帯状疱疹ワクチン 開発のための疫学研究 奥野良信 ( 財 ) 阪大微生物病研究会 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 0
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 1 帯状疱疹とは 初感染のあと神経節に潜伏感染していた水痘帯状疱疹ウイルス (VZV) が再活性化することにより生じる疾患 高齢者 免疫機能の低下した時に発症し易い 後根神経節
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 2 帯状疱疹の典型例 神経痛様の疼痛につづいて 紅暈を伴う小水疱が集簇性に神経分布に一致して出現 ( 通常片側性 )
帯状疱疹に関連した疼痛 急性期帯状疱疹痛 神経の炎症と皮膚の炎症の両方の痛み PHN 皮膚の炎症が治癒した後の神経の変性による痛み 帯状疱疹後神経痛 (PHN): 一般に帯状疱疹発症後 3 ヶ月を 過ぎても残存する疼痛 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 3
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 4 米国での研究 米国で 水痘ワクチンの力価を高めた帯状疱疹ワクチンを用いて大規模臨床試験 ( 無作為化二重盲検プラセボ対照試験 ) を行った 帯状疱疹後神経痛の発生 プラセボ群 ワクチン群 帯状疱疹の発生 プラセボ群 有意に低い ワクチン群 ワクチンの効果 疾病負荷 61.1% 低下 HZ 発症率 51.3% 低下 PHN 発症率 66.5% 低下 ( 引用 )M.N. Oxman(2005) A Vaccine to Prevent Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia in Older Adults N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2271-84.
帯状疱疹の実態 ( 過去の研究 ) 帯状疱疹の発症率は 様々な研究で解明されてきた 調査方法や対象者によって発症率は異なる 10 万人あたりの年間発症者数 方法 Donahue Insinga RP Hope- Simpson 外山望 215 320 340 415 健康維持機構 (HMO) テ ータヘ ース 後向き Medstat Market Scan テ ータヘ ース 後向き 医療機関 宮崎県内 46 医療機関 Oxman ワクチン群 550 プラセボ群 1129 22 医療機関での事前登録と電話調査 ( 毎月 ) 前向き 対象者 全年齢 約 25 万人 全年齢 約 280 万人 全年齢 3534 人 全年齢 宮崎県 10 年間の平均約 117 万人 60 歳以上 38,546 人 期間 1990-92 2000-01 1947-62 1997-2006 1998-2001 HZ 確定方法臨床診断臨床診断臨床診断臨床診断 PCR ウイルス分離 臨床評価委員会 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 5 国名米国米国英国日本米国
目的 1. 帯状疱疹の発症率の解明 2. 帯状疱疹の痛みの程度と持続期間の検討 3. 帯状疱疹発症と背景因子の調査 4. VZV に対する細胞性免疫の程度と帯状疱疹発症の関係に関する検討 5. VZV に対する細胞性免疫と液性免疫の関係の調査 6. 免疫持続期間の調査 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 6
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 7 意義 応用研究 ( 解析 ) 開発 基礎研究 ( 調査 データ収集 ) 帯状疱疹ワクチンの開発 帯状疱疹発症原因の追究 問題解決方法の模索 帯状疱疹疫学調査 ( コミュニティーベースの前向き調査 ) * 帯状疱疹の発症率調査 * 免疫の程度と発症の関係についての調査 等 世界で初めての試み 正確な発症率を調査するには 最も効果的な方法
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 8 研究機関 協力機関 主任研究者 山西弘一 分担研究者 ( 独 ) 医薬基盤研究所 帯状疱疹疫学研究班 小豆郡でのフィールト リサーチ ( 独 ) 医薬基盤研究所 大阪大学医学部大学院 奈良県立医科大学 ( 財 ) 阪大微研会 小豆郡医師会協力医療機関 森康子 磯博康浅田秀夫 奥野良信 協力 支援 * 小豆郡医師会 * 小豆島町 * 土庄町 * 小豆島町自治連合会 * 土庄町自治会連絡協議会 * 平成 20 年度厚生労働科学研究費補助金政策創薬総合事業
研究フィールド 小豆島 オリーフ 寒霞渓 50 歳以上調査対象者数 17,323 人 二十四の瞳映画村 豊島 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 9
