まえがき 日 本 薬 局 方 の 医 薬 品 各 条 は, 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ( 総 合 機 構 )からの 依 頼 に より,メーカー 各 社 が 作 成 提 案 したものを, 総 合 機 構 に 設 置 された 日 本 薬 局 方 原 案 審 議

第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 医 薬 品 各 条 原 案 作 成 要 領 の 実 務 ガイド 追 補 2014 年 9 月 1

まえがき 日 本 薬 局 方 の 医 薬 品 各 条 は, 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ( 総 合 機 構 )からの 依 頼 に より,メーカー 各 社 が 作 成 提 案 したものを, 総 合 機 構 に 設 置 された 日 本 薬 局 方 原 案 審 議 委 員 会 ( 主 に 化 学 薬 品 委 員 会, 生 物 薬 品 委 員 会, 抗 生 物 質 委 員 会 )で 審 議 され, 総 合 機 構 から 厚 生 労 働 省 に 報 告, 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 日 本 薬 局 方 部 会 などで 承 認 された 後, 日 本 薬 局 方 に 収 載 される. 平 成 23 年 7 月 13 日 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 に 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 作 成 基 本 方 針 が 答 申 され, 平 成 23 年 9 月 13 日 に 各 都 道 府 県 衛 生 主 管 部 ( 局 ) 薬 務 主 管 課 あてに 事 務 連 絡 として 通 知 された. 基 本 方 針 は, 日 本 薬 局 方 の 質 的 向 上 及 び 合 理 化 を 目 指 し, 作 成 方 針 として 以 下 の 五 項 目 を 定 めている. (1) 保 健 医 療 上 重 要 な 医 薬 品 の 全 面 的 収 載 (2) 最 新 の 学 問 技 術 の 積 極 的 導 入 による 質 的 向 上 (3) 国 際 化 の 推 進 (4) 必 要 に 応 じた 速 やかな 部 分 改 正 及 び 行 政 によるその 円 滑 な 運 用 (5) 日 本 薬 局 方 改 正 過 程 における 透 明 性 の 確 保 及 び 日 本 薬 局 方 の 普 及 引 き 続 き 日 本 薬 局 方 原 案 審 議 委 員 会 総 合 小 委 員 会 において 原 案 作 成 要 領 の 改 正 につき 検 討 され, 平 成 23 年 12 月 15 日 総 合 機 構 より 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 原 案 作 成 要 領 が 規 格 基 準 部 長 通 知 として 発 出 され, 今 後 は, 本 原 案 作 成 要 領 に 準 拠 して 原 案 作 成 を 行 っていくこととされた. その 後, 第 十 六 改 正 日 本 薬 局 方 では 二 度 の 追 補 が 告 示 され, 原 案 審 議 委 員 会 の 各 委 員 会 にお いて 新 しい 審 議 方 針 や 対 応 法 などの 検 討 が 進 められ, 平 成 26 年 5 月 29 日 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 原 案 作 成 要 領 ( 一 部 改 正 ) が 規 格 基 準 部 長 通 知 として 発 出 された. これに 伴 い, 原 案 作 成 要 領 ( 一 部 改 正 )を 補 完 するため, 公 益 社 団 法 人 東 京 医 薬 品 工 業 協 会 局 方 委 員 会, 大 阪 医 薬 品 協 会 技 術 研 究 委 員 会 が 中 心 となり, 原 案 作 成 担 当 者 の 実 務 に 資 するため, 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 医 薬 品 各 条 原 案 作 成 要 領 の 実 務 ガイド 追 補 を 作 成 した. この 実 務 ガイド 追 補, 並 びに 2012 年 2 月 発 行 の 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 医 薬 品 各 条 原 案 作 成 要 領 の 実 務 ガイド には, 化 学 薬 品 抗 生 物 質 生 物 薬 品 などを 中 心 として 項 目 ごとに 最 新 の 原 案 審 議 に 基 づいた 解 説 を 記 載 するとともに, 提 出 資 料 の 編 集 方 法 や 留 意 事 項, 実 測 値 の 具 体 的 な 提 出 方 法, 表 記 例 を 記 載 しており, 規 格 及 び 試 験 方 法 の 作 成 担 当 者 のみならず, 実 験 に 携 わる 方 々にも 大 いに 活 用 していただけるものと 確 信 している. 2014 年 9 月 公 益 社 団 法 人 東 京 医 薬 品 工 業 協 会 局 方 委 員 会 大 阪 医 薬 品 協 会 技 術 研 究 委 員 会 2

