第 14 回医薬品添加剤セミナー平成 27 年 2 月 2 日 ( 東京 ),2 月 6 日 ( 大阪 ) ICHQ3D 元素不純物のガイドラインとトレーニングマテリアルについて 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団 ( 国立医薬品食品衛生研究所客員研究員 ) 四方田千佳子 ICHQ3D 元素不純物ガイドラインの開始の経緯 従来の医薬品中の元素不純物の規制 : 重元素試験法限度値 : 検出感度から Pb として総量 5,10 又は 20ppm を設定 微量で重篤な有害事象を引き起こす元素の規制には不十分 近年の機器分析法の発達により 承認申請時にはより厳しい個別の元素規格を設定する方向にある. EMA: 元素触媒と元素試薬の規格限度値に関するガイドライン (2008 年 2 月 ) Class1A(Pt, Pd),Class1B(Ir, Rh, Ru, Os),Class1C(Mo, Ni, Cr, V), Class2(Cu, Mn),Class3(Fe, Zn) Pharmacopoeial Forum: Stimuli to the revision process, Vol.43(5) p1345(2008) General Chapter on Inorganic Impurities : Heavy Metals Big4(As,Cd,Hg,Pb) を含む 31 元素について規制の提案 2009 年 4 月 USP Workshop 開催 EP,JP からも参加して, 規制に関わる事柄なので ICH のトピックとして取りあげるべきと提案,PDG も参加する ICH EWG となった. ICHQ3D ガイドラインの開始からサインオフまで 2010. 6 タリン会議で EWG 議論開始 2010.11 福岡会議 2011. 6 シンシナティ会議 ( フ レステッフ 2-1 文書で関係者の意見聴取 ) 2011.11 セビリア会議 2012. 6 福岡会議 2012.11 サンディエゴ会議 ( フ レステッフ 2-2 文書で関係者の意見聴取 ) 直前の電話会議で Metal を,Elemental へ変更 2013. 6 ブリュッセル会議 (7 回目 ) ガイドライン全体の見直し 6 月 6 日にサインオフし ステップ 2 へ日本 10 月 4 日 ~11 月 29 日まで意見募集 2013. 2~5 毎週電話会議でパブコメ対応を議論 2014. 5 ミネアポリス会議 (8 回目 ) PDE 値の修正 元素のクラス分け修正, リスクアセスメント部分の記載修正後, ステップ 4 案ほぼ完成 その後 : 既存薬に関する取り扱いを明記, 高容量注射剤の取り扱いを修正し MHLW は 10 月 22 日にポスタルサインオフ,SC の承認を経て, 12 月 16 日に ICH ホームページに掲載電話会議でトレーニングマテリアルの準備を開始,IWG の設立が認められた.
我が国のパブリックコメントの抜粋 PDE 値が高い場合にも, 参考とすべき他のガイドラインを具体的に示して. 先進治療医薬品 (ATMP) が適用範囲外かどうかを述ベるべきである. 他の投与経路でどのようにガイドラインの原則を適用するかについて, ガイダンスが必要. 短期間の使用において PDE 値を超えた場合のサブファクターアプローチの例を示して欲しい. 製剤中の配合割合が 0.1% 以下となる添加物については, 金属不純物を特定する必要はないか?( 配合量をゼロとして計算することになっている ) 評価により, 金属不純物の量が管理閾値未満であると判断された場合には, それ以上の管理は必要とされないが, 対象とする金属不純物の量が将来にわたって一貫性があり, 予測可能であることを確認するために, 定期的な検証試験を実施することも可能である.( 意味不明瞭であるため削除 ) 英語版の Herbal products の定義は 活性物質として植物性原薬のみを含む医薬品 ( 最終製品 ) と理解してよいでしょうか? ステップ 2 からの主な変更点 適用範囲 Q3Dの既存薬への適用は,ICHによりガイドラインが発出されてから 36ヶ月間は期待されない. 元素不純物のクラス分け Mo: クラス2A からクラス3へ, Se: クラス2A からクラス2Bへ Ni: クラス3 からクラス2Aへ GMP 上の管理が必要とされる元素の属していたクラス4は削除された. ( クラス4であった金属は ガイドライン作成過程で検討されたことを明示すたるためにその他の金属として記載が残された ) 元素不純物のPDE 値ステップ2のPDE 値は, 参考とした論文の再精査などを経て大きく改訂された. その他の投与経路における安全性評価基本的に経口剤のPDE 値を使って, 製剤特性に応じて値を減らす方針 PDE 値よりも高い量の元素不純物を含む場合の妥当性サブファクターアプローチの事例を記載 注射剤における元素不純物の安全性評価一日投与量は最大 2Lとする. 多くのコメントへの説明を兼ねたトレーニングマテリアルの作成が必要 Q3D ガイドライン構成 1. はじめに 2. ガイドラインの適用範囲 3. 元素不純物の安全性評価 4. 元素の分類 5. 元素不純物のリスク評価と管理 6. 元素不純物の管理 7.PDE とから濃度限度値の変換 8. スペシエーションその他 9. 分析方法 10. ライフサイクルマネジメント用語付録 1: 曝露限度値の設定方法付録 2: 元素不純物のPDE 値付録 3: 個別の安全性評価付録 4: 事例を用いた解説 -PDE 値を濃度に換算する計算方法解説事例 - 元素不純物の評価
