日 本 物 理 学 会 2009.3 東 京 ガンマ 線 を 用 いたオンライン 生 体 機 能 計 測 京 都 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 佐 治 英 郎
分 子 イメージングMolecular Imaging 生 体 で 起 こっている 生 理 的 病 的 な 生 命 現 象 を 体 外 から 分 子 レベルで 捉 えて 画 像 化 (Radiology, 219 (2001).) 生 化 学 生 物 学 臨 床 診 断 もしくは 治 療 に 適 用 ( 応 用 )するために 分 子 や 細 胞 のプロセスの 空 間 的 時 間 的 分 布 を 直 接 的 / 間 接 的 にモニタし 記 録 する 技 術 (Radiology, 219 (2005).) タンパク 酵 素 ( 分 子 細 胞 生 物 学 画 像 工 学 を 基 盤 ) 分 子 プローブ 標 的 との 相 互 作 用 シグナル 放 出 症 状 生 体 分 子 腫 瘍 酵 素 活 性 生 体 における 機 能 遺 伝 子 Genotype 生 体 丸 ごとのイメージング 神 経 受 容 体 行 動 薬 の 効 果 Phenotype
画 像 処 理 (コンピューター 処 理 ) 分 子 イメージング 放 射 性 分 子 プローブ * 線 分 子 プローブ * C 13 15 18 F 99m Tc 1 In 67 Ga 123 I 検 出 器 PET, SPECT ターゲット 分 子 (バイオマーカー) 生 体 で 起 こっている 多 彩 な 生 命 現 象 を 体 外 から 分 子 や 細 胞 のレベルで 捉 えて その 空 間 的 時 間 的 分 布 を 画 像 化 し その 結 果 を 生 化 学 生 物 学 の 理 解 や 臨 床 診 断 治 療 創 薬 に 活 かす
分 子 イメージング 対 象 のシグナル 抽 出 増 強 分 子 プローブ がん 細 胞 などのマーカーに 結 合 する 高 感 度 分 子 プローブ 開 発 イメージング 対 象 の 決 定 生 理 病 態 特 異 的 なたんぱく 質 マーカーの 探 索 創 薬 臨 床 応 用 対 象 の 可 視 化 機 器 によるイメージング バイオ マーカー イメージング 機 器 分 子 イメージング: 形 態 と 機 能 の 融 合 が 不 可 欠
断 層 撮 像 装 置 核 医 学 イメージング 装 置 PET:Positron Emission Tomography ( 陽 電 子 放 出 断 層 撮 像 法 ) (-C,13-,15-,18-F) SPECT:Single Photon Emission Computed Tomography( 単 光 子 放 出 断 層 撮 像 法 ) (99m-Tc, 201-Tl, 123-I, 67-Ga) e + e - 約 180 度 消 滅 X 線 (5 kev) 消 滅 X 線 (5 kev) β + 18 F 放 射 線 検 出 器 ポジトロン 放 出 核 種
DI 検 出 器 on-di 検 出 器 4 層 DI 検 出 器 検 出 器 近 接 配 置 近 接 配 置 による 解 像 度 の 劣 化 S 比 の 飛 躍 的 な 増 大 DI 検 出 器 の 採 用 近 接 配 置 による 解 像 度 の 劣 化 を 克 服 高 感 度 と 高 解 像 度 の 両 立 DI (Depth-of-Interaction) 検 出 器 : 微 小 なシンチレータを 立 体 的 に 組 み 上 げ 深 さ 方 向 の 位 置 弁 別 を 可 能 にした 放 射 線 検 出 器 ( 清 水 ( 島 津 )
近 接 撮 像 型 部 位 別 PET 装 置 ( 島 津 製 作 所 ) 近 接 撮 像 型 PET( 乳 房 診 断 用 PET)の 開 発 3 次 元 放 射 線 検 出 器 を 採 用 した 世 界 初 のマンモ 用 部 位 別 PET ( 高 感 度 と 高 解 像 度 の 両 立 )の 開 発 女 性 の 罹 患 率 第 1 位 の 乳 がんの 超 早 期 診 断 を 実 現 する とともに 現 在 の 乳 がん 検 診 の 課 題 である 不 要 な 生 検 を 精 度 の 高 い 診 断 能 で 軽 減 する 超 高 感 度 と 高 分 解 能 を 両 立 した 近 接 撮 像 型 PET 装 置 を 実 用 化 従 来 の 検 出 器 新 開 発 の3 次 元 検 出 器 3 次 元 放 射 線 検 出 器 で 高 感 度 と 高 解 像 度 の 両 立 X 線 FDG-PET FDG( 既 存 の 薬 剤 ) 利 用 においても 非 浸 潤 性 腫 瘍 に 対 して 高 い 検 出 能 ( 清 水 ( 島 津 )