2 月 4 月 6 月 8 月 10 月 12 月 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 10 40 35 30 25 20 15 10 5 0 研究フィールドにおける 45 定点あたり 2010 年約 100 人 2009 年 2008 年 2007 年 2006 年 2005 年 2004 年 2003 年 2002 年 2001 年 1 月 小豆島 6 月 水痘の流行 2001 年 2010 年 12 月 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 1 月 定点当たり報告数 全国 6 月 定点あたり約 350 人 12 月 ( 引用 : 国立感染症センター )
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 11 研究フィールドにおける 水痘ワクチン接種率 水痘接種率 (%) = 水痘ワクチン販売数 前年出生数 水痘ワクチン接種率 地域接種率 (%) 小豆島 53.8 東京 63.6 (2008 年 ) ( 全国最高 ) 佐賀 15.7 全国 41.6 ( 全国最低 )
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 12 調査方法 対象者 期間 方法 小豆郡在住の 50 歳以上の人 登録から 3 年間 対象者のうち 調査について協力の意思のある者のみが参加するプロスペクティブ調査 1. 調査の種類 * を選択する 2. 登録会にて登録を完了させる 3. 登録が完了した者から 月に一度の電話調査 * に協力する 4. 調査期間中 帯状疱疹が疑われる場合は 発症時の調査に協力する
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 13 調査の種類 A 調査 B 調査 皮内検査 6,837 人 5,320 人 + 12,522 人 電話調査 1 回 / 月 1 発疹の有無帯状疱疹の疑い 2 疼痛の有無 3 水痘患者との接触免疫賦活の可能性 4 入院 入所の有無健康状態の確認 C 調査 365 人 (60 歳以上 ) 1 年後 2 年後 皮内検査血液検査 + 皮内検査血液検査 皮内検査血液検査
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 14 発症者の情報入手方法 医療機関帯状疱疹の患者が受診した場合 録者からの自発連絡発疹と痛みがある場合帯状疱疹を疑う場合 事務局 電話調査 発疹と疼痛がある場合 協力医療機関にて発症時の調査を開始 臨床診断 検査室診断 PCR 試験 ELISPOT gp-elisa IAHA 中和試験
細胞性免疫の程度と帯状疱疹発症の 関係に関する検討 対象者方法検査薬検討方法 B C 調査の登録者 登録の際に実施する水痘皮内検査にて VZV に対する細胞性免疫を測定する 水痘抗原 ビケン 水痘抗原 0.1mL を皮内接種し 48 時間後に接種部位を測定する 発症者と健常者の水痘皮内検査結果を比較し 水痘皮内検査が 帯状疱疹発症リスクを推測するサロゲートマーカーとなるか検討する Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 15
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 16 水痘皮内検査 ( 接種 ) 1 2 3 4 手技を統一するため専属の看護師 2 名が皮内接種を行った
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 17 水痘皮内検査 ( 判読 ) 3 人の測定担当者を設け 浅田先生より測定方法を習得した
紅斑 浮腫 紅斑 真皮上層の細小血管の充血による赤い斑表面は隆起せず 赤みはほぼ一様 浮腫 主として液体成分の血管外漏出による腫れ Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 18
研究成果 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 19
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 20 帯状疱疹発症状況 平均調査期間 (2010.8.31 時点 ) 406 日 ( 最長 620 日 最短 305 日 ) 医療機関で HZ と診断された人数 171 人発症率 1.24% PCR 試験にて VZV が検出された人数 154 人発症率 1.11% 内訳 男性 57 人女性 97 人 1.38 倍 0.92% 1.27%
NT (Log2) IAHA (Log2) NT (Log2) 液性免疫 12 14 10 12 8 6 10 8 6 4 4 2 2 0 0 2 4 6 gp-elisa (Log 10 ) 2 4 6 gp-elisa (Log 10 ) 14 12 10 8 6 4 相関 r gp- ELISA gp- ELISA IAHA NT 0.76 0.83 2 0 2 4 6 8 10 12 IAHA (Log 2 ) IAHA 0.58 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 21 NT n=365
