臨 床 現 場 で 生 じた 疑 問 心 不 全 患 者 では 太 っているほう が 予 後 良 好 なのか? Framingham Heart Study Kenchaiah S, et al. N Engl J Med. 2002; 347: 305-13. 6 7.5 NYHA Anker Anker SD, et al. Lancet. 1997; 349: 1050-3. obesity paradox CHARM Kenchaiah S, et al. Circulation. 2007; 116: 627-36. ADHERE Fonarow GC, et al. Am Heart J. 2007; 153: 74-81. 先 生 CQ 疑 問 を 定 式 化 し 情 報 を 収 集 してみる 編 集 obesity paradox 先 生 obesity paradox CHARM ADHERE BMI BMI 編 集 BMI PECO 先 生 / BMI / PECO PECO 1 ( 疑 問 の 定 式 化 ) P: 心 不 全 患 者 E: 体 重 減 少 C: 体 重 減 少 なし O: 死 亡 PECO 2 ( 疑 問 の 定 式 化 ) P: 心 不 全 患 者 E:BMI 低 値 C:BMI 正 常 O: 死 亡 PECO Patient Exposure Comparison Outcome PECO 66 CORE Journal 循 環 器 no.3 2013
PubMed で 文 献 を 検 索 する 先 生 PubMed Clinical Queries 編 集 heart failure weight death OR mortality 先 生 編 集 Systematic Reviews 73 Filters Meta-Analysis 11 検 索 1 9 2008 1 Evidence 1 先 生 BMI Clinical Study Categories Category Prognosis Scope Narrow 編 集 440 Filters Core clinical journals 136 検 索 2 PECO2 2011 BMI 2,718 Evidence 2 BMI Evidence 3 BMI 先 生 Japan Filters Core clinical journals 編 集 15 検 索 3 JCARE CARD Evidence 4 先 生 PECO2 BMI PECO 1 heart failure weight loss death OR mortality Systematic Reviews 編 集 18 Clinical Study Categories Prognosis Narrow 66 検 索 4 CHARM 6 5 Evidence 5 2013 1 検 索 1:systematic[sb] AND (heart failure weight (death OR mortality)) Filters: Meta- Analysis 検 索 2:(Prognosis/Narrow [filter]) AND (heart failure weight (death OR mortality)) Filters: Core clinical journals 検 索 3:(Prognosis/Narrow [filter]) AND (heart failure weight (death OR mortality) Japan) 検 索 4:(Prognosis/Narrow [filter]) AND (heart failure weight loss (death OR mortality)) Evidence 1:Oreopoulos A ら のメタ 解 析 (Am Heart J. 2008; 156: 13-22.) [PMID: 18585492] Evidence 2: 米 国 人 のコホート 研 究 (Am J Cardiol. 2012; 110: 77-82.)[PMID: 22497678] Evidence 3:HF-ACTION 試 験 のサブ 解 析 (Am J Cardiol. 2011; 108: 1754-9.) [PMID: 21907317] Evidence 4:JCARE-CARD 研 究 (Circ J. 2010; 74: 2605-11.) [PMID: 21060207] Evidence 5:CHARM 試 験 のサ ブ 解 析 (Eur Heart J. 2008; 29: 2641-50.)[PMID: 18819960] Clinical Queries PubMed Systematic Reviews Clinical Study Categories 研 究 デザインと 信 頼 性 RCT RCT RCT RCT CQ & CORE 67