Electron Tracking Compton Camera (ETCC) 入 射 ガンマ 線 前 段 検 出 器 : ガス mtpc (time projection chamber) 前 段 検 出 器 TPC (10 10 10 cm3 or 30 30 15 cm3 ) upic(micro pixel chamber)+gem ガス 2 次 元 検 出 器 ( ストリップ 読 み 出 し) 65,536 ピクセル( 400µmピッチ) ガス 増 幅 率 ~20,000 (GEM 増 幅 率 10) 位 置 分 解 能 (RMS ~120µm) 後 段 検 出 器 : ピクセルシンチレータアレイ 後 段 検 出 器 GS or LaBr 3 ピクセル シンチレータ (15 15 cm) 位 置 分 解 能 3mm(FWHM) エネルギー 分 解 能 9%(FWHM,GS) 6.5%(FWHM,LaBr3) @662keV 広 い 視 野 (3str)を 持 つ 1 人 の 同 時 全 身 計 測 が 可 能 2 少 ない 放 射 性 薬 剤 の 投 与 で 済 む 広 いエネルギーダイナミックレンジを 持 つ 1 計 測 出 来 る 核 種 のエネルギーに 制 限 がない 2 複 数 核 種 を 同 時 に 計 測 可 能 ( 谷 森 ( 京 大 理 )
多 核 種 同 時 イメージング( 京 大 谷 森 ) Double tracer imaging Clinical drags of FDG (5keV,PET) and I-131-MIBG (365keV, SPECT) can image the MRMT1 and PC12 PET/SPECT/CT ETCC/CT MRMT1 PC12 MRMT1 PC12 6cm Rainbow: PET range: SPECT Rainbow: 5keV range: 365keV ( 谷 森 ( 京 大 理 )
ヒト 用 診 断 機 器 Small Animal Imaging 小 動 物 用 診 断 機 器 工 学 技 術 の 発 展 遺 伝 子 改 変 動 物 病 態 モデル 動 物 薬 効 評 価 放 射 性 薬 剤 の 開 発 効 率 的 経 済 的 個 体 間 のバラツキ 繰 り 返 し 評 価 可 能 臨 床 応 用 Mouse Images Rat :Brain Mouse : Whole Body Sagittal Sagittal Coronal Transverse Transverse PET for Small Animal 18 FDG 18 F Coronal 18 FDG Heart Brain
PET/CT( 融 合 画 像 撮 像 装 置 ) PETとエックス 線 CTとを 併 せ 持 つ 測 定 器 (PET-CT)の 開 発 機 能 画 像 形 態 画 像 Fusion 画 像
分 子 イメージング 対 象 のシグナル 抽 出 増 強 分 子 プローブ がん 細 胞 などのマーカーに 結 合 する 高 感 度 分 子 プローブ 開 発 イメージング 対 象 の 決 定 生 理 病 態 特 異 的 なたんぱく 質 マーカーの 探 索 創 薬 臨 床 応 用 対 象 の 可 視 化 機 器 によるイメージング バイオ マーカー イメージング 機 器 分 子 イメージング: 形 態 と 機 能 の 融 合 が 不 可 欠
放 射 性 分 子 プローブ 物 分 理 子 プローブ 的 性 質 放 射 性 分 子 プローブ 化 学 的 性 質 生 物 学 的 性 質 放 射 性 分 子 プローブ 設 計 の 基 本 物 理 学 的 性 質 : 放 射 性 同 位 元 素 の 放 射 能 の 性 質 化 学 的 性 質 : 標 識 化 合 物 合 成 に 関 する 合 成 化 学 的 性 質 生 成 物 の 物 理 化 学 的 性 質 生 物 学 的 性 質 : 生 理 活 性 や 体 内 挙 動 に 関 する 性 質