IAHA (Log2) gp-elisa (Log10) NT (Log2) 液性免疫と細胞性免疫 (ELISPOT) 6 14 12 4 10 8 2 6 4 2 0 0 2 4 0 0 2 4 ELISPOT (Log 10 ) ELISPOT (Log 10 ) 12 10 8 6 4 2 相関 r gp- ELISA IAHA NT ELISPOT -0.06 0.02-0.17 n=365 0 0 2 4 ELISPOT (Log 10 ) Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 22
IAHA (Log2) gp-elisa (Log10) NT (Log2) 液性免疫と細胞性免疫 ( 水痘皮内検査 ) 6 14 12 10 4 8 6 4 2 2 0 2 4 6 8 0 0 2 4 6 8 水痘皮内検査 (Log 10 ) 水痘皮内検査 (Log 10 ) 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 相関 r 水痘皮内検査 gp- ELISA IAHA NT 0.09 0.07 0.04 n=365 水痘皮内検査 (Log 10 ) Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 23
水痘皮内検査 (Log2) 細胞性免疫 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 0 1 2 3 ELISPOT (Log 10 ) 相関 r 水痘皮内検査 ELISPOT 0.28 n=365 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 24
NA (Log2) NA (Log2) IAHA (Log2) IAHA (Log2) gp-elisa (Log10) gp-elisa (Log10) gp- ELISA IAHA NT 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 液性免疫 ( 罹患歴の有無別 ) 罹患歴無 罹患歴無 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 罹患歴無 3.0 60 歳代 70 歳代 80 歳代 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 罹患歴無 3.5 60 歳代 70 歳代 80 歳代 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 罹患歴有 罹患歴有 罹患歴有 60 歳代 70 歳代 80 歳代 罹患歴有 60 歳代 70 歳代 80 歳代 有意差なし MW-U 検定 60 歳代 P=0.73 70 歳代 P=0.55 80 歳代 P=0.06 有意差あり MW-U 検定 60 歳代 P<0.01 70 歳代 P<0.01 80 歳代 P<0.01 有意差あり MW-U 検定 60 歳代 P<0.01 70 歳代 P<0.01 80 歳代 P=0.02 Shodoshima 60 歳代 70 Research 歳代 80 歳代 60 歳代 70 歳代 80 歳代 of Herpes Zoster Epidemiologyn=365 25
水痘皮内検査結果 ( 年齢別分布 ) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 12.2% 36.6% 24.1% 80 歳以上 530 人 9.3% 50 歳代 1,732 人 70 歳代 30.5% 1,555 人 27.4% 60 歳代 1,868 人 32.9% 10% 6.3% 5% 50 歳代 60 歳代 70 歳代 80 歳以上 0% 紅斑無し 紅斑無し 5.00-9.99 45.00-49.99 0.0-4.99 5.0-9.99 10.0-14.99 15.0-15.00-19.99 20.0-24.99 25.0-29.99 30.0-34.99 35.0 39. 99 40.0-44.99 25.00-29.99 35.00-39.99 50.0-54.99 55.0-59.99 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 紅斑長径 (mm) 26
紅斑長径 (mm) 紅斑長径 (mm) 水痘皮内検査 ( 罹患歴の有無別 ) 罹患歴無 罹患歴無 35 30 25 20 15 10 5 0 罹患歴有 50 歳代 60 歳代 70 歳代 80 歳以上 罹患歴有 35 30 25 20 15 10 5 0 50 歳代 60 歳代 70 歳代 80 歳以上 n=365 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 27
Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 28 水痘皮内検査 ( 罹患歴の有無別 ) 皮内検査罹患歴無罹患歴有 Mann- 年齢 n 平均値 (mm) 標準偏差 n 平均値 (mm) 標準偏差 Whitney の U 検定 ( 連続補正無 ) 50 歳代 1,326 18.16 10.64 205 19.77 10.31 P<0.01 60 歳代 1,613 13.97 9.40 346 15.54 9.57 P<0.01 70 歳代 1,231 10.49 8.71 349 12.67 8.95 P<0.01 80 歳以上 468 7.46 7.81 147 9.73 7.63 P<0.01 n=365
水痘皮内検査 ( 紅斑 ) サロゲートマーカーの検討 陽性基準陽性陰性 発症リスク比 紅斑長径 (mm) 登録者 ( 人 ) 発症者 ( 人 ) 発症率 (%) A 登録者 ( 人 ) 発症者 ( 人 ) 発症率 (%) B B/A > 0 4,759 43 0.81 922 24 2.33 2.87 5 4,462 35 0.71 1,219 32 2.35 3.33 10 3,763 21 0.50 1,918 46 2.13 4.22 15 2,463 11 0.40 3,218 56 1.56 3.86 20 1,269 5 0.36 4,412 62 1.26 3.53 (2010.8.31 時点 ) Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 29
水痘皮内検査 ( 浮腫 ) サロゲートマーカーの検討 陽性基準陽性陰性 発症リスク比 浮腫長径 (mm) 登録者 ( 人 ) 発症者 ( 人 ) 発症率 (%) A 登録者 ( 人 ) 発症者 ( 人 ) 発症率 (%) B B/A > 0 3,955 25 0.57 1,728 42 2.14 3.75 5 3,635 20 0.50 2,048 47 2.04 4.10 10 2,135 5 0.21 3,548 62 1.57 7.41 15 659 1 0.14 5,024 66 1.18 8.61 20 171 0 5,512 67 1.09 (2010.8.31 時点 ) Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 30
水痘ワクチンを高齢者に接種する効果 水痘ワクチンを高齢者に接種すると VZV に対する細胞性免疫が増強されることが解明されている 水痘ワクチンは 50 60 70 歳代における 細胞性免疫 ( 水痘皮内検査 ) を 有意に上昇させた (50 60 70 P=0.0000 0.0001 0.0001) 表. 水痘皮内検査陰性者 (5mm 未満 ) への水痘ワクチン接種による陽転者数 年齢 陽性基準 5mm(%) 10mm(%) 50 歳代 (n=16) 15(93.8) 14(87.5) 60 歳代 (n=12) 11(91.7) 8(66.7) 70 歳代 (n=14) 11(78.6) 6(42.9) 引用 :Takahashi M, et al. Immunization of the elderly to boost immunity against varicella-zoster virus (VZV) as assessed by VZV skin test reaction. Arch Virol Suppl. 2001;(17):161-72. Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 31
本疫学研究より 研究成果の展望 水痘皮内検査による帯状疱疹発症率の比較 陽性者 陰性者 < 0.50% 2.13% 高橋先生の研究より 仮説 水痘皮内検査陰性者に水痘ワクチンを接種すると細胞性免疫が陽転する 陰性者 42 人 水痘ワクチン 陰性 陽性 28 人陰性 14 人 陰性者が 4.21 倍多い 陽性基準 : 紅斑 10mm 以上 陽転率 66.7% 水痘皮内検査陰性者に水痘ワクチンを接種することで帯状疱疹発症予防効果がある Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 32
謝辞 小豆郡医師会大森会長 八木副会長 冨田前会長 三枝先生 鈴木先生 外園先生 前田先生 森先生 田中先生 久保先生 三宅先生 井上先生 岩井先生他 小豆島町 小豆島町自治連合会 塩田町長 竹内副町長 坂下前町長 吉岡前副町長 森前会長 山元前副会長その他 33 自治会長 小豆島帯状疱疹疫学研究プロジェクト 土庄町 岡田町長 千葉副町長 土庄町自治会連絡協議会 谷久会長 井上副会長その他 54 自治会長 Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 33
ご清聴ありがとうございました Shodoshima Research of Herpes Zoster Epidemiology 34