既存医薬品のオフターゲット効果を 利用した血管新生阻害剤の開発 三重大学大学院医学系研究科 腎泌尿器外科学教授杉村芳樹 腫瘍病理学 講師石井健一朗
血管新生とは 既存の血管から新たな血管枝が分岐して血管網を構築する生理的現象 既存の血管 新たに形成された血管 1) 正常な血管新生の例子宮内膜で性周期に応じて 怪我をして傷が治るとき ( 創傷治癒 ) 2) 病気に関わる血管新生の例 固形腫瘍 糖尿病性網膜症 慢性関節リウマチ 歯周病 強皮症 かんせん 緑内障 尋常性乾癬 加齢黄斑変性症
固形腫瘍における血管新生 血行性転移 血管を誘導した腫瘍 腫瘍 血中を移動するがん細胞 血管 転移巣
固形腫瘍に対する血管新生阻害治療 1 血管を誘導した腫瘍 2 治療の開始 3 血管の退縮 4 腫瘍の退縮 Zetter B.R.., ature Reviews Cancer, 8: 647-654, 2008
既存の血管新生阻害薬 ベバシズマブ ( アバスチン ) スニチニブ ( スーテント ) ソラフェニブ ( ネクサバール ) 世界初の血管新生阻害薬 血管内皮細胞増殖因子 (VEGF) に対するモノクローナル抗体 点滴静注 大腸がん 非小細胞肺がん 乳がん 加齢黄斑変性症 消化管出血 一過性脳虚血発作 動脈血栓 高血圧 チロシンキナーゼ阻害薬 VEGF 受容体キナーゼ 血小板由来増殖因子 (PDGF) 受容体キナーゼを阻害する カプセル剤 腎がん 消化管間質腫瘍 (GIST) 肝機能障害 甲状腺機能障害 心機能の低下 下痢 高血圧 手足症候群 ソラフェニブに比較して 腫瘍縮小効果が大きいものの 副作用が強い Rafキナーゼ阻害薬 Rafキナーゼ VEGF 受容体キナーゼ PDGF 受容体キナーゼを阻害する 錠剤 腎がん 肝がん 肝機能障害 下痢 高血圧 手足症候群
従来技術とその問題点 臨床における課題 既存の血管新生阻害薬 ( ベバシズマブ スニチニブ ソラフェニブ ) は細胞毒性が強いために 副作用 ( 肝機能障害 高血圧 手足症候群など ) の発生率が高く 重篤な状態に陥ることがある より安全性が高い血管新生阻害薬の開発が求められる
創薬における課題 1. 承認される化合物が減少し続けている 2. ブレイクスルーとなる新規治療標的が発見できない 原因 1. 臨床試験における予想外の副作用の発生やヒトでの十分な体内動態が得られない 2. 化合物のスクリーニングが研究し尽くされてきている 研究の着眼点 1. 既存医薬品の目的外使用 ドラッグ リポジショニング研究の推進 2. 病態をよく反映した疾患モデルの確立 新規スクリーニング系の確立
ドラッグ リポジショニング (DR) 研究の戦略 既存薬 ( 薬理作用に関する分子メカニズムが不明 ) ゲノム情報などを用いて 作用分子機構を解明する 主作用機構の解明副作用機構の解明新作用機構の発見 周辺化合物の合成 構造活性相関の解明 候補医薬品の選択 DDS による疾患部位への特異的送達 ( 副作用部位へ送達しない 主作用増強の新薬 副作用減少の新薬 他の疾患治療薬 として再開発 Mizushima, T. and amba, T., Drug Delivery System, 26-2: 106-112, 2011
DR 研究の成功例 薬剤名既存の用途 / 研究開発新規の用途 アロプリノールアバタセプトシルデナフィルフィナステリドメトトレキサート 抗がん剤抗リウマチ薬狭心症 高血圧前立腺肥大症治療薬抗がん剤 通風治療薬 脱毛症治療薬 ED 改善薬 脱毛症治療薬 抗リウマチ薬
前立腺肥大症とは 前立腺の肥大により尿道を圧迫し 排尿症状に不調を来す病気 中高年男性の多くが罹患し 生活の質 (QL) を低下させる 前立腺は 男性だけが持つ生殖器 大きさ : クルミ大ほど 膀胱のほぼ真下にあり 尿道を取り囲んでいる 男性ホルモンによって支配
前立腺肥大症治療薬に関する DR 研究のメリット 1. 副作用が少ないために長期内服が可能な薬剤である 2. 比較的 若い年齢 (50 代 ) から内服し始める より安全性が高い血管新生阻害薬
サブタイプ選択性 α 1 アドレナリン受容体拮抗薬の構造 α 1D -selective ナフトピジル ( フリバス ) α 1A -selective タムスロシン ( ハルナール ) H 2 S H シロドシン ( ユリーフ ) BMY7378 H 2 H F F F H H RS100329 ナフトピジル タムスロシン シロドシンは前立腺肥大症 (BPH) に対する第一選択薬 H F F F
腎癌同所移植モデルにおいて ナフトピジルの経口投与は腎腫瘍内血管密度を有意に抑制する 腎被膜下移植 Control aftopidil Patients number Microvessel density (number/field) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Control aftopidil 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Iwamoto, Y. et al., Cancer Prevention Research, 6: 1000-1006, 2013
