再審査制度とは 主題 三本柱の一つとして 医薬品等の有効性 安全性及び品質の確保をはかるための制度について理解する 定1. 概要 再審査制度とは 新医薬品について承認後一定期間 市販後の安全監測の一環として製造販売後 調査等を実施して 有効性 安全性等に関する情報を収集して 医薬品の日常診療下での有用性 を再確認することを目的とした制度で 1980 年 4 月より施行されている 再審査期間は 1993 年 10 月 2007 年月の改正により 新規有効 成分は 8 年 希少疾病用医薬等については最 図 再審査制度の相関 長 10 年と区分により指定される (1) 目的原則 8 年 5 年 5 年 (4~10) 新医薬品の承認時に評価検討される資料 情報の質及び量に関しては 臨床試験で 再 は 症例数が少ないこと 使用期間が長承審評期でないこと 併用薬 合併症 患者年価市販直後調査実施報告査齢等多種多様な条件下での使用でないこ安全性定期報告価臨時の再評価 (2 年間は半年毎 と等があり これらの事項をすべて確認 3 年目から1 年毎 ) 認するには限度があることから 承認後に副作用 感染症報告おいても 医薬品企業等に対し製造販売感染症定期報告後調査等を義務づけて それらを確認す ることを目的としている (2) 再審査の指定対象となる医薬品は 新医薬品としての申請区分等に応じ厚生労働大臣がその製造販売の承認の際指示したもの等であり 再審査を受けるべき時期 すなわち再審査期間については 新医薬品等の承認の際に厚生労働大臣が定めるが 原則として次により行うことにしている 表 1 承認の日後 10 年 希少疾病用医薬品 薬剤疫学的手法を用いて総合的な評価を 行う必要がある医薬品 承認申請中又は承認後引き続き 小児の用 量設定等のための臨床試験 ( 治験又は製 造販売後臨床試験 ) を計画する医薬品 2 承認の日後 8 年 新有効成分含有医薬品 厚生労働大臣より指定される再審査期間 3 承認の日後 6 年 新医療用配合剤 新投与経路医薬品 4 承認の日後 4 年以上 6 年未満 新効能医薬品 新用量医薬品 5 承認の日後 5 年 10 ヵ月 新効能医薬品 ( 希少医薬品として承認を有 し 追加適応が一般医薬品であった場合 ) なお 同一性を有すると認められる医薬品は 当該新医薬品の申請期間に合致するよう 指定される 薬剤疫学的手法や小児用量の臨床試験の実施については 最長で 10 年を超えない範囲 - 1 - 定期的再 期的再評
(3) 調査 確認すべき事項調査 確認の範囲は 承認された効能 効果 用法 用量に基づき 日常診療で使用した際の情報となり 承認前の臨床試験等では確認しきれず 不明であった情報 不足していた情報が該当する 1) 有効性日常診療下において 承認された症状 疾患を有する患者に対し広範囲な使用がなされた場合 効果の面で問題が生じていないか 投与量 投与期間 合併症 併用薬等の各種要因により効果の程度が変化しなかったか等がある 2) 安全性 1 個別の副作用については 承認前には認められなかった未知の副作用の把握 並びに承認前と比べ既知の副作用についてその発生頻度に著しい変化はなかったか等がある 2 副作用発現状況については 投与量 投与期間 合併症 併用薬等の各種要因により副作用の発現傾向等について変化はなかったか等がある (4) 調査の基準と方法 1) 調査基準再審査申請資料作成ための調査 試験の適正な実施及び申請資料の信頼性確保のために 1993 年 4 月から施行されていた通知による基準 (GPMSP) が 1997 年 4 月より省令として施行され 同年施行の改正薬事法により これら再審査申請のために必要な調査 試験等はその目的に応じ GPMSP GCP 又は GLP を遵守して実施すること 並びに申請資料はこれらの基準に沿って作成しなければならないことが義務付けられるなど 関連法規が整備された また 2005 年 4 月施行の改正薬事法により GPMSP は安全管理業務を中心とした GVP と調査 試験管理業務を中心とした GPSP に分離整備された 2) 調査方法目的とする情報を 的確に収集するための調査 試験等の実施方法に関するガイドラインが 1993 年 6 月に示されたのを初めとして 医学 薬学水準及び調査方法等の多様化に応じ順次整備されてきた 現在では 国内のみならずグローバルに統一的な方法論を模索 検討され 調査 試験等の計画 実施方法につきガイドラインとして示されている 2. 各論 (1) ガイドライン再審査申請資料作成のための調査 試験等の実施方法につき 計画をもって結果を求める 調査 試験に関する一定の手法の標準化を企図して ガイドラインとして示されている 医学 薬学等の学問水準の進歩等により順次改訂がされてきているが 学問の進歩等を反映した合理的根拠に基づいた方法であれば ガイドにて示した方法に固守する必要はない 1) 基本計画書 実施計画書製造販売後に実施する予定の調査や試験等の基本的な組合せや実施時期 - 2 - 図 ガイドラインの変遷 製造販売後調査ガイドライン 新医薬品等の再審査の申請のために行う使用の成績等に関する調査の実施方法に関するガイドライン平成 5 年 6 月 28 日薬安第 54 号 医療用医薬品の使用成績調査等の実施方法に関するガイドライン平成 9 年 3 月 27 日薬安第 34 号 医療用医薬品の市販直後調査等の実施方法に 関するガイドライン平成 12 年 12 月 27 日 医薬安第 166 号, 医薬審第 1810 号 医療用医薬品の製造販売後調査等の実施方法 に関するガイドライン平成 17 年 10 月 27 日 薬食審査第 1027001 号