はじめに 医薬品に混入する元素不純物はいくつかの起源に由来する. 原薬の合成過程での意図的添加 不純物 ( 製造機器との相互作用, 製剤の各構成成分に含まれるもの ) 医薬品製剤中の元素不純物は許容範囲内にコントロールされるべきである. ガイドラインは 3 つの部分からなる. 元素不純物の毒性データの評価 毒性学的に懸念のある元素の 1 日許容暴露量 (PDE) の設定 製剤中の元素不純物量の管理へのリスクベースアプローチの適用 申請者は,PDE 以下であれば, 製造プロセスのコントロールにより可能であっても, 規制値をより厳しく設定する必要はない. このガイドラインで確立された PDE 値は, 全患者の健康を考慮している. 元素が製剤の品質に大きな影響を及ぼす場合には, 元素不純物量をより少なく規制する必要があるかも知れない ( 原薬の元素触媒分解 ). 高い PDE 値の元素では 医薬品品質の観点やその他のガイドライン (Q3A など ) を参考にするべきである. このガイドラインは製剤中の元素不純物量のリスクマネジメントの手法による評価と管理のプロセスを示す このプロセスによりリスクベース管理戦略を開発するためのプラットフォームを提供する 適用範囲ステップ 2 からの変更, サインオフ直前変更 ガイドラインは新製剤 (Q6A,Q6B の定義に従うもの ) と既存の原薬を用いた新規製剤に適用される. 生薬, 放射性医薬品, ワクチン, 細胞の代謝物, DNA を成分とする医薬品 アレルゲン抽出物 細胞 全血 血液の細胞成分 動植物由来の生薬製剤 体循環に移行しない透析液及び薬理作用を目的として添加された元素を含有する製剤. このガイドラインは遺伝子治療 細胞治療 ティッシューエンジニアリングには適応されない 極によっては これらの製剤は ATMP として知られている 著者注 : 生薬の定義は Q3A と同じものが追記された 開発段階で臨床試験に用いられる製剤には適用されない. 市販製剤の製造工程が開発される段階では 新製剤中に含まれる元素不純物を評価する際にはこのガイドラインの考え方が有用である. Q3D の既存薬への適用は,ICH によりガイドラインが発出されてから 36 ヶ月間は期待されない. 3 元素不純物の安全性評価 3.1 元素不純物の経口製剤, 注射剤, 吸入剤における元素不純物の安全性評価の原則 元素不純物の PDE 値を設定する際に用いた手法の詳細については付録 1 に示す. 詳細に議論されている. このガイドラインで取り上げられた元素は, 科学論文中の公表データ, 政府機関による検討報告や研究, 製剤に適用される国際規制基準及びガイダンス並びに規制当局が発光する研究及び評価報告に記載の公知データに基づいて評価. このプロセスは,ICHQ3C で用いられた原則に準拠している. PDE 値の設定根拠とした重要な安全性評価試験の概要を付録 3 に示した. 製剤中に存在する可能性の高い元素の酸化状態 ヒトに対する暴露及び安全性データ 最も適切な動物試験 投与経路 明確なエンドポイント 最も長期の動物試験成績に基づいて PDE 値を設定したが, 短期間の試験成績に基づいたものは根拠を示した. 吸入剤の場合には, 微粒子よりも可溶性塩類の試験成績を優先して用いた. 入手可能なデータに基づき 呼吸器の局所作用あるいは全身に対する毒性評価により PDE を決定した インハレーションの PDE では 用量は 24 時間 7 日にノーマライズした
3. 元素不純物の安全性評価 3.1 元素不純物の経口, 注射, 吸入の投与経路ごとの安全性評価 ( 続 ) 注射剤やインハレーションの安全性評価で 十分なデータが入手できないか データはあるが十分でない場合は PDE 値を経口剤の PDE から求めるために 生物学的利用能に基づく修正係数を用いた modifying factor ( 修正係数 ) 経口での生物学的利用能 <1% 修正係数 100 で除する 経口での生物学的利用能 1% <50% 10 で除する 経口での生物学的利用能 50% <90% 2 で除する 経口での生物学的利用能 >90% 1 で除する 経口での生物学的利用能が不明な場合 インハレーションの曝露規制が無い場合には 経口剤に対する PDE に基づいて 修正係数 100 で除した 3 元素不純物の安全性評価 3.2 その他の投与経路 PDE 値は 経口剤 注射剤及び吸入剤以外の投与経路については十分なデータが得られていないため PDE 値を設定しなかった. 他の投与経路に対する PDE が必要な場合は 本ガイドラインのコンセプトに基づいて PDE 値を設定するために用いられる. 確立された PDE 値からの増加あるいは減少のプロセスには次のような場合がある 出発点として経口剤の PDE 値を用いる 科学的な見地から注射剤やインハレーションが出発点としてより適切な場合もある 投与経路により局所作用が期待される場合 局所作用の場合には PDE の修正を考える PDE を設定するのに用いられた副作用と局所作用における用量 / 曝露比を考慮する 局所作用が期待されない場合には PDE の修正はしない 3 元素不純物の安全性評価 3.2 その他の投与経路 ( 続 ) もし可能であれば 目的とする投与経路による 対象元素の生物学的利用能を評価し PDE の確立された投与経路の生物学的利用能と比較検討する 差が見いだされた場合には 確立された PDE に修正係数を適用する 例えば 局所作用が予想されない場合 経口投与による生物学的利用能が 50% で 目的とする投与経路の生物学的利用能が 10% であれば 修正係数 5 が用いられる もし新しい PDE 値が 確立された PDE よりも大きくなる場合 製品品質に対する影響を考慮することが必要かもしれない
