JJIAO 34 4 : 203 209, 2016 総 説 1 1 chronic rhinosinusitis with nasal polyp: CRSwNP chronic rhinosinusitis without nasal polyp: CRSsNP 2016 14 CRSwNP CRSsNP osteomeatal complex: OMC 2001 1) 15 2016 9 25 2016 9 28 153-8515 2-17-6 TEL: 03-3468-1251 FAX: 03-3468-3970 E-mail: mamoru.yoshikawa@med.toho-u.ac.jp 1980 OMC 2016 Japan Society of Immunology & Allergology in Otolaryngology
204 1 CRSwNP CRSsNP CRSwNP, chronic rhinosinusitis with nasal polyp; CRSsNP, chronic rhinosinusitis without nasal polyp. 1 JESREC 5 3 2 CT 2 2< 5% 4 5< 10% 8 >10% 10 11 1990 endoscopic sinus surgery: ESS 1995 ESS 153 295 2) 3) 2001 1) 1 2015 Japanese Epidemiological Survey of Refractory Eosino philic Chronic Rhinosinusitis Study: JESREC Study JESREC 1 4) JESREC 2 JESREC JESREC 11 400 1 70 2 chronic rhinosinusitis with nasal polyp: CRSwNP chronic rhinosinusitis without nasal polyp: CRSsNP 5) CRSwNP 20% 69% 6) CRSwNP type 2 CRSsNP type 1 1 allergic fungal rhinosinusitis AFRS 7) eosinophilic mucin rhinosinusitis EMRS 8) 9,10) 2007 2008 ESS
JJIAO 2016: 34 4 205 4 eosinophilic 400 1 5 eosinophilic cationic protein ECP 95 400 1 70 ecrswnp, eosino philic chronic rhinosinusitis with nasal polyp; CRSwNP, chronic rhinosinusitis with nasal polyp; CRSsNP, chronic rhinosinusitis without nasal polyp. 3 Kaplan Meier 400 1 70 70 400 1 70 11,12) 3 CRSwNP CRSsNP eosinophilic CRS: ecrs non-eosinophilic CRS: necrs 13) eosinophilic CRSwNP ecrswnp 14) eosinophilic cationic protein ECP 95 eosinophilic 5 eosinophilic myeloperoxidase MPO ECP MPO 1 eosinophilic 15) 70 4 JESREC Study 4) eosinophilic CRSwNP CRSwNP subgroup ESS CRSsNP 5a CT 5b ESS CRSsNP CRSwNP CRSsNP 5)
206 吉川 衛 慢性副鼻腔炎における病態分類とエンドタイプについて 図 5 術前に鼻茸の存在を確認することが困難な症例 a 内視鏡検査所見において 両側とも中鼻道には鼻茸を認めないが 上段 中鼻甲 介 middle turbinate: MT を剥離子で内側へ偏移させると 鈎状突起の後方に鼻茸 を認める 下段 b 同一患者の冠状断 CT 画像にお いて 鈎状突起ないしは篩骨胞に基部をもつような鼻茸を示唆する所見は認められない また その間にある篩骨漏斗 を明確に確認 することが可能で 同部位にも鼻茸を示唆する所見は認められない ある 安全性を追求しすぎた術式の問題点も議論となっている また 多くの臨床医にとって患者の予後は最大の関心事 筆者の施設において ESS による篩骨蜂巣の単洞化の後 である 鼻茸を伴う場合や 著明な組織中好酸球浸潤を認 に JESREC スコアに基づき好酸球性副鼻腔炎と診断され める場合は予後が悪いとされており これまで多くの予後 た症例において 術後に鼻洗浄と鼻噴霧用ステロイドによ 評価についての報告がある しかし 術後の予後評価を行 る局所治療を必ず行ったうえで 術後経過について解析を う場合 術式や術後治療の統一が必要なのはもちろんだ 行いリスク因子を同定した その結果 末梢血中の好酸球 が 術者の技量の差もあるべきではない 例えば 術者 A 割合や組織中の好酸球浸潤などが 再発例や難治例におい が ESS を行うと治癒する症例を 術者 B が ESS を行うと て統計学的にリスク因子とならなかった 未発表データ 難治例となってしまう可能性もある これは術者だけでな このことから 適切な手術と術後管理を行うと 好酸球に く施設間にもあてはまる事例で 施設 A では術後の治癒 関連する因子は制御できる可能性が示唆され 術式や術者 率が高く 施設 B ではほとんどの症例が難治例となって の技量 術後治療も含めた管理を統一することによって しまうことすらあり得る これは多施設共同研究の落とし 得られる結果が大きく異なることを示している 穴でもあり 予後評価を行ううえで大きな弱みとなる ま た 欧米の術後の予後評価に関する報告を参考にする場 エンドタイプ分類と将来展望 合 術式として機能的内視鏡下鼻内副鼻腔手術 functional endoscopic sinus surgery: FESS が行われていることが多 普遍性と簡便さを追求した病態分類は 多忙を極める日 16) い点に注意が必要である なぜ欧米で FESS 施行例が多 常診療においては有用だが より病態に関連性の高い新た いかについての議論はさておき 初回手術時の篩骨蜂巣の な分類法が望まれる 近年 多くの疾患において 疾患は 隔壁の残存や各副鼻腔の不十分な開放 isthmus surgery 多様な分子病態からなる症候群であるとの考えから フェ による換気や排泄の障害が再発につながるとの報告もあ ノタイプとエンドタイプの概念が普及してきた フェノタ 17) り 特に本邦の好酸球性副鼻腔炎のような難治性の病態 イプとは 臨床像の違いから分類される病型のことであ に FESS では不十分である 好酸球性副鼻腔炎においては り エンドタイプとは 分子病態の違いから分類される病 ESS による病変の除去と篩骨蜂巣の単洞化の後に 