再再審査申等の計画を製造販売後調査等基本計画書といい 可能ならば承認申請時には添付資料と して 遅くとも製造販売開始時点までには総合機構に提出してなければならない また 個々の調査 試験等の実施内容に関する計画を 調査実施計画書 試験実施計画書とい い 調査等の実施要綱 依頼書 契約書等の資料を提出後 内容を確認してもらい開始す る必要がある 2) 計画書変更届 追加届 図 基本計画書等と調査等の実施 実施している調査 試験等に変更が 必要となったとき 変更が必要となった理由 変更項目等を明確にした 製造販売後調査等基本計画書 (/ 変更 / 追加届 ) 製造販売後調査等実施計画書 市販直後調査実施計画書変更実施計画を作成し 変更の旨を市販直後調査実施報告書調査 試験の管理及び実施者に明確に示す必要がある また 新たな疑承示市販直後調査 加の調査 試験等が必要なる場合も 請特定使用成績調査 問点や問題点の出現により新たに追 使用成績調査 製造販売後臨床試験同様に明確な追加実施計画を作成す安全性定期報告認る必要がある そして これらは 感染症定期報告 軽微な変更の場合を除き 総合機構 副作用 感染症報告 に変更届 追加届を提出し 内容を 確認後に実施する必要がある 審査結果公3) 調査等の種類 1 使用成績調査 患者を選択することなく日常診療下での情報を収集し 副作用の種類別の発現状況や品 質 有効性及び安全性に関する問題点の検出又は確認を行う調査である 2 特定使用成績調査 日常診療下における 小児 高齢者 妊産婦 腎機能障害又は肝機能障害を有する患者 医薬品を長期に使用する患者その他医薬品を使用する条件が定められた患者等を選択 的に区分し 実施する使用成績調査である 3 製造販売後臨床試験 医薬品の重要な特定されたリスク 治験若しくは使用成績調査等の成績に関する検討を行った結果 図 計画策定時の検討項目 得られた推定等を検証し 又は日 常診療下では得られない品質 開発時における問題点有効性及び安全性に関する情報同類製剤における問題点 を収集するため 当該医薬品につ 諸外国の使用経験から考えられる問題点 いて承認されている用法 用量 効能及び効果に従い実施する試医薬品安全性監視の計画の 安全性検討事項 験をいう にある 4) リスクマネージメントプランへ ICH の E2E で市販後早期における医薬品安全性監視活動の計画 安全性検討事項及び医薬品安全性監視計画が広く検討され 製造販売後に 1 重要な特定されたリスク 2 重要な潜在的リスク 3 重要な不足情報として要約できるようにする - 3 -
重要な潜在的なリスク 承認時に検討されていない潜在的なリスク ( 不足情報 ) 等に関し 製造販売前に計画的な情報収集計画の立案を支援し あわせて 監視計画の構成を提案し 観察研究の計画及び実施に関する標準的な方法の原則を提唱している しかしながら わが国においては問題点の検討項目の表現方法が異なるものの 1980 年 4 月からの施行の再審査制度の制定以来 使用実態下のコホート研究が行われ また 1993 年 6 月からはその時点での使用成績調査等の標準的な方法等が示され また 市販直後調査等の集中的観察期間を取り入れるなどし 既に実施している状況ではあるが 種々の調査方法等の標準が示されるなど基本計画書策定にあたりより充実が図られるものとされた (2) 安全性定期報告概論日本国内においては 従来 再審査期間中は年に1 回 使用成績調査を中心とし 市販後に収集した安全性情報をまとめて厚生労働省に報告する いわゆる 年次報告制度 がとられてきた しかし 市販後安全対策のグローバル化により ICHでの定期的安全性最新報告制度 (PSUR) の合意を踏まえて 1997 年 4 月の薬事法改正を機に 新たに 安全性定期報告制度 として法制化された 新医薬品の安全性プロファイルを海外の副作用や規制措置情報を踏まえ定期的に評価する制度である ( 薬事法施行規則第 63 条 ) 1) 報告の起算日と報告頻度 1 報告の起算日全世界で最初に製造販売承認を取得した日を国際誕生日とするとの概念が導入され これを踏まえて厚生労働大臣が承認の際に指定する日 ( 誕生日やその半年後又はそれぞれの月末 ) を起算日としている 2 報告の頻度承認後 2 年間は半年毎に それ以降の再審査期間中は 1 年毎に報告する 3 