核 医 学 画 像 診 断 に 用 いられる 放 射 性 同 位 元 素 ( 核 種 ) 放 射 線 被 曝 の 低 減 多 くの 情 報 壊 変 形 式 : pure g-ray emitter (no a, β - ) γ 線 エネルギー : 100-200 kev 5 kev (positron emitter) 半 減 期 (Half-life) : Short ( < ca 3 days) 壊 変 形 式 エネルギー 半 減 期 (kev) C β + 5 20 m 13 β + 5 10 m 15 β + 5 2 m 18 F β + 5 0 m 67 Ga EC 93,185,300 78 h 99m Tc IT 141 6 h 1 In EC 171,245 67 h 123 I EC 159 13 h 201 Tl EC 135,167(71,80) 73 h
放 射 性 分 子 プローブの 開 発 研 究 化 学 的 条 件 1. γ 線 放 出 短 半 減 期 核 種 で 標 識 2. 短 時 間 内 での 高 収 率 の 標 識 合 成 3. 高 い 比 放 射 能 生 物 学 的 動 態 学 的 条 件 1. 標 的 分 子 との 特 異 的 な 相 互 作 用 2. 短 時 間 内 での 標 的 部 位 への 分 布 3. 高 い 標 的 / 周 辺 部 位 比 4. 高 い 化 学 的 代 謝 的 安 定 性 5. 高 い 安 全 性
18 F-2-fluoro-2-deoxyglucose ( 18 F-FDG): 糖 代 謝 イメージング (Metabolic Trapping Mechanism) ( 血 液 ) ( 細 胞 ) Glucose Glucose Glycogen hexokinase Glu-6-P glu-6-pase Fru-6-P H CH 2 H H H H C 2 C 2 CH 2 H FDG glucose transporter FDG hexokinase glu-6-pase X FDG-6-P X H H F H
18 FDGによる 腫 瘍 の 分 子 イメージング 18 FDG-PET 画 像 の 特 徴 < 利 点 > 全 身 検 索 が 容 易 悪 性 腫 瘍 の 病 期, 治 療 方 針 の 決 定 再 発 の 早 期 診 断 スクリーニング 高 いコントラスト 一 目 でわかる H CH 2H H F H < 弱 点 > 形 態 情 報 の 欠 落 部 位 診 断 が 困 難 な 場 合 がある 空 間 解 像 力 の 限 界 微 小 癌 の 検 出 が 困 難 正 常 組 織 への 集 積 検 出 率 の 低 下 ( 脳, 尿 路 系, 腹 部 など) 炎 症 部 位 への 集 積 検 出 率 の 低 下 Development of Imaing Probe Tumor Specificity High Sensitivity High Specific Activity
(ポストFDGのための) 腫 瘍 分 子 イメージング 剤 の 設 計 Generalist Tracers 腫 瘍 細 胞 で 亢 進 した 生 体 機 能 に 着 目 したトレーサ 核 酸 代 謝 イメージング 剤 核 酸 誘 導 体 : [ 18 F]FLT [ 18 F]FMAU [ 76 Br]BFU [ C]S-dTHd アミノ 酸 代 謝 イメージング 剤 アミノ 酸 アミノ 酸 誘 導 体 : [ C]メチオニン [ 18 F]FET [ 18 F]FAMT [ 18 F]FACBC 膜 脂 質 代 謝 イメージング 剤 : コリン コリン 誘 導 体 : [ 18 F]フルオロコリン [ C]コリン Specific Tracers 疾 患 部 位 の 組 織 環 境 特 異 的 発 現 分 子 に 着 目 したトレーサ 低 酸 素 部 位 のイメージング 剤 ニトロイミダゾール 誘 導 体 キレート 化 合 物 [ 18 F]F-MIS [ 18 F]FAZA [ 62/64 Cu]ATSM アポトーシスイメージング 剤 [ 18 F/ 99m Tc]annexin V [ 18 F] ML-10 レセプタ 特 異 的 タンハ ク 質 イメージング 剤 ソマトスタチンレセプタリガンド: [ 18 F/ 1 In/ 99m Tc]オクトレオタイド エストラジオールレセプタリガンド: [ 18 F]フルオロエストラジオール HER2 EGF MMP-2 抗 体 : [ 18 F/ 1 In/ 99m Tc] 抗 体 血 管 新 生 イメージング 剤 [ 18 F/ 1 In/ 99m Tc]RGDペプチド
