大 阪 府 立 大 学 Osaka Prefecture University 光 血 糖 値 センサーの 開 発 状 況 工 学 研 究 科 電 子 物 理 工 学 分 野 堀 中 博 道
発 表 内 容 研 究 目 的 : 光 による 無 侵 襲 血 糖 値 モニターを 開 発 する 発 表 内 容 : 1. 光 血 糖 値 モニター 様 々な 方 式 の 提 案 実 現 における 問 題 点 2. 偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 による 血 糖 値 モニター 原 理 基 礎 実 験 と 実 験 結 果 3.まとめ
糖 尿 病 とは 糖 尿 病 とは, 血 液 中 のグルコース 濃 度 ( 血 糖 値 )を 一 定 範 囲 内 に 調 整 する 能 力 が 弱 くなり, 血 糖 値 が 適 正 範 囲 を 超 えて 上 昇 した 状 態 が 慢 性 的 に 続 く 状 態 のことを 言 い, 生 活 習 慣 病 の 一 つである. 我 が 国 での 糖 尿 病 患 者 数 は 年 々 増 加 の 一 途 をたどっている. 平 成 14 年 の 厚 生 労 働 省 糖 尿 病 実 態 調 査 では, 糖 尿 病 が 強 く 疑 われる 人 ( 糖 尿 病 者 )が740 万 人, 糖 尿 病 の 可 能 性 が 否 定 できない 人 ( 予 備 軍 )が880 万 人 と 推 定 されている. 血 糖 値 (mg/dl) 300 200 100 健 康 糖 尿 病 初 期 の 糖 尿 病 食 事 2 4 6 8 時 間 (h)
一 般 的 な 血 糖 値 センサー 現 行 の 方 法 指 先 から 極 小 の 針 などを 用 いて 採 決 し グルコース 酵 素 電 極 による 酵 素 法 ( 生 じた H 2 O 2 を 電 気 的 に 計 る )を 用 いて 測 定 患 者 に 負 担 連 続 測 定 に 向 かない
無 痛 血 糖 値 センサー グルコウォッチ (シグナス 社 ) FDA( 米 国 食 品 医 薬 局 ) 腕 時 計 の 下 に2つのパッドが 付 いていて そこから 微 弱 な 電 流 を 流 して 皮 膚 の 下 の 間 質 組 織 液 の 血 糖 値 を 測 定 20 分 ごとに 自 動 的 に 測 定 問 題 点 3 時 間 のウォーミングアップ 測 定 精 度 30mg/dlのずれ センサーの 跡 の 赤 いカブレが 問 題 http://allabout.co.jp/health/diabetes/
無 侵 襲 血 糖 値 センサー 無 侵 襲 血 糖 測 定 器 日 立 は 体 内 の 代 謝 反 応 によって 生 成 する 熱 エネルギーに 着 目 体 内 の 代 謝 反 応 によって 生 まれる 熱 エネルギーを 分 析 し て 血 糖 値 を 算 出 装 置 に 指 を10 秒 間 置 き 2 分 経 過 後 にまた10 秒 間 置 く 2 分 後 に 血 糖 値 が 表 示 される 年 内 に 薬 事 法 に 基 づく 申 請 を 行 い 2005 年 に 病 院 への 販 売 を 開 始 する 予 定 腕 時 計 型 の 血 糖 測 定 器 PENDRA 本 体 裏 側 のパッド 近 傍 に 電 磁 界 を 形 成 し 血 糖 値 の 変 動 に 伴 う 電 磁 界 の 変 化 を 検 出 することで 血 糖 値 に 変 換 する 仕 組 みで す 1 分 毎 にリアルタイムで 血 糖 値 を 表 示 することができ ま た 現 在 血 糖 値 が 上 がっている のか 下 がっている のかの 判 定 も 可 能 です(しかも 変 化 の 程 度 まで 知 ることができ る!) 42 万 円 http://www.geocities.jp/yu_domon/tounyou3.htm
生 体 センサーの 開 発 例 一 番 困 難 第 1 回 光 エレクトロニクス 情 報 通 信 と 高 齢 社 会 の 医 療 健 康 技 術 を 考 える 研 究 会 資 料 ( 電 子 情 報 通 信 学 会 )
吸 収 変 化 透 過 光 測 定 PAS(Photo-Acoustic Spectroscopy) 屈 折 率 変 化 旋 光 角 伝 搬 速 度 変 化 OCT(Optical Coherence Tomography) 信 号 散 乱 係 数 その 他 ラマン 散 乱 光 による 血 糖 値 モニターの 開 発 世 界 中 の 代 表 的 医 療 メーカー 分 光 器 メーカー 50 以 上 の 研 究 機 関 30 以 上 のベンチャー 企 業 が 取 り 組 む 精 度 (±10mg/dl 境 界 値 126mg/dlに 対 して)を 考 えると 実 現 不 可 能 (1.6ミクロンの 吸 収 帯 でも 透 過 光 強 度 の 変 化 率 は0.4%) しかし 測 れたという 論 文 は 多 い 田 村 守 : 日 本 光 学 会 会 誌 Vol.33 2004
生 体 の 分 光 特 性 ( 阪 大 医 学 部 保 健 学 科 テキスト)