3. 元素不純物の安全性評価 3.3 PDE 値よりも高い量を含む場合の妥当性 PDE 値よりも高い元素不純物含量が許容される場合もある. このような場合として, 以下の条件が考えられるが 一例でありこれらに限定するものではない. 投与回数が 1 日 1 回よりも少ない 曝露期間が短い ( 例えば 30 日以下 ) 特殊な適応である場合 ( 例 : 生命を脅かす疾病, 医療ニーズがある疾病, 希少疾病 ) 削除変更部分 : 元素不純物量が PDE 値を超えた場合は, ケースバイケースでリスクに基づいた考え方で個別に妥当性を示すべきである. サブファクターアプローチ (WHO,2009;USEPA 2004) により修正係数により, 元素の PDE 値が高くなる妥当性を示した 事例 1 修正係数 F1~F5 のうち F2 が 10 である場合 F2 をトキシコキネティックス (TK) とトキシコダイナミックスに分けるとき TK 修正係数は半減期と投与間隔により 1~3.16 に変化する 事例 2 もともと修正係数を用いていない場合でも 同様に TK 修正係数を乗ずることが適当な場合がある 3. 元素不純物の安全性評価 3.4 注射剤 ステップ 2 の記載注射剤における PDE 値は, 投与容量にかかわりなく適用される. 新規記載 最大 1 日投与量が 2 L までの注射剤は 最大 1 日投与量を用いて PDE 値から許容濃度を計算する 添付文書に記載されている投与量あるいは一般的な臨床使用量が, 1 日あたり 2 L を超える製剤では ( 生理食塩水 ブドウ糖液 完全静脈栄養剤 洗浄用水など ) PDE 値からの許容濃度の計算に 2 L を用いる. 注 : ヒトに対する水分の補給は最大 1 日 2L 程度という報告に基づいて 2L が設定された. 4 元素不純物の分類 元素不純物は,PDE 値と存在の可能性により分類されている. クラス 1 As, Pb, Cd, Hg クラス 2A Co, Ni, V クラス 2B クラス 3 Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se, Tl Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, Sn. その他の Al, B, Ca, Fe, K, 検討元素 Mg, Mn, Na, W, Zn. 毒性が強く 意図的使用はあまり無く 鉱物性添加剤などに由来することが考えられ リスクアセスメント評価が重要だが 必ず試験することを求めていない 医薬品中に存在する可能性が高く すべての投与経路で評価が必要なもの 天然に存在する可能性が低く 意図的に添加された場合にのみ評価が必要なもの 比較的毒性が低く PDE が 500μg/day 以上で 経口剤では評価を必要とされないが 注射剤, 吸入剤では評価が必要なもの ガイドライン作成時に評価を実施し 毒性が低いため PDE 値を設定しなかった元素で 他のガイドラインや各極の規制 最終製品の品質を考慮するもの
5.1 一般原則 5.2 元素不純物の混入起源 5.3 評価 - 潜在的な元素不純物の特定 5.4 リスクアセスメントで考慮すべき元素 5.5 評価 5.6 リスクアセスメントプロセスの概要 5.7 バイオテクノロジー応用医薬品で特別に検討すべきこと 6. 元素不純物の管理 7. PDE 値から濃度限度値への換算 製剤中の元素不純物の管理戦略は,ICH Q9 に記載されている品質リスクマネジメントの原則を考慮すべきである. このリスクアセスメント評価は, 科学的知見及び原則に基づく必要がある. 患者の安全性考察には, 製剤及びその製造工程の理解 (ICH Q8 及び Q11) を結び付けて行う必要がある. 申請者は, 評価及び管理のアプローチを適切に文書化すべきである. 評価の取組み及び形式のレベルはリスクのレベルに応じて実施すべきであり, 必ずしも原則的なリスクマネジメントプロセス ( 広く認知されているツール及び / 又は正式な手順, 例 : 標準業務手順書 ) を用いることを常に要求するものではない. 5.1 一般原則本ガイドラインの目的のために, 評価プロセスは特定, 分析, 評価及び管理の 4 つの段階で構成される. 特定 : 製剤に混入すると予想される元素不純物を明確にし さらに起源を特定する 分析 : 製剤中の特定の元素不純物について 混入する可能性を調査する 評価 : 元素不純物の量の実測値 又は予測値と設定した PDE 値を比較する 管理 : 製剤中の元素不純物を低く抑えるための管理戦略を文書化し 実施する 5.2 元素不純物の混入起源 製剤の製法を考慮すると, 元素不純物の混入起源は, いくつかの幅広いカテゴリーがある. 原薬, 試薬, 出発物質あるいは添加物の調製に至る反応又は工程に, 意図的に添加した元素が残留したもの ( 例 : 元素触媒 ). 製剤の調製に用いられる原薬, 試薬, 水, 出発物質あるいは添加物中に存在することが既知, 又は疑われるもの 製造設備から原薬及び / 又は製剤中に移行することが既知, 又は疑われるもの 容器及び施栓系から原薬及び製剤中に溶出することが既知, 又は疑われるもの
5.2 元素不純物の混入起源 ( 続 ) 製剤の製造に用いられる典型的な一般的な原材料又は構成成分の例を示す. 評価の際には, 製剤に及ぼす元素不純物のすべての寄与の程度を求めるために, これらの原材料, 又は構成成分それぞれが持つ潜在的な寄与の程度を考慮すべきである. 製造設備 * 原薬 製剤中の元素不純物 水 ** 包装及び施栓系 添加物 * 混入リスクは, 製造工程の理解, 設備の選択, 設備の適格性試験及び GMP 管理により軽減できる. ** 精製水, 注射用水は, 公定書の (EP,JP,USP) 水の品質要件に従うことで軽減される. 5.3 評価 潜在的な元素不純物の特定 意図的に添加した触媒又は試薬に由来する元素不純物 : 元素不純物が意図的に添加された場合 リスクアセスメントが必要である このカテゴリーでは 可能性のある元素は同定されており 元素不純物の管理の手法は容易に確認でき決定できる 原薬や添加剤に存在する可能性のある元素不純物意図的に添加されなくても ある種の元素不純物は原薬や添加剤に存在するかもしれない 製剤中にこれらの元素を含む可能性はリスクアセスメントに反映するべきである 経口剤では クラス 1 とクラス 2A の元素不純物を含む可能性を評価する 注射剤や吸入剤では クラス 1 クラス 2A, クラス 3 の元素を含む可能性を評価する必要がある 製造設備由来の元素不純物寄与は少ないと考えられる. 