エビデンス 解 説 (p.69-72に 文 献 概 要 あり) Evidence 1,2,4 ともに 心 不 全 ではBMI 高 値 の 患 者 のほうが 死 亡 率 は 低 いというデータ である Evidence 5 はさらに,6ヵ 月 間 の 体 重 変 化 と 全 死 亡 率 の 関 係 をみており, 体 重 減 少 が 全 死 亡 率 を 増 加 させていた ベースライン 時 と6ヵ 月 後 の 平 均 BMIでみると,30 ~35の 患 者 がもっともリスクが 低 いという 驚 くべき 結 果 が 示 されている BMI 30は, 身 長 170 cmの 人 で 体 重 86.7 kg,bmi 35は 同 101.2 kgである 利 尿 薬 を 用 いれば 体 重 は 減 るが, 減 ったということは 浮 腫 が 是 正 されイベントも 抑 制 されると 考 えるのが 妥 当 だ それにも 関 わらず 全 死 亡 率 が 高 かったのは, 利 尿 薬 が 必 要 な 症 例 はもともと 死 亡 リスクの 高 い 人 たちだったからか 最 近, 痩 せの 糖 尿 病 は 予 後 が 悪 いことも 知 られるようになったが,それはインスリン の 枯 渇 という 病 態 生 理 的 な 説 明 がつく しかし, 今 回 の 心 不 全 については, 病 態 生 理 的 にはっきりとした 因 果 は 説 明 できない われわれが 想 像 し 得 ない 交 絡 因 子 により, 因 果 が 逆 転 している 可 能 性 もあるだろう 現 時 点 でいえることは, 痩 せている 心 不 全 患 者 の 予 後 は 不 良 であるため, 十 分 なケアやフォローアップ, 予 後 に 関 する 見 通 しの 説 明 をど うするかを 考 慮 すべきだろう ( 名 郷 直 樹 ) 参 考 に なりそうな 文 献 は みつかった 臨 床 現 場 では 実 際 に どうすべきか 専 門 家 の 考 え ( C O R E )を 読 んでみる 68 CORE Journal 循 環 器 no.3 2013
CORE Current Opinion & REview 心 不 全 患 者 において, 太 っていると 予 後 は 良 く, 痩 せていると 予 後 は 悪 い しかし, 積 極 的 に 太 ることが 良 いかどうかは 不 明 である 今 後 のさらなるデータの 蓄 積 がまたれる ( 回 答 : 小 武 海 公 明, 吉 村 道 博 ) はじめに 1 obesity paradox BMI 25.0 29.9 30 Evidence 2 40 3 BMI 2,718 469 Obesity paradox を 示 唆 するエビデンス Evidence 1 9 2 BMI Evidence 1 P 慢 性 心 不 全 患 者 E BMI 高 値 C BMI 低 値 BMI 18.5-24.9 BMI 25.0-29.9 BMI 30 全 死 亡 発 生 数 3,433/8,057 人 3,580/11,223 人 2,008/7,843 人 (9 試 験 27,123 人 ) 相 対 リスク(95% 信 頼 区 間 ) 1 0.84(0.79-0.90) 0.67(0.62-0.73) 心 血 管 死 発 生 数 303/1,373 人 588/3,207 人 341/2,520 人 (3 試 験,7,100 人 ) 相 対 リスク(95% 信 頼 区 間 ) 1 0.81(0.72-0.92) 0.60(0.53-0.69) デザインとバイアスに 関 する 記 述 観 察 研 究 のメタ 解 析 出 版 バイアス: 記 載 なし 評 価 者 バイアス:2 名 が 独 立 して 抽 出 相 違 は 合 意 により 解 決 元 論 文 バイアス:Ottawa-Newcastle 基 準 を 用 い,すべ ての 試 験 を Good( 質 が 高 い) と 判 定 異 質 性 バイアス: 全 死 亡 の 結 果 について, 過 体 重 (BMI 25.0-29.9), 肥 満 (BMI 30)ともに 異 質 性 が 認 め られた Oreopoulos A, et al. Am Heart J. 2008; 156: 13-22. PMID 18585492 出 版 バイアス 評 価 者 バイアス 元 論 文 バイアス 異 質 性 バイアス CQ & CORE 69