グルコースと 水 の 光 吸 収 波 長 特 性 グルコース 吸 光 度 1200nm 1600nm 2000nm 波 長 水 吸 光 度 2000nm 1200nm 2000nm 1600nm 2000nm 波 長 近 赤 外 分 光 尾 崎 光 洋 先 生 編
グルコースによる 光 吸 収 の 変 化 グルコースは1.6μm 付 近 の 光 を 吸 収 する グルコース 濃 度 を 変 化 させて,どれくらい 透 過 光 量 が 変 化 するか Transmission 4 3 2 Water Glucose concentration 1000mg/dl Glucose concentration 10000mg/dl 3.2% 20.7% 1 0 1400 1450 1500 1550 1600 1650 1700 Wavelength (nm) グルコース 濃 度 126mg/dlあたりの 透 過 光 の 変 化 率 は 約 0.41% 極 めて 微 弱 グルコース126mg/dlに 対 する 変 化 = 約 0.407% = 温 度 0.10 の 変 化 に 相 当
近 赤 外 光 の 吸 収 による 血 糖 値 測 定 装 置 M.Noda et al.:med Biol Eng Comp,29 (suppl),p274 (1991) 126mg/dlのグルコースに 対 して 0.04%の 信 号 強 度 の 変 化 水 の 温 度 変 化 の 影 響 を 受 けやすい M.Noda et al.:diabetologia, 35 (suppl), pa204 (1992) 生 体 環 境 計 測 へ 向 けた 近 赤 外 光 センシング 技 術 ( 株 )サイエンスフォーラム
光 ファイバーを 用 いた 血 糖 値 計 測 装 置 1.6mm 田 村 守 ( 日 本 光 学 会 会 誌 Vol.33 2004)
光 ファイバーを 用 いた 血 糖 値 計 測 装 置 表 皮 真 皮 皮 下 脂 肪 組 織 田 村 守 ( 日 本 光 学 会 会 誌 Vol.33 2004)
OCT 信 号 の 変 化 によるグルコースの 測 定 検 知 器 参 照 ミラー 光 源 K.V. Larin et.al:diabetes Care 25, pp.2263-2267 (2002) 試 料
OCT 信 号 の 変 化 によるグルコースの 測 定
旋 光 性 による 血 糖 値 の 測 定 J.S.Baba et al.:j. Biomed. Opt.,7 (2002) 321.
PASによるグルコース 検 出 グルコース 水 溶 液 での 実 験 (905nm) 逸 見 金 山 ( 東 芝 ):レーザー 研 究 第 32 巻 第 10 号 p.627
パルス 光 の 伝 搬 時 間 によるグルコースの 測 定 Y.Hori et al. Proc. SPIE, 4829 (2002) 539
偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 による 散 乱 係 数 変 化 の 測 定 生 体 組 織 では 浮 遊 粒 子 の 屈 折 率 と 媒 質 の 屈 折 率 の 僅 かな 差 で 散 乱 が 生 じている 原 理 グルコースの 添 加 媒 質 の 屈 折 率 の 増 加 散 乱 係 数 の 減 少 グルコースに 対 する 信 号 の 大 きな 変 化 率 が 期 待 できる しかし 散 乱 光 ( 回 り 込 み 光 )の 抑 制 が 必 要 直 進 光 検 出 のために 偏 光 保 存 検 出 法 を 適 用 回 り 込 み 光 の 高 い 除 去 能 力 小 型 簡 易 な 光 学 系
グルコース 濃 度 変 化 による 散 乱 係 数 の 変 化 微 小 浮 遊 物 体 屈 折 率 光 媒 質 ( 水 +グルコース) 屈 折 率 n 0 n 1 グルコースによって 増 加 に 近 づく n 1 d 生 体 組 織 生 体 の 散 乱 モデル 液 体 中 に 微 小 粒 子 が 浮 遊 し ており それらの 屈 折 率 の 差 が 散 乱 の 原 因 その 差 は 僅 かである ( 0 n1 - n0) / n << 1 n 0 = nc 0 + a C n 1 : 媒 質 (グルコース 水 溶 液 )の 屈 折 率 Cはグルコース 濃 度 : 浮 遊 微 小 粒 子 の 屈 折 率 (J.S.Maier et al.:optics Lett.19 (1994) 2062 )
偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 による 散 乱 係 数 変 化 の 検 出 準 直 進 光 は I µ exp( -m d) 散 乱 係 数 m に 敏 感 準 直 進 光 入 射 光 の 偏 光 状 態 を 保 存 変 調 信 号 回 り 込 み 光 入 射 光 の 偏 光 状 態 に 依 存 しない DC 信 号 発 振 器 ロックインアンプ. 位 相 変 調 器 開 口 GaAlAs レーザー (cw, 785nm, 10mW) 偏 光 子 検 光 子 Siフォトダイオード オシロスコープ 指 又 は 試 料 セル PC
偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 の 原 理 位 相 変 調 器 準 直 進 光 y 交 流 成 分 偏 光 子 散 乱 媒 質 検 光 子 t y x x y t 散 乱 光 y 直 流 成 分 t この 成 分 のみを 抽 出
散 乱 媒 質 濃 度 に 対 する 透 過 光 強 度 0-10 回 りこみ 光 の 影 響 10 log(di/i 0 ) (db) -20-30 -40-50 -60-70 位 相 変 調 出 力 全 透 過 光 強 度 ( 強 度 変 調 出 力 ) セル 長 10mm 生 体 の 散 乱 係 数 の 領 域 0 1 2 3 4 5 散 乱 媒 質 濃 度 (%) 6 7 8 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 散 乱 係 数 (cm -1 )
グルコース 濃 度 と 透 過 光 強 度 変 化 0.12 0.10 位 相 変 調 出 力 全 透 過 光 強 度 信 号 の 変 化 率 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 0 50 100 150 200 250 300 350 400 グルコース 濃 度 (mg/dl)
グルコース 濃 度 の 見 積 もり æ n - nco ö 3 DC @ ç- 1 = -2.95 10 I / è 2a m d ø D I 信 号 の 変 化 率 信 号 の 変 化 率 から 推 定 したグルコース 濃 度 (mg/dl) 400 300 200 100 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 実 際 に 添 加 したグルコース 濃 度 (mg/dl) ほぼ 一 致 測 定 の 妥 当 性 が 示 された
偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 光 学 系 レーザー 偏 光 子 偏 光 子 開 口 開 口 位 相 変 調 器 検 知 器 光 学 系 ( 光 学 台 の 上 に 作 製 )
指 装 着 タイプ 光 血 糖 モニター ( 横 型 ) 偏 光 子 Si フォトダ イオード マジックテープ 位 相 補 償 子 位 相 変 調 器 偏 光 子 コリメータ 半 導 体 レーザー
28 指 での 測 定 出 力 (mv) 24 20 16 12 0 食 事 30 60 90 120 150 経 過 時 間 ( 分 ) 食 後 経 過 時 間 に 対 する 透 過 光 強 度 の 変 化 の 例 180 血 糖 値 (mg/dl) 300 200 100 健 康 糖 尿 病 初 期 の 糖 尿 病 今 後 の 課 題 信 頼 性 装 置 の 小 形 化 血 糖 値 (mg/dl)の 表 示 の 可 能 性 を 検 討 する 食 事 2 4 6 8 時 間 (h)
まとめ 無 侵 襲 血 糖 値 モニターの 色 々な 方 式 を 紹 介 し 最 後 に 偏 光 保 存 フォト ン 検 出 法 を 示 し 原 理 を 実 証 するための 実 験 を 行 った 偏 光 保 存 フォトン 検 出 法 により 散 乱 の 影 響 を 抑 制 でき グルコース 添 加 による 散 乱 係 数 の 変 化 を 検 出 することができた. 吸 収 を 測 定 する 方 式 より 大 きな 変 化 率 が 得 られた 信 号 の 変 化 率 から 散 乱 媒 質 中 のグルコース 濃 度 の 値 を 推 定 することがで きた 食 事 後 のグルコース 濃 度 変 化 による 信 号 の 時 間 変 化 が 確 認 できた ヒト の 血 糖 値 の 変 化 をモニターできると 考 えられる 課 題 : 光 血 糖 計 としての 有 効 性 を 示 すには ヒトにおける 多 くの 測 定 結 果 が 必 要 である 従 来 の 採 血 型 の 測 定 結 果 と 比 較 する 必 要 があり 医 療 機 関 の 協 力 を 必 要 とする 他 の 原 因 による 散 乱 係 数 変 化 の 可 能 性 を 調 べ 識 別 する 方 法 を 検 討 する
文 献 Omar S. Khalil : Non-Invasive Glucose Measurement Technologies: An Update from 1999 to the Dawn of the New Millennium, Diabetes Technology & Therapeutics vol.6, No.5, pp.660-697 (2004) 田 村 守 : 無 侵 襲 血 糖 値 測 定 法 の 現 状 と 課 題 光 学 第 33 巻 第 7 号 pp.380-386 戸 谷 誠 之 野 田 光 彦 : 生 体 環 境 計 測 へ 向 けた 近 赤 外 光 センシング 技 術 (( 株 )サ イエンスフォーラム) 第 1 章 第 5 節 pp.218-223 (1999) L. M. Savage: Seeking progress in development of noninvasive glucose monitoring, Biophotonics International, October, p.52 (2005)