FDG Uptake (dpm/µg protein/h) 18 F-3 -deoxy-3 -fluorothymidine ( 18 FLT): 核 酸 代 謝 イメージング H (A) チミジン CH 3 H Thymidine (dt) H 1200 (B) 18 F-FLT H CH 3 18F ( 18 F-FLT) 1000 800 600 400 200 H CH 3 H Thymidine (dt) H Thymidine Kinase CH H0 3 H 0 20 40 60 %S-phase Cell Fraction H 18F ( 18 F-FLT) Thymidine Kinase P dtdp Thymidine-mono-phosphate (dtmp) CH 3 H P CH 3 18 F H H J.ucl.Med.,43, 1210-1217 (2002) dttp DA DA polymerase
放 射 性 分 子 プローブの 分 子 設 計 機 能 性 ユニットカップリング 型 分 子 プローブ 標 的 送 達 認 識 部 位 リンカー RI シグナル 標 的 分 子 との 相 互 作 用 部 位 放 射 性 同 位 元 素 の 結 合 部 位 標 的 への 送 達 認 識 部 位 とは 独 立 して 同 一 分 子 内 に 放 射 性 同 位 元 素 結 合 部 位 を 有 する 標 的 部 位 への 特 異 的 送 達 し その 部 位 での 分 子 間 相 互 作 用 を 解 析 標 的 送 達 認 識 部 位 :タンパク 質 ナノ 粒 子 ペプチド 低 分 子 化 合 物 放 射 性 同 位 元 素 結 合 部 位 : 共 有 結 合 キレート ナノ 粒 子
レセプター 結 合 プローブ: RGD pepide 誘 導 体 1 In-DTA-E-c(RGDfK) Tc 99m H H H H H H H 18 F-Galacto-c(RGDfK) 99m Tc-HYIC-c(RGDfK) α v β 3 integrin: 細 胞 接 着 因 子 Vitronectinの 受 容 体 Tumor metastasis Tumor induced angiogenesisに 関 与 RGD [ peptide 18 F]FDG(R, G, Dを 持 つ 環 状 ペプ チド)が 高 い 親 和 性 を 持 つ* * J. Med. Chem. 42, 3033-3040 (1999). [ 18 F]FDG [ 18 F]Galacto-RGD PLoS Med 2005; 2(3):e70.
神 経 伝 達 機 能 のイメージング 脳 内 神 経 伝 達 系 の 分 子 イメージングプローブの 条 件 化 学 的 条 件 1. 短 時 間 内 での 標 識 合 成 2. 高 い 比 放 射 能 ( 神 経 伝 達 系 関 連 物 質 の 濃 度 : 微 量 ) 生 物 学 的 条 件 1. 高 い 脳 移 行 性 ( 血 液 - 脳 関 門 透 過 性 ) 2. 測 定 対 象 物 質 への 高 い 親 和 性 特 異 性 3. 神 経 伝 達 の 指 標 の 定 量 解 析 が 可 能 な 動 態
神 経 伝 達 機 能 のインビボ 核 医 学 イメージングに 用 いられている 放 射 性 プローブ 測 定 機 能 ドパミン 神 経 系 ドパミン 合 成 トランスポータ D1レセプター D2レセプター セロトニン 神 経 系 セロトニン 合 成 トランスポータ 5-HT1Aレセプター 5-HT2Aレセプター ベンゾジアゼピン 系 中 枢 性 ベンゾジアゼピンレセプター 末 梢 性 ベンゾジアゼピンレセプター オピオイド 神 経 系 μレセプター μ,d,k レセプター アセチルコリン 神 経 系 小 胞 モノアミントランスポーター アセチルコリンエステラーゼ ムスカリンレセプター ニコチンレセプター ヒスタミン 神 経 系 ヒスタミンレセプター 放 射 性 プローブ 18 F-6-F-DPA 18 F-b-CFT 123 I-b-CIT 123 I-b-CIT-FP 99m Tc-TRDAT-1 C-SCH 23390 C-raclopride C--methyl-spiperone 123 I-IBZM 123 I-IBF C-a-methyl-L-tryptophan C-Mc5652 C-RTI-357 123 I-ADAM C-WAY100635 C-DWAY 18 F-MPPF C-MDL 100907 C-altanserin 18 F-setoperone C-flumazenil 123 I-iomazenil C-PK195 C-carfentanil C-diprenorphine 123 I-IBVM C-MP4A C-MP4P C-MPB C-TRB 18 F-FP-TZTP 18 F-6-F-A-85380 123 I-5-I-A-85380 C-doxepine
