一 日常診療に役立つ抗菌薬の PK/PD
200mg 2/ 日療法はより高い AUC が得られる NQ は AUC( 血中濃度曲線下面積 ) と臨床効果が相関する NQ の効果 = AUC MIC90 = AUIC AUIC:area under the inhibitory time curve クラビット 100mg 3/ 日 キノロン薬は 1 回投与量を増やすと AUC を大きくとることができ 高い臨床効果が期待できます ( 長崎大学医学部内科学第 2 教授河野茂 ) クラビット 200mg 2/ 日 (μg/ml) (μg/ml) 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 AUC=21.2μg hr/ml 投与量 3 1.3 倍 AUC 1.7 倍 2.5 2 1.5 1 0.5 AUC=35.2μg hr/ml 0 0 5 10 15 20 25 (hr) 0 5 10 15 20 25 (hr) 時 間 時 間 ( 第一製薬株式会社研究所データ )
カルヘ ニンの投与設計の違いによる %T>MIC の変化 (μg/ml) カルヘ ニン 0.5g 4/ 日 ( 点滴 :30 分 ) カルヘ ニン 1.0g 2/ 日 ( 点滴 :1 時間 ) 50 40 %Time above MIC 1μg/mL 2μg/mL 0.5g 4/ 日 73.3% 58.5% 1.0g 2/ 日 48.5% 39.3% 血中濃度 30 20 10 0 0 6 12 18 24(hr) 時間 中島光好他 :CHEMOTHERAPY 39(3);242-264
PK/PD のまとめ セフェム系 カルバペネム系 投与回数を増やして TAM を増やす アミノグリコシド キノロン系 一回投与量を増やして AUC Cmax を上げる アミノグリコシドを分割投与セフェム系 カルバペネム系を回数を増やさずに 1 回量を増やす ICT はここをみている
ペニシリン系 ペニシリン G ピシリバクタ ( ユナシン ) ゾシン β- ラクタム系抗菌薬 %T>MIC に依存 天然ペニシリン SBT/ABPC TAZ/PIPC グラム陽性菌に強い 陰性菌の一部も アナフィラキシー反応が強い ペニシリン G: ペニシリナーゼを産生しないレンサ球菌 ( 肺炎球菌 ) 髄膜炎菌に特に有効 感染性心内膜炎 SBT/ABP: 腸球菌 肺炎球菌 A 群溶連菌 肺炎 TAZ/PIPC: 肺炎 誤嚥性肺炎 複雑性膀胱炎 内服では AMPC( アモキシシリン ): 腸管からの吸収の良い ABPC: サワシリン オーグメンチン
セフェム系 β- ラクタム系抗菌薬 %T>MIC に依存 CEZ CTM CAZ CFPM グラム陽性菌 ~ 陰性菌の一部 ( 腸球菌には無効 ) 比較的安全 セファメジン α パセトクール モダシン セフェピム CEZ:SSI ただし 3 時間を越える OP では追加投与 CTM: ブドウ球菌 レンサ球菌 肺炎 CFPM:MRSA MRCNS 嫌気性菌に無効 発熱性好中球減少症
カルバペネム系 メロペン オメガシン フィニバックス カルベニン β- ラクタム系抗菌薬 %T>MIC に依存 MEPM BIPM DRPM PAPM/CS グラム陽性菌 陰性菌 嫌気性菌 ( 最も広い ) ほとんどの β ラクタマーゼに安定 原因菌がわからない時点での empiric therapy 弱点 :MRSA MDRP S. maltophilia メタロ β ラクタマーゼ菌 腸球菌
キノロン系 シプロキサン クラビット ジェニナック DNA トポイソメラーゼ阻害 AUC>MIC に依存 1 世代 CPFX LVFX GRNX グラム陽性菌 陰性菌 非定型菌 嫌気性菌 比較的毒性が少ない カマグにより吸収障害 CPFX: グラム陰性菌 ( カルバペネム無効にも ) LVFX: 肺炎球菌 インフルエンザ菌 マイコプラスマ + 肺移行 呼吸器用キノロン GRNX: 第 3 世代 + 嫌気性菌 肺炎球菌 第 2 世代以降をニューキノロンとかフルオロキノロンという
アミノグリコシド系 アミカシン ハベカシン 安定安全 Cmax>MICに依存 (30 分で投与 ) AMK ABK グラム陰性菌のみ +MRSA 耐性菌が少ない β ラクタム系抗菌薬と相乗効果 弱点 : 聴器毒性 腎毒性
抗 MRSA 系 バンコマイシン タゴシッド ザイボックス AUC>MIC に依存 VCM TEIC ではトラフ 15~20 VCM TEIC LZD ( 補助として RFP FOM) MRSA MRCNS グラム陽性菌 ( 耐性腸球菌 ) レッドネック症候群 腎毒性 VCM:MRSA 感染症 ( 肺 皮膚 骨への移行悪い ) グラム陽性菌による心内膜炎 発熱性好中球減少症 カテーテル関連感染症など TEIC:VCM より半減期が長い (23:8 時間 ) LZD: 腎機能低下 重症 MRSA 肺炎 骨 皮膚感染症
ダプトマイシン キュビシン ダプトマイシンは 新しいリポペプチド系の静注抗菌薬で MRSA 感染による皮膚軟部組識感染や敗血症 右心系感染性心内膜炎などの治療薬 グラム陽性菌に抗菌力があり MRSA を含む黄色ブドウ球菌 β 溶血性連鎖球菌 α 連鎖球菌 バンコマイシン耐性腸球菌を含む腸球菌などに対して比較的強い抗菌力を持っています またグラム陽性桿菌や一部のグラム陽性嫌気性菌に対しても抗菌力 血管内カテーテルや人工弁や人工関節など人工充填物の感染症で問題になるバイオフィルムに透過性があるといわれている その一方で肺炎には無効 副作用は少ないが 消化器症状 アレルギー CPK 上昇 筋肉障害があるので 週 1 回 CPK をモニター
ホスホマイシン 経口薬は腸管からの吸収が悪いが 嫌気性条件において MIC が低下するため 腸管感染症に適している 腸管感染症の原因菌であるサルモネラ菌 病原大腸菌 赤痢菌 カンピロバクター属に抗菌活性を示し β ーラクタマーゼに安定 注射薬では セフェム系 ニューキノロン系と相乗効果や腎保護作用
抗菌薬の副作用と対策 ペニシリン系セフェム系カルバペネム系 マクロライド系 キノロン系 アミノグリコシド VCM TEIC LZD アレルギー間質性腎炎肝障害血球減少 肝障害 QT 延長 中枢神経系腎障害 QT 延長 腎障害聴力障害 Red neck 症候群腎障害血球減少 血小板減少 問診 ショック対策 併用薬注意 併用薬注意 TDM(1 回投与 ) 点滴時間を長くする TDM 長期投与を避ける
抗菌薬 TDM ガイドライン バンコマイシン : テイコプラニン : アルベカシン : アミカシン ボリコナゾール : 目標トラフ10~20 μg/ml 目標トラフ10~30 μg/ml 目標 C peak 15~20 μg/ml 目標トラフ>1~2 μg/ml 日本化学療法学会 / 日本 TDM 学会
竹簡孫子 孫子の兵法 百戦百勝は善の善なるものに非ず 戦わずして人の兵を屈するは善の善なるものなり 彼を知り己を知らずんば百戦危うからず 抗菌薬の知識も大事だけれど 感染対策の知識も重要だよ