製造工程の知識 設備の選択 設備の適格性評価及び GMP 管理により 製造設備からの寄与を低く抑えることが可能である. この元素の混入に関する評価は, 類似した製造工程を用いる製剤の多くで適用することができる. 5.3 存在の可能性と重大性の考察 ( 続 ) 容器及び施栓系から溶出する元素不純物製剤と包装容器の間に生じる可能性のある相互作用を理解した上で, 科学的根拠に基づいて元素の特定を行うべきである. 容器施栓系が元素を含まないことを示せる場合には評価は不要である. 固形製剤に元素が溶出する可能性はほとんど無いと考えられ, 評価の必要はない. 液剤あるいは半固形製剤では, 溶出する可能性が高い. 考慮すべき要因としては以下のようなものがある. 親水性 / 疎水性 イオン含量 ph 温度 ( 冷蔵と室温, 製造条件 ) 接触面積 容器 / 資材の組成, 材質 最終滅菌 包装工程 資材の滅菌 保存期間
5.4 リスクアセスメントで考慮すべき元素 表 5.1 リスクアセスメントで考慮すべき元素 元素クラス 意図的添加 意図的添加なし 経口注射吸入 Cd 1 yes yes yes yes Pb 1 yes yes yes yes As 1 yes yes yes yes Hg 1 yes yes yes yes Co 2A yes yes yes yes V 2A yes yes yes yes Ni 2A yes yes yes yes Tl 2B yes no no no Au 2B yes no no no Pd 2B yes no no no Ir 2B yes no no no Os 2B yes no no no Rh 2B yes no no no Ru 2B yes no no no Se 2B yes no no no Ag 2B yes no no no Pt 2B yes no no no PDE<500μg/day Li 3 yes no yes yes 250 Sb 3 yes no yes yes 90 Ba 3 yes no no yes Mo 3 yes no no yes Cu 3 yes no yes yes 300 Sn 3 yes no no yes Cr 3 yes no no yes 5 元素不純物の評価及び管 5.5 評価 元素不純物の特定の結果 特定プロセスと製剤の検討から元素不純物が検出されないか 又は 1 種類又はそれ以上の元素が特定される 元素不純物が存在する場合 その混入起源は単独又は複数存在する可能性がある また 多くの元素不純物は 存在する可能性や PDE 値を超える可能性などを考慮して 対象から除外される 評価の正確性を期すために 潜在的な元素不純物の量に関するデータが必要となる可能性がある この評価のためのデータは 以下に示す多くの資料から得ることができる なお 以下に示す資料は一例であり これらに限定するものではない 既存の知見 公表論文 類似した工程から得られたデータ 供給業者からの情報又はデータ 製剤の構成成分の分析 製剤の分析 PDE は製剤に対して設定されているので, 管理手法の策定には, 予想されるあるいは知られている元素不純物量を PDE 値を比較する必要がある. これにはいくつかの方法があるので, 申請者はどの Option が最も適切か, 元素不純物とその混入起源を合わせて考える必要がある. 5.6 評価の概要 元素不純物を特定するため あらゆる情報 データを活用するアセスメントで検討すべき要素 更なる製法の検討で 元素不純物の除去を試みる 天然での存在量はどの程度か 特定のソースからの元素不純物量に関する知見 PDE 値に対して実測値を比較するとき 管理閾値 (PDE 値 30%) の考え方を導入するが 次のバラツキは受け入れられるか考慮すべきである 分析方法のバラツキ 特定のソースでの元素不純物量のバラツキ 製剤中の元素不純物量のバラツキ申請時には 他に妥当な方法が無い限り 元素不純物量のバラツキの程度は 組成物の 製造スケールの代表的な 3 ロット あるいはパイロットスケールの代表な 6 ロットのデータから得られる 製剤中の元素不純物量が一貫して 30% 以下である場合には 更なる管理は必要とされない 30% を超える場合は PDE を超えないか管理方法を確立する
5.7 バイオテクノロジー応用医薬品で特別に検討すべきこと バイオテクノロジー応用医薬品では 原薬段階で安全性に懸念のあるレベルで元素不純物が存在するリスクは低いと考えられる. 主として以下の要素に起因する. a) バイオ応用医薬品の製造では一般的に元素を触媒又は試薬として用いない. b) 流加培養法の工程で培地に微量の元素を添加するが, 蓄積せず, その後の処理過程で大幅に希釈 / 除去される. c) バイオ応用医薬品の製造で一般的に用いられるクロマトグラフィー, 透析又は限外ろ過 / ダイアフィルトレーション (UF/DF) などの精製工程は, 細胞培養 / 発酵段階又は製造設備との接触により持ち込まれる元素を無視できるレベルにまで取り除く能力がある. バイオテクノロジー応用原薬までの段階で元素を管理するための特別な管理戦略は 通常必要としない. バイオテクノロジー応用原薬の製造に合成的要素を含む場合 ( 抗体 - 薬物複合体など ) 低分子成分に対して元素不純物の適切な管理を実施すること. 