Evidence 2 P 収 縮 期 心 不 全 患 者 (BMI コホート 2,718 人,ウエスト 周 囲 径 コホート 469 人 ) E BMI /ウエスト 周 囲 径 高 値 低 値 追 跡 期 間 2 年 C BMI /ウエスト 周 囲 径 BMI ウエスト 周 囲 径 全 生 存 率 25.0 18.5-24.9 男 性 : 102 cm 女 性 : 88 cm 男 性 :< 102 cm 女 性 :< 88 cm 男 性 女 性 生 存 率 63.2% 53.5% 78.8% 63.1% 相 対 リスク(95% 信 頼 区 間 ) 1 1.34(1.13-1.58) 1 2.02(1.18-3.45) 生 存 率 67.1% 56.6% 80.4% 76.9% 相 対 リスク(95% 信 頼 区 間 ) 1 1.38(1.02-1.89) 1 2.99(0.90-4.8) デザインとバイアスに 関 する 記 述 コホート 研 究 対 象 者 :1983 年 1 月 ~2011 年 10 月, 心 不 全 治 療 および 心 臓 移 植 診 断 のために 大 学 病 院 1 施 設 に 紹 介 された 患 者 4,089 人 のうち,BMIおよびウエ スト 周 囲 径 が 測 定 された 患 者 BMI<18.5の 患 者 は 除 外 追 跡 率 : 記 載 なし 評 価 者 のマスキング: 記 載 なし 交 絡 因 子 の 調 整 : 年 齢, 糖 尿 病, 左 室 駆 出 率,NYHA 心 機 能 分 類, 心 不 全 の 原 因 ( 虚 血 vs. 非 虚 血 )により 調 整 Clark AL, et al. Am J Cardiol. 2012; 110: 77-82. PMID 22497678 Evidence 3 P 症 候 性 心 不 全 患 者 2,314 人 E 有 酸 素 運 動 C 通 常 ケア 追 跡 期 間 1 年 ベースライン 時 における BMI 18.5 ~ 24.9 25.0 ~ 29.9 30.0 ~ 34.9 35.0 ~ 39.9 40 (448 人 ) (724 人 ) (551 人 ) (330 人 ) (261 人 ) 有 酸 素 運 動 群 42% 40% 39% 43% 46% 全 死 亡 + 全 入 院 * 通 常 ケア 群 44% 35% 44% 46% 50% 2 群 間 のハザード 比 0.98 0.95 0.92 0.89 0.86 (95% 信 頼 区 間 ) (0.83-1.16) (0.85-1.06) (0.83-1.02) (0.78-1.02) (0.71-1.04) 有 酸 素 運 動 群 7% 3% 4% 3% 4% 全 死 亡 通 常 ケア 群 7% 5% 6% 6% 5% 2 群 間 のハザード 比 0.97 0.95 0.94 0.93 0.91 (95% 信 頼 区 間 ) (0.70-1.35) (0.77-1.19) (0.76-1.16) (0.69-1.24) (0.60-1.39) デザインとバイアスに 関 する 記 述 RCT(HF-ACTION 試 験 )の 対 象 集 団 の 観 察 研 究 対 象 者 :HF-ACTION 試 験 ( 有 酸 素 運 動 群 vs. 通 常 ケア 群 )の 参 加 者 追 跡 率 評 価 者 のマスキング: 記 載 なし 交 絡 因 子 の 調 整 :ハザード 比 は COX 回 帰 分 析 で 算 出 * BMI 1.004 95 0.997-1.011 Horwich TB, et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 1754-9. PMID 21907317 交 絡 因 子 70 CORE Journal 循 環 器 no.3 2013