ナフトピジルは血管内皮細胞の細胞周期を停止させることで 癌細胞非存在下でも血管新生を抑制する Matrigel plug assay 1) マウス皮下へのマトリゲルの注入 2) ナフトピジルの経口投与 (10 mg/kg/day) 3) エバンスブルーの静注 4) マトリゲルの摘出 5) 吸光度計による血管密度の定量 Weight of Evans blue (g/g) 15 10 5 0 Control p < 0.05 aftopidil Cell survival fraction (%) 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HUVEC 0 10 20 30 40 Cell proportion (%) 100 80 60 40 20 0 * ** * G0/G1 S G2/M Concentration of naftopidil (µm) Iwamoto, Y. et al., Cancer Prevention Research, 6: 1000-1006, 2013
血管新生プロセスにおけるナフトピジルの作用点 血管内皮細胞の細胞周期を阻害して 細胞分裂を停止させる ナフトピジル
ナフトピジルによる細胞周期の阻害は 本来の標的である α 1 アドレナリン受容体を介していない A B * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 versus vehicletreated control. 増殖抑制メカニズムナフトピジル 癌細胞と線維芽細胞 細胞周期の阻害 C 10 µmol/l シロドシン 癌細胞のみ アポトーシス誘導 Hori, Y. et al., Cancer Prevention Research, 4: 87-96, 2011
前立腺肥大症治療薬ナフトピジルのオン オフターゲット効果 オンターゲット効果 前立腺肥大症 α 1 アドレナリン受容体を阻害することにより 平滑筋を弛緩させる 尿道への圧迫を緩和 オフターゲット効果 血管新生阻害 がん細胞 線維芽細胞 血管内皮細胞 α 1 アドレナリン受容体を介することなく 細胞周期を停止させる1, 2, 3, 4 各種細胞の増殖抑制 1) Kanda H., Ishii K., gura Y., et al. Int J Cancer, 122: 444-451, 2008 ナフトピジル ( フリバス ) 2) Hori Y., Ishii K., Kanda H., et al. Cancer Prev Res, 4: 87-96, 2011 3) Iwamoto Y., Ishii K., Sasaki T., et al. Cancer Prev Res, 6: 1000-1006, 2013 4) Ishii K., et al. Unpublished data
フェニルピペラジン骨格が細胞周期の阻害に重要である 細胞周期阻害作用あり ナフトピジル ( フリバス ) RS100329 H F F F K-62 細胞周期阻害作用なし BMY7378 H Ishii, K. et al., unpublished data in part
ナフトピジルの副作用 副作用発現頻度一覧 ナフトピジルは 1999 年に臨床応用されてから14 年が経った今日においても前立腺肥大症治療薬としての高い効能に加え 副作用が少ないために長期内服が可能な薬剤として 十分に認知されている 医薬品インタビューフォームより転載
新技術の特徴 1) 副作用が少なく 長期内服が可能な安全性の高い 血管新生阻害薬の提供 2) 既存医薬品の新たな薬理作用を発見することで 別の疾患治療薬として再開発する ( 適応拡大 ) 3) 既存医薬品を利用するメリットは 既に安全性や 体内動態が臨床レベルで確認されているために より確実に新薬の開発へと結びつく
想定される用途 1) 固形腫瘍 糖尿病性網膜症 慢性関節リウマチ 歯周病 強皮症 尋常性乾癬 加齢黄斑変性症 皮膚疾患の予防または治療 2) ナフトピジルをリード化合物とした新規血管新生 阻害薬の開発 ( ドラッグ デザイン ) 3) ナフトピジルを含有するサプリメントの開発
企業への期待 1) ドラッグ デザインおよび化合物の合成技術を 有する企業との共同研究を希望する 2) 現在 血管新生阻害薬を開発中の企業 当分野 への参入を考えている企業には 本技術の導入が 有効と思われる
本技術に関する知的財産権 発明の名称出願番号出願人発明者 : 血管新生阻害用組成物および阻害剤 : 特願 2012-288818 : 国立大学法人三重大学 : 杉村芳樹 岩本陽一 石井健一朗
お問い合わせ先 国立大学法人三重大学 社会連携研究センター知的財産統括室 TEL: 059-231-5495 FAX: 059-231-9743 E-mail: chizai-mip@crc.mie-u.ac.jp