元素不純物の混入起源 ( 例 : 添加物 ) や他の環境に由来する混入起源が製剤の製造工程に含まれるのであれば バイオテクノロジー応用医薬品であっても元素不純物の管理について考慮すべきである 6 元素不純物のコントロール 元素不純物のコントロールには, 元素の存在量を減らすか, そのまま受け入れるかの決定, 存在する元素のアセスメントで特定され, 評価されたそれぞれの濃度などが含まれる. アセスメントにより元素不純物量がコントロール閾値よりも低い場合には, それ以上のコントロールは要求されない. コントロール閾値を超える場合には, 設定した管理方法で,PDE を超えないことを保証する必要がある. 製剤中の元素イオンをコントロールするためには, 多くの管理要素や手法がある. 元素不純物を減らすような, 特異的, 非得意的な精製ステップを通す 製造プロセスの修正 製造工程の工程内あるいは上流における製剤中の元素不純物のコントロールの説明 原料 ( 合成中間体や原材料 ) や添加剤からの元素不純物量の寄与を減らすた めの規格の設定 原薬の規格限度値の設定, 製剤の規格限度値の設定 適切な容器包装の選択 6 元素不純物のコントロール ( 続 ) 定期的試験を ICH Q6A に記載に従って元素不純物に適用できる 承認申請書における元素不純物の管理の情報には これに限らないが リスクアセスメントの概要 必要な適切なデータ 元素不純物を制限するために設定された管理手法の記述などが含まれる Q6A の定期的試験 : 出荷時の特定の試験を ロット毎ではなく 予め定められたロット数毎にあるは予め定められた期間毎に行うことである 事前に行政当局にその妥当性を示し承認を受ける必要がある ( 例 : 経口固形製剤における残留溶媒の試験及び微生物学的試験 ) 通常 承認後に適用される 定期的試験を行うに当たって設定された判定基準に不適合であれば 行政当局に報告し ルーチン試験に戻すことが必要と判断されれば ロット毎の出荷試験を再開すべきである
7 PDE 値から濃度限度値への換算 製剤中や組成中の元素を評価するためには,PDE 値を濃度に変換する必要がある. オプション 1:1 日摂取量が 10 g 以下の製剤で, 製剤成分中の元素に共通な許容濃度限度値 1 日摂取量を 10 g として算出する方法 PDE (μg/day) 濃度 (μg/g) = (1) 製剤の 1 日摂取量 (g/day) オプション 2a: 製剤の 1 日最大摂取量を用い 製剤成分中の元素に共通な許容濃度限度値 オプション 2b: 1 日摂取量が決められている製剤に対する 製剤成分中の元素の許容濃度限度値構成成分中の元素の分布に基づいて許容濃度を設定する. 製剤の構成成分中に潜在的に存在すると特定された元素について 製剤中の元素不純物の総量は 申請者が設定した最大許容濃度が存在するとして 構成成分ごとの元素量を合計することで算出することができる ( 製剤のある成分中の元素の最大許容濃度をオプション 1 又はオプション 2a の限度値よりも高くすることができるが 製剤の他の成分の許容濃度を低くすることで補うことになる ) 7 PDE 値から濃度限度値への換算 ( 続 ) オプション 2b の計算式 PDE( g / day) C k M k = 製剤中の N 個の構成成分のそれぞれの指標 C k = 構成成分 k 中の元素不純物の濃度限度値 (μg/g) M k = 製剤の最大 1 日摂取量における構成成分 k の質量 (g) オプション 3: 製剤において 各元素の最大許容濃度を求める方法最終製剤で各元素の濃度を測定することもできる 元素不純物の最大許容濃度は 式 (1) を用いることにより, 製剤の最大 1 日総投与量 (daily dose) から算出することができる N k 1 k 8 スペシエーション スペシエーションとは 同位体比 電子 ( 酸化 ) 状態 錯体構造あるいは分子構造によって定義される元素の特定の形態 (IUPAC の定義 ). 同じ元素でも スペシエーションが違えば 毒性が異なる場合 元素不純物の PDE 値は 製剤中に存在すると推測される化学種について毒性情報を用いて設定されている. 元素不純物の測定値は リスクアセスメントにおいてトータル量として PDE 値と比較する 申請者は スペシエーションの情報は求められない ただし そのような情報は 存在する元素不純物の状態が 毒性評価に用いられたスペシエーションと異なって より毒性が低いことが示されれば より高濃度に含まれることを正当化できる
9 分析操作 元素不純物の測定は, それらの意図した目的に適した, 適切な手順を用いて実施する. 特に妥当性が示されない限り, リスクアセスメントの過程で特定された個々の元素不純物に対して 適切な試験を実施する. 元素不純物の量を測定するには 薬局方収載の試験法又は適切にバリデートされた代替法を使用する. 注 :PDG における調和の動きはまだ始まっていない. USP, EP はすでに, 一般試験法としてそれぞれ, <233> Elemental Impurities-Procedures 2.4.20. Determination of metal catalyst or metal reagent residues を収載している. 国際調和は,USP が中心となって 3 局で進める予定. 10 ライフサイクルマネジメント ICH Q10 で示された品質システムの要素及び経営陣の責任は各ライフサイクルの段階における科学及びリスクに基づくアプローチの使用を奨励するものであり, それにより製品ライフサイクルの全期間を通じて継続的改善を促進する. 付録 1: 曝露限度値の設定方法 本ガイドラインでの元素不純物の許容曝露レベルは 医薬品中の曝露限度値設定の手順 (Pharmacopeial Forum, Nov-Dec, 1989) 及び化学物質のヒト健康に対するリスク評価のために IPCS が採用した方法 ( 環境保健クライテリア 170, WHO, 1994) に従って PDE 値を算出して設定した これらの方法は US EPA(IRIS) や US FDA (Red Book) などで用いられているものと同様の方法である PDE 値についてさらに理解を深めるため ここでその計算法の概略について説明する PDE 値は 以下のように 最も適切な動物実験における NOEL 又は最小作用量 (LOEL) から導かれる PDE=NOEL ヒトの体重 /[F1 F2 F3 F4 F5] F1= 種間で外挿を行うための係数 F2= 個体間のばらつきを考慮した係数 F3= 毒性試験の期間が短い場合に適用する変数 F4= 重篤な毒性 例えば 遺伝毒性を伴わない発がん性 神経毒性又は催奇形性の場合に適用される係数 F5=NOEL が得られていない場合に適用する変数