本 実 務 ガイドの 読 み 方 本 実 務 ガイドでは, 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 原 案 作 成 要 領 ( 一 部 改 正 ) における, 第 一 部 の 医 薬 品 各 条 及 び 第 二 部 の 提 出 資 料 とその 作 成 方 法 並 びに 文 末 の 用 字 例 について, 一 部 改 正 となっ た 章 節 を 囲 み 枠 内 に 再 掲, 改 正 箇 所 をハイライト 表 示 し, 囲 み 枠 の 下 段 に 原 案 作 成 要 領 ( 一 部 改 正 ) の 内 容 を 補 完 する を 記 載 している. なお, 改 正 されていない 箇 所 については,2012 年 2 月 発 行 の 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 医 薬 品 各 条 原 案 作 成 要 領 の 実 務 ガイド を 参 照 して 活 用 していただきたい. また, 今 般 の 一 部 改 正 により, 各 条 の 一 部 において 章 節 番 号 が 異 なっていることに 留 意 されたい. < 記 載 例 > 3.9 基 原 3.9.3 基 原 の 書 きだし 書 きだしは 本 品 は とする. 製 剤 の 特 性 を 記 載 する 必 要 がある 場 合, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 本 品 は 水 性 の 注 射 剤 である. [ 例 ] 本 品 は 用 時 溶 解 ( 懸 濁 )して 用 いるシロップ 用 剤 である. 本 実 務 ガイドの 利 用 に 際 してのお 願 い 本 実 務 ガイドの 記 載 内 容 を 転 載 するなどの 利 用 に 際 しては,あらかじめ 公 益 社 団 法 人 東 京 医 薬 品 工 業 協 会 及 び 大 阪 医 薬 品 協 会 の 了 解 を 得 て 頂 くようお 願 いいたします. 3

目 次 第 一 部 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 原 案 の 作 成 に 関 する 細 則 5~ 2. 一 般 的 事 項 5~ 2.1.6 数 字 5 2.9.1 質 量 の 表 記 6 3. 医 薬 品 各 条 7~ 3.2.2 製 剤 の 日 本 名 7 3.6 構 造 式 8 3.9.3 基 原 の 書 きだし 9 3.10.4.1 %で 規 定 する 場 合 10 3.11 製 法 11 3.12.1.1 性 状 の 記 載 事 項 12 3.12.10.4 純 度 試 験 に 光 学 異 性 体 の 規 定 がある 場 合 の 旋 光 度 の 扱 い 13 3.14.3 確 認 試 験 として 設 定 する 試 験 法 14 3.14.7 赤 外 吸 収 スペクトルによる 確 認 試 験 15 3.14.9 クロマトグラフィーによる 確 認 試 験 16 3.15.1 示 性 値 の 設 定 17 3.16.1 純 度 試 験 の 設 定 18 3.16.4 無 機 塩, 重 金 属,ヒ 素 など 19 3.16.5.4 類 縁 物 質 の 限 度 値 設 定 の 考 え 方 20 3.16.5.5 類 縁 物 質 での 感 度 係 数 の 使 用 20 3.16.5.6 類 縁 物 質 の 表 記 順 20 3.19.1.1 製 剤 試 験 の 設 定 23 3.19.1.3 製 剤 均 一 性 試 験 の 設 定 24 3.19.4 製 剤 試 験 の 記 載 方 法 ~ 製 剤 均 一 性 ~ 溶 出 性 25 3.21.2.1 製 剤 の 定 量 法 27 3.21.3 タンパク 質 性 医 薬 品 の 定 量 法 27 4. 液 体 クロマトグラフィー 又 はガスクロマトグラフィーを 用 いる 場 合 の 表 記 28~ 4.3.2.2 システムの 性 能 28 4.3.3.1 一 般 的 な 表 記 例 29 4.3.3.2 システムの 性 能 に 関 する 他 の 表 記 例 30 4.4.2 構 成 アミノ 酸 32 5. ICP 発 光 分 光 分 析 法 及 び ICP 質 量 分 析 法 を 用 いる 場 合 の 記 載 例 33~ 5.1 ICP 発 光 分 光 分 析 法 33 5.2 ICP 質 量 分 析 法 34 6. その 他 35~ 6.1.2 標 準 品 の 名 称 35 6.2.4 試 薬 試 液 の 新 規 設 定 36 第 二 部 医 薬 品 各 条 原 案 の 提 出 資 料 とその 作 成 方 法 37~ 4. 様 式 : 実 測 値 [ 記 載 するデータについて] ~ 様 式 4 の 書 式 39 別 添 2 標 準 品 品 質 標 準 原 案 の 提 出 資 料 とその 作 成 方 法 ( 生 物 薬 品 (バイオテクノロジー 応 用 医 薬 品 / 生 物 起 源 由 来 医 薬 品 ) 標 準 品 ) 2) 日 本 薬 局 方 標 準 品 品 質 標 準 原 案 に 関 する 資 料 40 用 字 例 46 4