鼻噴霧 型のことである 両者は必ずしも一致するわけではなく 用ステロイドと鼻洗浄による局所治療を行うことによって 異なる分子病態が同じような臨床像をとったりすることも 再燃を抑制し 急性増悪時に限って全身的なステロイド投 ある 将来的に抗体医薬などの分子標的治療が発展する 与を行う治療を行わなければならない また 好酸球性 と その効果の有無を考えるうえで分子病態をもとにした 副鼻腔炎患者の篩骨蜂巣には 多量の好酸球由来の顆粒蛋 エンドタイプ分類は非常に有用であり その重要性につい 白や炎症性サイカインを含んだムチンが貯留しており こ 20) てはこれまでにも述べられてきている 18) れが術後早期の再発の原因となるので完全な除去が必要と 2016 年に 14 種類のバイオマーカーのクラスター解析 なるが FESS ではこの操作は行えない FESS ついて 最 に基づいた 慢性副鼻腔炎のエンドタイプが世界で初めて 近では欧米においても complete FESS と targeted FESS の術 21) 報告されたので紹介する この報告では 慢性副鼻腔炎 後の予後について比較検討した報告もみられ 低侵襲や 173 例の鼻組織 コントロールとして 89 例の下鼻甲介粘膜 19)
耳鼻免疫アレルギー JJIAO 2016: 34 4 207 図 6 クラスター解析に基づく慢性副鼻腔炎のエンドタイプ分類と鼻茸および喘息の有無 文献 21 より一部改変 10 クラスターにおける それぞれのサイトカインの発現レベルは 濃色が強く濃度上昇 薄色が中等度の濃度上昇 白色 記載なし が濃度上昇なしを示している また IL-5 SE-IgE については それぞれの発現レベルによって水平線でグループ分けを行って示している CRSwNP, chronic rhinosinusitis with nasal polyp; CRSsNP, chronic rhinosinusitis without nasal polyp; MPO, myeloperoxidase; ECP, eosinophilic cationic protein; SE-IgE, Staphylococcus aureus enterotoxin-speciphic IgE. 図 7 CRSwNP 患者における免疫応答モデル 鼻粘膜上皮のバリア機能の破綻によって 細菌 真菌 ウィルスの感染や抗原に含まれるプ ロテアーゼにより刺激を受けると 上皮から TSLP IL-25 IL-33 が産生され これらの上皮系サイトカインにより ILC2 から IL-4 IL-5 IL-13 のような type 2 サイトカインが発現し 好酸球浸潤や IgE 産生に関与する TSLP, thymic stromal lymphopoietin; ILC2, type 2 innate lymphoid cell. 組織をもちいて 14 種類のバイオマーカー IFN-γ IL-5 もつのかについては 今後の検討が必要である また 組 IL-17A IL-22 TNF-α IL-1β IL-6 IL-8 MPO ECP IgE 織を採取した時点でのバイオマーカーの発現のみでクラス Staphylococcus aureus enterotoxin-speciphic IgE SE-IgE ター解析を行っているため たまたま感冒に罹患していた Albmin TGF-β1 の発現を定量しクラスター解析を行って 等の採取時の患者の状態によるバイアスの存在や 対照 いる その結果 10 クラスターに分類され それらのエン に下鼻甲介粘膜組織をもちいている都合上 対照群からア ドタイプと鼻茸および喘息の有無を示すと図 6 のようにな レルギー性鼻炎患者を除外できていない点が問題として る 非常に画期的な報告ではあるが 予後との相関は解析 挙げられる この報告で最も興味深いのは IL-5 陰性群 しておらず それぞれのエンドタイプがとのような意味を IL-5 陽性群ともに 鼻茸を伴う症例と伴わない症例が混在
208 CRSwNP CRSsNP CRSwNP 7 thymic stromal lymphopoietin TSLP IL-25 IL-33 type 2 innate lymphoid cell ILC2 IL-4 IL-5 IL-13 type 2 IgE 22) 1) Eosinophilic Sinusitis 2001; 44(3): 195 201. 2) 1995; 98(3): 402 9. 3) 1999; 38(4): 441 50. 4) Tokunaga T, Sakashita M, et al. Novel scoring system and algorithm for classifying chronic rhinosinusitis: the JESREC Study. Allergy. 2015; 70(8): 995 1003. 5) Fokkens WJ, Lund VJ, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012: (23): 1 298. 6) Hamilos DL. Chronic rhinosinusitis: epidemiology and medical management. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(4): 693 707. 7) Bent JP, 3rd, Kuhn FA. Diagnosis of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1994; 111(5): 580 8. 8) Ferguson BJ. Eosinophilic mucin rhinosinusitis: a distinct clinicopathological entity. Laryngoscope. 2000: 110; 799 813. 9) Cao PP, Li HB, et al. Distinct immunopathologic characteristics of various types of chronic rhinosinusitis in adult Chinese. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(3): 478 84. 10) Kim JW, Hong SL, et al. Histological and immunological features of non-eosinophilic nasal polyps. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 137(6): 925 30. 11) Nakayama T, Yoshikawa M, et al. Mucosal eosinophilia and recurrence of nasal polyps new classification of chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2011; 49(4): 392 6. 