放 射 性 ヨウ 素 標 識 ニコチン 受 容 体 イメージングプローブの 創 製 (-)icotine 5-iodo-(-)icotine I A-85380 H CH 3 CH 3 X X Planarity H-bond H Donor group Cationic center Electrostatic interaction Electronegative atom Model for Interaction of (-)icotine with nachr E - E - 5IA 5MA A-85380 (-)Cytisine (-)icotine Acetylcholine Mecamylamine Ki(nM) 0.37±0.13 0.27±0.16 0.38±0.01 0.92±0.42 2.71±0.73 13.4±2.61 >1000 123 I H [ 123 I]5IA
Radioactivity (injected dose/g) DV ( ml / ml ) [ 123 I]5IAによるヒト 脳 内 nachrのイメージング Serial SPECT image of brain 10 min. 30 min. 80 min. Kinetic Analysis: Two-compartment nonlinear fitting method Plasma C a K 1 BBB k 2 Tissue C F++S Distribution Volume (DV) = K1/k2 Frontal cortex ( ) Temporal cortex ( ) Basal ganglia ( ) Thalamus ( ) Cerebellum ( ) 30 RI Density of nachrs Correlation between DV for [ 123 I]5IA (SPECT study) and specific bindings for (-)[ 3 H]-nicotine (a post-mortem study) DV (ml/ml) 14.8 ± 2.5 14.3 ± 2.1 16.8 ± 2.9 25.6 ± 6.9 17.2 ± 3.1 [ 3 H]icotine binding* (fmol/mg protein) 10.1 13.9 19.3 30.9 16.8 * (J. eurochem. 46; 288-293, 1986) (X 10-2 ) 1.0 Thalamus 20 r = 0.96 0.5 0 Frontal cortex 30 60 90 10 5 15 25 35 [ 3 H]icotine binding (fmol/mg protein) Time (min.)
アルツハイマー 病 とβ-アミロイドの 蓄 積 Cognitive function β-amyloid(ab)の 蓄 積 老 人 斑 (Senile Plaque) βアミロイド 蛋 白 神 経 原 線 維 変 化 (eurofibrillary Tangle) タウ 蛋 白 Amyloid plaqueの 蓄 積 と 認 知 機 能 に 関 する 仮 説 ormal ormal aging MCI 脳 内 アミロイド 蓄 積 は 臨 床 症 状 発 現 に 先 行 する Amyloid burden Dementia Threshold of dementia Alzheimer s disease アルツハイマー 病 (AD)の 早 期 診 断 コンセプト 軽 度 認 知 障 害 (MCI) 段 階 における 異 常 なAb 蓄 積 の 証 明 FT Ab 生 成 を 引 き 起 こす 異 常 な 代 謝 の 特 異 的 検 出 years
Strategy for In Vivo Amyloid Imaging Blood BBB Brain Extracellular Intracellular Amyloid Imaging Probe 1 H 2 APP (Amyloid Precursor Protein) CH 1. 血 液 脳 関 門 の 透 過 性 2. 老 人 斑 アミロイドへの 結 合 性 3. 老 人 斑 に 結 合 しない 場 合 脳 から 血 液 への 速 やかな 消 失 性 3 2 Ab Plaques PET, SPECTで 画 像 化 Secretase b a g Ab(1-40) Ab(1-42)
C-PIB-PETによるアミロイドイメージング :AD, 健 常 例, or :MCI eurol 68, 501-508 (2007) Mathis et al., JCBFM (2005)