第 一 部 第 十 七 改 正 日 本 薬 局 方 原 案 の 作 成 に 関 する 細 則 2. 一 般 的 事 項 2.1.6 数 字 数 字 は 算 用 数 字 (アラビア 数 字 )を 用 いる. また, 必 要 に 応 じてローマ 数 字 を 用 いることができ, 慣 用 語 などについては 漢 数 字 を 用 いる. [ 例 ] 一 般, 一 次, 一 度, 一 部, 四 捨 五 入, 二 酸 化 硫 黄, 二 塩 酸 塩, 二 グルコン 酸 塩, 三 水 和 物,エチレ ンジアミン 四 酢 酸 二 ナトリウム, 酸 化 リン(Ⅴ) [ 例 ] 用 字 例 にならい, 二 酸 化 イオウを 二 酸 化 硫 黄 と 記 載 変 更 した. 5

2.9.1 質 量 の 表 記 質 量 の 表 記 は,2.3 の 規 定 に 従 い, mg をとる, 約 mg を 精 密 に 量 る 又 は mg を 正 確 に 量 る のように 記 載 する. 約 mg を 精 密 に 量 る とは, 記 載 された 量 の±10 %の 試 料 につき, 化 学 は かりを 用 いて 0.1 mg まで 読 みとるか, 又 はセミミクロ 化 学 はかりを 用 いて 10 μg まで 読 みとることを 意 味 する. 化 学 はかり 又 は,セミミクロ 化 学 はかりのいずれを 用 いるかは, 規 格 値 の 桁 数 を 考 慮 して 定 める. ミクロ 化 学 はかり 及 びウルトラミクロ 化 学 はかりを 用 いる 場 合 には,その 旨 を 規 定 し,それぞれ,1 μg, 0.1 μg まで 読 みとる. 定 量 NMR 技 術 を 用 いて 生 薬 の 定 量 用 試 薬 の 純 度 を 規 定 する 際 など, 試 料 1mg を 精 密 に 量 る 場 合 に, 秤 量 値 が 1mg を 下 回 ることがある. 有 効 数 字 4 桁 を 確 保 するため,0.1μgまで 読 みとること ができるウルトラミクロ 化 学 はかりが 記 載 された. 6

3. 医 薬 品 各 条 3.2.2 製 剤 の 日 本 名 製 剤 の 日 本 名 は, 通 例, 有 効 成 分 の 名 称 に 剤 形 を 示 す 名 称 を 組 み 合 わせて 命 名 する. 剤 形 を 示 す 名 称 は, 製 剤 総 則 の 小 分 類 ( 口 腔 内 崩 壊 錠, 吸 入 粉 末 剤 など)に 該 当 する 場 合 は,その 剤 形 名 を 用 いる. 小 分 類 に 該 当 するものがなく, 中 分 類 ( 錠 剤, 注 射 剤 など)に 該 当 するものがある 場 合 は, 中 分 類 の 剤 形 名 を 用 いる. 製 剤 各 条 及 び 生 薬 関 連 製 剤 各 条 に 収 載 以 外 の 剤 形 についても, 必 要 に 応 じて, 適 切 な 剤 形 とすることができる. 例 えば, 投 与 経 路 と 製 剤 各 条 の 剤 形 名 などを 組 み 合 わせることにより, 性 状 又 は 用 途 などに 適 した 剤 形 名 を 使 用 することができる. 有 効 成 分 の 名 称 部 分 は, 製 剤 の 有 効 成 分 が 単 一 の 場 合 は,その 原 薬 の 日 本 名 とし, 製 剤 の 有 効 成 分 が 複 数 の 場 合 は,これらの 原 薬 の 日 本 名 を 五 十 音 順 に 並 べる か, 又 は 支 障 のない 限 り,このうちの 一 つ 以 上 を 代 表 させて 五 十 音 順 に 並 べることにより 構 成 する.ただ し, 原 薬 として 水 和 物 を 用 いていても, 製 剤 の 日 本 名 には 水 和 物 を 表 記 しない.また, 医 療 の 場 におい て 広 く 使 われている 製 剤 の 慣 用 名 などで 特 定 の 商 品 名 に 由 来 しないものがある 場 合 においては, 支 障 のな い 限 り, 慣 用 名 などを 用 いることは 差 し 支 えない.また, 倍 散 製 剤 はその 濃 度 を%で 表 記 し, 倍 散 の 名 称 は 用 いない. [ 例 ] アザチオプリン 錠 エストラジオール 安 息 香 酸 エステル 注 射 液 カイニン 酸 サントニン 散 イオウ サリチル 酸 チアントール 軟 膏 コデインリン 酸 塩 散 1% 製 剤 総 則 の 剤 形 各 条 では, 大 分 類 として 投 与 経 路 及 び 適 用 部 位 別 に 分 類 され, 更 に, 大 きな 剤 形 の 分 類 として 中 分 類 が,その 下 に 形 状, 機 能, 特 性 の 観 点 から 分 類 した 小 分 類 がある. 製 剤 の 名 称 を 付 ける 場 合 は, 基 本 的 には,まず 小 分 類 を 確 認 し, 適 切 な 剤 形 名 があれば,それを 付 ける. 小 分 類 に 適 切 な 剤 形 名 が 見 当 たらない 場 合 は, 中 分 類 の 剤 形 名 を 付 ける. 7