12) Nakayama T, Asaka D, et al. Identification of chronic rhinosinusitis phenotypes using cluster analysis. Am J Rhinol. 2012; 26(3): 172 6. 13) Thompson CF, Price CP, et al. A pilot study of symptom profiles from a polyp vs an eosinophilic-based classification of chronic rhinosi nusitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2016; 6(5): 500 7. 14) Yelverton JC, Holmes TW, et al. Effectiveness of leukotriene receptor antagonism in the postoperative management of chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2016; 6(3): 243 7. 15) Wang X, Zhang N, et al. Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol. 2016: 138; 1344 53. 16) Stjarne P, Olsson P, et al. Use of mometasone furoate to prevent polyp relapse after endoscopic sinus surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009; 135(3): 296 302. 17) Okushi T, Mori E, et al. Impact of residual ethmoid cells on postoperative course after endoscopic sinus surgery for chronic rhinosi nusitis. Auris, Nasus, Larynx. 2012; 39(5): 484 9. 18) 2014; 22(1): 46 53. 19) DeConde AS, Suh JD, et al. Outcomes of complete vs targeted approaches to endoscopic sinus surgery. Int Forum Allergy Rhinol. 2015; 5(8): 691 700. 20) Papadopoulos NG, Bernstein JA, et al. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report. Allergy. 2015; 70(5): 474 94. 21) Tomassen P, Vandeplas G, et al. Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(5): 1449 56. 22) Stevens WW, Lee RJ, et al. Chronic rhinosinusitis pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136(6): 1442 53.
JJIAO 2016: 34 4 209 Pathophysiological classification and endotypes of chronic rhinosinusitis Mamoru Yoshikawa 1 1 Department of Otorhinolaryngology, Toho University Ohashi Medical Center ABSTRACT A substantial number of chronic rhinosinusitis (CRS) patients still have a poor prognosis. Nasal polyps immediately recur after surgery in cases of CRS that present with severe eosinophilic infiltration. We refer to such a pathophysiology as eosinophilic CRS (ECRS) in Japan. Current consensus in Europe and the United Sates discerns two major phenotypes: chronic rhinosinusitis with nasal polyp (CRSwNP) and chronic rhinosinusitis without nasal polyp (CRSsNP). Thus, the simple differentiation based on whether nasal polyps are present or absent does not encompass the molecular diversity in patients with CRS. Therefore, identification of endotypes might permit individualization of therapy that can be targeted against the pathophysiologic process of a specific endotype. In 2016, the first report of existence of inflammatory endotypes based on a cluster analysis of 14 biomarkers in CRS was presented. Interestingly, it is indicated that not only CRSwNP but CRSsNP also has various diseases. In the future, taking postoperative prognostic categories, it will be expected to figure out what kind of endotype are relapsing and refractory. Key words: chronic rhinosinusitis, eosinophilic chronic rhinosinusitis, nasal polyp, endotype