付録 2 元素不純物の PDE 値 Table A2.1 金属不純物のPDE 値 1) のステップ2からの変更点 PDE(μg/day) PDE(μg/day) 金属 金属 経口製剤 注射剤 吸入剤 経口製剤 注射剤 吸入剤 2) クラス1 As 15 15 2 1.9 Rh 100 1000 10 1 1.4 2) Cd 5 5.0 2 6.0 2 3.4 Ru 100 1000 10 1 1.4 Hg 30 40 3 4.0 1 1.2 Tl 8 8.0 8 8.0 8 69 Pb 5 5.0 5 5.0 5 5.0 クラス3 Ba 1400 1300 700 1300 300 340 クラス2A Co 50 5 5.0 3 2.9 Cr 11000 1100 3 2.9 Ni 200 600 20 60 5 6.0 Cu 3000 1300 300 130 30 13 V 100 120 10 12 1 1.2 Li 550 780 250 390 25 クラス2B Ag 150 170 10 35 7 6.9 Mo 3000 180 1500 180 10 7.6 Au 100 130 100 130 1 1.3 Sb 1200 90 600 20 22 Ir 2) 100 1000 10 1 1.4 Sn 6000 6400 600 640 60 64 Os 2) 100 1000 10 1 1.4 Niはクラス3 からクラス2Bへ移動 Pd 100 10 1 1.0 Seはクラス2Aからクラス2Bへ移動 Pt 1000 10 1 1.4 Moはクラス2Aからクラス3 へ移動 Se 150 170 80 85 130 140 1 表中のPDE 値は, 有効数字 1または2 桁に丸めた (μg/day) 10より小さいPDE 値は 1 桁とし 近い値に丸 めた 10より大きなPDE 値は1 桁目は0か5に丸めた 2 適切なPDE 値を設定するには十分なデータが無いため, パラジウムのPDE 値に基づいて設定した. 1 Table A2.1 元素不純物のPDE 値 金属 PDE(μg/day) PDE(μg/day) 金属経口注射剤吸入経口製注射剤吸入 クラス1 Cd 5 2 2 Se 150 80 130 Pb 5 5 5 Ag 150 10 7 As 15 15 2 Pt 1000 10 1 Hg 30 3 1 クラス3 Li 550 250 25 クラス2A Co 50 5 3 Sb 1200 90 20 V 100 10 1 Ba 1400 700 300 Ni 200 20 5 Mo 3000 1500 10 クラス2B Tl 8 8 8 Cu 3000 300 30 Au 100 100 1 Sn 6000 600 60 Pd 100 10 1 Cr 11000 1100 3 Ir 100 10 1 Os 100 10 1 Rh 100 10 1 Ru 100 10 1 1 表中のPDE 値は, 有効数字 1または2 桁に丸めた (μg/day) 10より小さいPDE 値は 1 桁とし 近い値に丸めた 10より大きなPDE 値は1 桁目は0か5に丸めた 2 分類はセクション4に定義されている. 付録 3 個別の安全性アセスメント ヒ素 序論ヒ素 (As) は環境中のいたるところにあり, 食品, 土壌, 飲料水及び大気中に存在している. 無機ヒ素は三価 ( 例 : 三酸化ヒ素, 亜ヒ酸ナトリウム ) 又は五価 ( 例 : ヒ酸ナトリウム, 五酸化ヒ素, ヒ酸 ) で存在する. ヒトや哺乳動物におけるヒ素の有益な生物学的機能は知られていない. この評価では, 最も製剤に関係していることから無機ヒ素に注目している. 安全性基準の根拠となった毒性無機ヒ素には遺伝毒性はあるが 変異原性がないことが示されており, ヒトの発がん物質として認知されている. 経口曝露時の PDE 値注射による曝露時の PDE 値ヒ素の経口曝露時の生物学的利用率は ~95% である. したがって PDE 値は経口曝露時の PDE 値と同一. 吸入曝露時の PDE 値参考文献
付録 4 事例を用いた解説 -PDE 値を濃度に換算する計算方法 オプション1 表 A4.1 製剤成分の最大 1 日摂取量構成成分 1 日摂取量, g 原薬 0.200 微結晶セルロース (MCC) 1.100 乳糖 0.450 リン酸カルシウム 0.350 クロスポビドン 0.265 ステアリン酸 Mg 0.035 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.060 (HPMC) 酸化チタン 0.025 酸化鉄 0.015 製剤 2.500 表 A4.2 表 A2.2 から求めた許容濃度 ( 均一な濃度及び 1 日摂取量 10g と仮定した場合 ) 構成成分 最大許容濃度 (μg/g) 金属 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 MCC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 乳糖 