報告期限 図 安全性プロファイルの報告制度 報告制度の経緯 新医薬品の副作用報告制度 再審査医薬品の年次報告制度 安全性定期報告制度 ICH 関連法規 薬事法施行規則 21 条の 4 の 2 提出資料に PSUR 等で外国語の資料が含まれている場合は各調査期間が終了した 3 ヵ月以内に それ以外の場合は 2 ヵ月以内に総合機構宛提出する 2) 報告事項等 1 報告形式海外の会社にて PSUR が作成されている場合は わが国の安全性定期報告の 調査結果を踏まえた今後の安全対策 の項において使用成績調査等で得られた情報と併せて検討し PSUR を添付資料として提出する方法と PSUR の内容をわが国の安全性定期報告に加えて編集して一報として提出する方法があり いずれか選択することが可能である 2 報告事項当該調査期間における 調査 試験等の進捗状況及び結果 安全管理情報の概要及 - 4 -
び必要に応じ講じられた措置等につきまとめ 今後の安全対策につき考察する 記載事項 調査期間 副作用等の種類別発現状況 調査症例数 使用上の注意の改訂等適正な使用を 出荷数量確保するために取られた措置 使用成績調査等の調査実施状況 添付文書 調査結果の概要及び解析結果 調査結果を踏まえた今後の安全対策 副作用等の発現症例一覧 (3) 再審査申請資料概論再審査申請に必要な使用成績調査 特定使用成績調査 製造販売後臨床試験等の製造販売後調査等に係る資料は GPSP( 製造販売後臨床試験は GCP を含む ) を遵守して実施し かつこの基準に沿って収集 作成されたものであり 安全管理情報については当然 GVP を遵守して取りまとめられたものでなければならない これら再審査期間中に収集された情報等を申請資料として取りまとめ 厚生労働大臣が指定の期間を経過した日から起算して 3 ヵ月以内の期間に総合機構に申請手手続きを行わなければならない 1) 申請時に添付する資料申請時に提出すべき資料及びその構成については 再審査期間中に実施された申請に係る調査 試験に関する資料が中心となり 又 その他当該医薬品の効能 効果 安全性に関し承認後に得られた研究報告に関する資料 再審査申請日の直近に提出した安全性定期報告を添付する 1 再審査申請資料概要品目の概要 開発から承認までの経緯 承認から再審査申請に至るまでの経緯をはじめ 製造販売後調査の概要を示し 安全性に関する検討 有効性に関する検討を行い その考察結果をまとめる 2 再審査申請添付資料図 再審査申請後の流れ 3 適合性調査資料 4 参考資料 2) 適合性調査実施前に提出する資料再審査申請のフローチャート 1 製造販売業基本情報申請資料の適合性調査会社概要や 製造販売後の安全 GPSP 実地調査 適合性書面調査管理体制や調査等管理体制 品品質 有効性及び安全性に関する調査質保証体制等の製造販売管理体再審査報告書の作製制全般に関する基本的な事項を再審査報告書の確認まとめた資料提出薬事 食品衛生審議会 薬事分科会 ( 関連部 2 その他の情報会 ) への諮問 審議 ( 又は報告 ) 答申会社規模 ( 人数 販売高 承認再審査結果の公表第 3 講再審査の実際数 組織概要等 ) 申請資料作成のために実施した調査等の概略及び直近 1 年間の安全管理業務等の概略に関する資料 再審査申請受付総合機構厚生労働省- 5 -
3) 適合性調査時に提出 提示する資料等申請資料作成の根拠となった 使用成績調査及び特別調査等の個別調査に関する資料 ( 実施計画書から収集した調査票 集計解析資料等に至る所謂 生データ等 ) 副作用 感染症自発報告に関する資料 文献 学会情報に関する資料や再審査期間に遵守した全ての手順書等 多岐にわたる根拠資料を提出 提示する必要がある (4) 再審査の流れ審査は 提出された申請資料に基づき 厚生労働省の審査管理課と総合機構との連携の流れで進められる 即ち 申請受付後 総合機構において GPSP 等適合性の実地調査 書面調査が行われ その後に品質 有効性及び安全性に関する調査が行われる 調査の結果については総合機構にて再審査報告書が作成され 審査管理課に通達され 薬事 食品衛生審議会 薬事分科会での審議と答申を経て 審査結果が公表される (5) 再審査結果と措置再審査の結果は 薬事法第 14 条第 2 項の 3 つの承認拒否事由ア ) 申請された効能 効果があると認められない時イ ) 効能 効果に比して著しく有害な作用を有することにより 使用価値がないと認められる時ウ ) 性状又は品質が保健衛生上著しく不適当な時に照らして 審査結果が次の 3 つの段階で公示され それぞれ必要な措置を講ずることとなる 1) 承認拒否事由のいずれかに該当するため医薬品として適当でなく 承認が直ちに取消され回収措置を講じる 2) 効能 効果 用法 用量の一部を削除又は修正 ( 一部を変更 ) すれば 適当と認められるので 一部変更承認の手続きを取り その旨の情報提供を行う 3) 承認拒否事由のいずれにも該当せず 問題はなく承認がそのまま継続される - 6 -