Evidence 3 HF ACTION 4 HF ACTION 35 NYHA BMI BMI BMI obesity paradox Evidence 4 JCARE CARD 5 BMI 6 Evidencce 5 CHARM ARB 7 6 5 BMI Obesity paradox のメカニズム 色 々なバイアス Obesity paradox BMI Evidence 4 P 心 不 全 増 悪 により 入 院 した 日 本 人 患 者 2,154 人 E BMI 高 値 C BMI 低 値 追 跡 期 間 2.1 年 ( 平 均 値 ) ベースライン 時 における BMI < 20.3(684 人 ) 20.3-23.49(728 人 ) 23.5(742 人 ) 全 死 亡 全 死 亡 + 再 入 院 発 生 数 (%) 179 人 (27.2%) 166 人 (22.8%) 86 人 (11.6%) ハザード 比 (95% 信 頼 区 間 ) 1.699(1.209-2.386) 1.674(1.199-2.338) 1 発 生 数 (%) 335 人 (49.0%) 328 人 (45.1%) 262 人 (35.3%) ハザード 比 (95% 信 頼 区 間 ) 1.182(0.948-1.473) 1.224(0.991-1.511) 1 デザインとバイアスに 関 する 記 述 前 向 き 登 録 観 察 研 究 (JCARE-CARD 研 究 ) 対 象 者 :JCARE-CARD 登 録 患 者 2,488 人 追 跡 率 :86.6% 評 価 者 のマスキング: 記 載 なし 交 絡 因 子 の 調 整 :ハザード 比 は 年 齢, 性 別, 心 不 全 の 原 因, 既 往 歴, 血 清 クレアチニン 値,ヘモグロビン 濃 度, 退 院 時 のNYHA 心 機 能 分 類, 退 院 時 のBNP,および 薬 剤 使 用 により 調 整 Hamaguchi S, et al. Circ J. 2010; 74: 2605-11. PMID 21060207 CQ & CORE 71
Obesity paradox のメカニズム 心 不 全 が 重 症 化 するとやせてくる? 肥 満 に 抗 心 不 全 作 用? Obesity paradox 図 cachexia BMI Geriatric Nutritional Risk Index GNRI Evidence 5 P 慢 性 心 不 全 患 者 6,933 人 E 体 重 増 加 および BMI 高 値 C 体 重 減 少 および BMI 低 値 追 跡 期 間 37.7 ヵ 月 ( 中 央 値 ) ベースラインから 6 ヵ 月 後 までの 体 重 変 化 (%) <-7-7 ~-5-5 ~-3-3 ~-1-1 ~+1 +1 ~+3 +3 ~ +5 >+5 全 死 亡 率 (/10 0 人 年 ) 15.7 12.8 11.1 8.4 7.4 6.8 7.2 8.0 6 15.0 95 3.3-6.6 BMI BMI 27.5 4.4 2.5-6.5 BMI 27.5 6.2 3.2-9.1 BMI ベースライン 値 と 6 ヵ 月 後 の 平 均 BMI <20 20 ~ 22.5 22.5 ~ 25 25 ~ 27.5 27.5 ~ 30 30 ~ 35 >35 全 死 亡 率 (/10 0 人 年 ) 20.6 12.8 10.3 8.3 6.6 6.4 6.5 ベースラインから 6 ヵ 月 後 までの 体 重 変 化 (%) >-5-5 ~-1-1 ~+3 >+3 発 生 数 31/68 人 59/191 人 85/261 人 76/220 人 BMI * < 22.5 ハザード 比 * * 2.56 1.50 1.53 1.60 (95% 信 頼 区 間 ) (1.76-3.73) (1.13-1.99) (1.20-1.95) (1.24-2.07) 発 生 数 94/298 人 249/994 人 294/1633 人 182/1034 人 全 死 亡 BMI * 22.5 ~ 30 ハザード 比 * * 1.54 1.31 1 0.95 (95% 信 頼 区 間 ) (1.22-1.95) (1.10-1.55) (0.79-1.14) 発 生 数 46/164 人 97/603 人 134/931 人 88/536 人 BMI * > 30 ハザード 比 * * 1.66 0.95 0.90 1.07 (95% 信 頼 区 間 ) (1.21-2.27) (0.75-1.21) (0.73-1.11) (0.84-1.37) デザインとバイアスに 関 する 記 述 RCT(CHARM 試 験 )の 対 象 集 団 の 観 察 研 究 対 象 者 :CHARM 試 験 (カンデサルタン vs. プラセボ)の 参 加 者 追 跡 率 評 価 者 のマスキング: 記 載 なし 交 絡 因 子 の 調 整 :ハ ザ ー ド 比 は,ベ ース ライン 変 数, 割 付 群,およびBMIで 調 整 * BMI 6 ** 1 3 BMI 22.5 30 Pocock SJ, et al. Eur Heart J. 2008; 29: 2641-50. PMID 18819960 72 CORE Journal 循 環 器 no.3 2013