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 リン酸カルシウム 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 クロスポビドン 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 ステアリン酸 Mg 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 HPMC 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 酸化チタン 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 酸化鉄 0.5 1.5 0.5 3 10 10 20 最大 1 日摂取量 (µg) 1.25 3.75 1.25 7.5 25 25 50 PDE(µg) 5 15 5 30 100 100 200 PDE 2.5/10 付録 4 事例を用いた解説 -PDE 値を濃度に換算する計算方法 オプション 2a 表 A4.1 製剤成分の最大 1 日摂取量 表 A4.3 1 日摂取量が定められている製剤についての許容濃度 ( 構成成分中の濃度が同じと仮定した場合 ) 構成成分 1 日摂取量, g 最大許容濃度 (μg/g) 構成成分 原薬 0.200 金属 Pb As Cd Hg Pd V Ni 2 6 2 12 40 40 80 微結晶セルロース (MCC) 1.100 原薬 MCC 2 6 2 12 40 40 80 乳糖 0.450 乳糖 2 6 2 12 40 40 80 リン酸カルシウム 0.350 リン酸カルシウム 2 6 2 12 40 40 80 クロスポビドン 0.265 クロスポビドン 2 6 2 12 40 40 80 ステアリン酸 Mg 0.035 ステアリン酸 Mg 2 6 2 12 40 40 80 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.060 HPMC 2 6 2 12 40 40 80 (HPMC) 酸化チタン 2 6 2 12 40 40 80 酸化チタン 0.025 酸化鉄 2 6 2 12 40 40 80 酸化鉄 0.015 最大 1 日摂取量 (µg) 5 15 5 30 100 100 200 製剤 2.500 PDE(µg) 5 15 5 30 100 100 200 1 日摂取量を最大摂取量 2.5g として算出 濃度 (μg/g) = PDE (μg/day) 製剤の 1 日最大摂取量 (g/day) 付録 4 事例を用いた解説 -PDE 値を濃度に換算する計算方法 構成成分 表 A4.4 構成成分中の金属不純物濃度 ( 実測値 )(µg/g) 濃度の実測値を基に 構成成分中の各元素不純物の最大許容濃度を, 各構成成分で最大許容濃度に到達しても PDE 値を満たすことを保証するレベルで設定されている. オプション 2b 濃度の実測値 (µg/g) Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 <LoQ 0.5 <LoQ <LoQ 20 <LoQ 50 MCC 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ リン酸 Ca 1 1 1 1 * 10 5 クロスポビドン 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ ステアリン酸 Mg 0.5 0.5 0.5 0.5 * <LoQ 0.5 HPMC 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 酸化チタン 20 1 1 1 * 1 <LoQ 酸化鉄 10 10 10 10 * 2000 50 * リスクアセスメントにより パラジウムは混入の可能性がないと特定されたため 定量結果は求めなかった 構成成分 表 A4.5 構成成分中の金属不純物の最大許容濃度 最大許容濃度 (μg/g) Pb As Cd Hg Pd V Ni 原薬 <LoQ 5 <LoQ <LoQ 500 <LoQ 750 MCC 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ 乳糖 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ リン酸 Ca 5 5 5 35 * 70 80 クロスポビドン 0.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ ステアリン酸 Mg 5 10 5 125 * <LoQ 100 HPMC 2.5 5 1 5 * <LoQ <LoQ 酸化チタン 50 40 10 35 * 20 <LoQ 酸化鉄 50 100 50 200 * 5000 1200 * リスクアセスメントにより パラジウムは混入の可能性がないと特定されたため 定量結果は求めなかった
解説事例 - 元素不純物の評価 アセスメントの特定段階で, 更なる評価が必要とされる 7 種の元素不純物が特定された. 特定された元素不純物のうち 3 種は, 複数の構成成分中に認められた. 申請者は, 販売業者からの情報及び利用可能な開発データを収集してリスクアセスメントを継続した. 個々の構成成分のデータをアセスメントプロセスの評価に適用し, 表 A4.8 に示す. 表 A4.8 金属不純物のアセスメント- 製剤中の金属不純物の総量への一日あたりの寄与に関する評価 成分の一日 成分ごとの金属濃度 ( 実測値 )(µg/g) 金属不純物の一日あたりの成分ごとの摂取量,µg 摂取量 (g/day) Pb As Cd Hg Pd V Ni Pb As Cd Hg Pd V Ni 構成成分 原薬 0.2 ND 0.5 ND ND 20 <LoQ 50 0 0.1 0 0 4 0 10 MCC 1.1 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.11 0.11 0.11 0.11 0 0 0 乳糖 0.45 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.045 0.045 0.045 0.045 0 0 0 リン 0.35 1 1 1 1 * 10 5 0.35 0.35 0.35 0.35 0 3.5 1.75 酸 Ca クロスポビドン 0.265 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.0265 0.0265 0.0265 0.0265 0 0 0 ステアリン酸 Mg 0.035 0.5 0.5 0.5 0.5 * <LoQ 0.5 0.0175 0.0175 0.0175 0.0175 0 0 0.0175 HPMC 0.06 0.1 0.1 0.1 0.1 * <LoQ <LoQ 0.006 0.006 0.006 0.006 0 0 0 酸化チタン 0.025 20 1 1 1 * 1 <LoQ 0.5 0.025 0.025 0.025 0 0.025 0 酸化鉄 0.015 10 10 10 10 * 400 50 0.15 0.15 0.15 0.15 0 6 0.75 合計 2.5g 1.2µg 0.8µg 0.7µg 0.7µg 4µg 9.5µg 12.5µg 解説事例 - 元素不純物の評価 申請者は 販売業者からの情報及び利用可能な開発データを収集してリスクアセスメントを継続した. 結果の概要を 表 A4.9 に示した. 金属 1 2 3 4 5 6 7 8 意図的な添加 ( 工程で使用?) 天然に存在する金属不純物及び / 又は添加物又は試薬中の不純物 表 A4.9 アセスメント例 - データ記入の方法 製造設備由来 容器及び施栓系からの溶出 金属不純物の総量 (µg/day) 金属不純物の量のバラツキは許容されるか 管理閾値 (µg/day) 措置 全ての添加物及び原薬中 As なし なし なし 0.8 はい 4.5 に認められる混在物 全ての添加物中に認めら Cd なし なし なし 0.7 はい 1.5 れる混在物 全ての添加物中に認めら Hg なし なし なし 0.7 はい 12 れる混在物 全ての添加物中に認めら Pb なし なし なし 1.2 はい 1.5 れる混在物 Pd 原薬の触媒 なし なし なし 4 はい 30 3 種の添加物中に認めら Ni 原薬の触媒 なし なし 12.5 はい 60 れる 3 種の添加物中に認めら V なし なし なし 9.5 はい 30 れる 更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし更なる管理は必要なし Q3D に関連する USP の状況 現行一般試験法 <232> Elemental Impurities Limits と <233> ELEMENTAL IMPURITIES PROCEDURES は, Parmacopoeial Forum 39(1) で,2014 年 5 月 1 日から発効するとされていたが, 適用は延期された. その後,ICH Q3D Step2 に基づいて改訂された <232> <233> が, Pharmacopeial Forum 40(2) に掲載された. 2014 年 10 月 : さらに <232> <233> を the ICH Q3D Step 4 の規制値に合わせて改訂する. 2014 年 11 月 :<231> Heavy Metals が 2015 年 12 月 1 日に削除され, 医薬品各条での <231> の参照も削除される. 2014 年 12 月最終的な <232> <233> は 2015 年 6 月に The Second Supplement to USP 38-NF33 に収載, <231> の削除と共に,2015 年 12 月 1 日に適用する予定 42
Q3D に関連する EP の状況 2013 年 7 月に, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) は現行の EMA Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents の,2013 年 9 月 1 日から予定されていた既存薬への適用を延期した. EP の現行の 5.20 Metal catalyst or metal reagent residues は,Q3D ガイドラインに置き換えられる. ICH ガイドラインで影響を受ける各条リストが 2015 年 1 月に発表され その改訂医薬品各条は 9th edition(2017 年 1 月 1 日 ) に収載予定. PDG( 薬局方検討会議 ) は 11 月の会議で, 元素不純物に関する試験法のハーモナイズに合意し, 原案の提示が待たれている. 43 トレーニングマテリアル IWG 設置,3 月末までに完成予定 目的 : ガイドライン本文には含めることができない詳細な内容について, トレーニングマテリアルを作成, 提供することにより理解を深める. 現時点で計画されている内容 : ガイドラインで提示されている以外の投与経路について PDE 値よりも高い限度値を設定することについて ( 間欠投与 短期間の投与 ) ガイドラインで規定されている以外の元素不純物について 高容量注射剤について リスクアセスメントの実施について 管理戦略の開発について PDE 値から濃度限度値の換算する方法について ケーススタディ FAQs