図 まとめ metabolic reserve 図 1965 1990 1992 1996 1998 2001 2004 2013 Ca おわりに 参 考 文 献 1 Hubert HB, et al. Circulation. 1983; 67: 968-77. PMID 6219830 2 Oreopoulos A, et al. Am Heart J. 2008; 156: 13-22. PMID 18585492 3 Clark AL, et al. Am J Cardiol. 2012; 110: 77-82. PMID 22497678 4 Horwich TB, et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 1754-9. PMID 21907317 5 Hamaguchi S, et al. Circ J. 2010; 74: 2605-11. PMID 21060207 6 Komukai K, et al. Circ J. 2012; 76: 145-51. PMID 22094909 7 Pocock SJ, et al. Eur Heart J. 2008; 29: 2641-50. PMID 18819960 CQ & CORE 73
VOICE 心 不 全 患 者 の 体 重 管 理 についてはいかなる 推 奨 も 出 せない Gregg C. Fonarow Director, Ahmanson-UCLA Cardiomyopathy Center Co-Director, UCLA Preventative Cardiology Program Co-Chief, UCLA Division of Cardiology The Eliot Corday Chair in Cardiovascular Medicine and Science 心 不 全 患 者 では,BMI は 高 いほうが 予 後 が 良 好 であることは, 交 絡 が 疑 われる 因 子 で 調 整 してもなお 示 されることが 複 数 の 研 究 で 示 されています BMI で 肥 満 を 評 価 するという 限 りにおいては,obesity paradox はたしかに 存 在 するのでしょう しかし, 脂 肪 組 織 のほか, 骨 重 量, 筋 肉 量 といった 組 織 をひっ くるめた BMI で 議 論 することにどれほどの 意 義 があるかははっきりとわかっていません 腹 囲 や 体 脂 肪 率 には obesity paradox の 存 在 を 認 めるデータが 報 告 されていますが, 骨 や 筋 肉 といった 組 織 量 の 影 響 は 不 明 であり, 現 在, 研 究 が 進 められています では, 心 不 全 治 療 の 一 環 として, 肥 満 患 者 に 体 重 を 維 持 するように 指 導 したり, 痩 せの 患 者 を 太 るよ うに 指 導 したりすべきでしょうか それは 不 適 切 だと 思 います 心 不 全 患 者 における 意 図 的 な 体 重 増 加 もしくは 体 重 減 少 を 介 入 とする, 良 質 な 前 向 き RCT は 一 切 行 われていないからです 過 体 重 および 肥 満 患 者 では, 一 般 に 血 圧 が 高 い 傾 向 にあります 血 圧 が 高 いことは,β 遮 断 薬 や RAA 系 阻 害 薬 などの 心 不 全 治 療 薬 を 十 分 に 漸 増 できる 余 地 がある,ということでもあります また, 心 不 全 の 予 後 改 善 効 果 が 認 められている 治 療 の 一 部 には, 経 時 的 な 体 重 増 加 がみられます これはとく にβ 遮 断 薬 でみられる 現 象 で, 体 重 増 加 が 保 護 的 に 働 くというメカニズムを 説 明 する 根 拠 となっていま す ただ,これらの 治 療 は BMI 値 にかかわらず 積 極 的 に 行 われるべきですから,BMI 値 によってわれ われの 治 療 方 針 を 変 える 必 要 はないでしょう ただ,2 型 糖 尿 病 を 合 併 している 患 者 においては,2 型 糖 尿 病 治 療 の 一 環 として 減 量 を 推 奨 すべきかも 知 れません これは 難 しい 問 題 だと 思 います (インタビュアー:Mary Mosley) CQ 9 74 CORE Journal 循 環 器 no.3 2013