3.6 構 造 式 構 造 式 は, WHO 化 学 構 造 式 記 載 ガイドライン(The graphic representation of chemical formulae in the publications of international nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances (WHO/Pharm/95.579)),http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h1807e/h1807e.pdf を 指 針 に 作 成 する. なお, 幾 何 異 性 体, 立 体 異 性 体 及 びラセミ 化 合 物 である 場 合 においても, 当 該 化 合 物 の 化 学 構 造 式 は 異 性 体 であることを 反 映 した 構 造 式 であることを 原 則 とする. ペプチド 及 びタンパク 質 性 医 薬 品 のアミノ 酸 配 列 は,3 文 字 ( 概 ね 20 アミノ 酸 残 基 以 下 ) 又 は 1 文 字 ( 概 ね 21 アミノ 酸 残 基 以 上 )で 表 記 する.1 文 字 表 記 においては,10 残 基 ごとにスペースを 入 れ,50 残 基 ご とに 改 行 する.また,ジスルフィド 結 合 及 び 翻 訳 後 修 飾 等 の 構 造 情 報 も 明 記 する.ペプチド 及 びタンパク 質 性 医 薬 品 については, 通 例, 次 のように 記 載 する.なお,アミノ 酸 配 列 は 等 幅 フォントを 用 いて 記 載 する. また, 翻 訳 後 修 飾 については,アミノ 酸 と 区 別 するために, 異 なるフォントを 用 いる. [ 例 1] ペプチド 性 医 薬 品 Glu-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn Glu1,ピログルタミン 酸 [ 例 2] ペプチド 性 医 薬 品 及 びタンパク 質 性 医 薬 品 (2 本 鎖 ) A 鎖 OHC-MIVEQCCTSI CSLYQLENYA CGEAGFFTPE G-NH 2 B 鎖 GIVEQCIYVL LENYIALYQL PVCQHLCGSH LVAAK B 鎖 K35,プロセシング( 部 分 的 ) HP アドレスが 変 更 された. 8

3.9.3 基 原 の 書 きだし 書 きだしは 本 品 は とする. 製 剤 の 特 性 を 記 載 する 必 要 がある 場 合, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 本 品 は 水 性 の 注 射 剤 である. [ 例 ] 本 品 は 用 時 溶 解 ( 懸 濁 )して 用 いるシロップ 用 剤 である. 水 性 の 注 射 剤 や 用 時 溶 解 ( 懸 濁 )のシロップ 用 剤 のように, 3.2.2 製 剤 の 日 本 名 で 命 名 した 剤 形 名 だけでは 特 性 を 説 明 できない 場 合 は,その 特 性 を 記 載 する. 9

3.10.4.1 %で 規 定 する 場 合 成 分 の 含 量 を%で 示 す 場 合, 原 薬 又 は 製 剤 に 関 わらず, 通 例, 小 数 第 1 位 まで 規 定 する. 原 薬 の 成 分 の 含 量 規 格 値 は, 通 例, 幅 記 載 とする. 製 剤 の 成 分 の 含 量 規 格 値 は, 通 例, 表 示 量 に 対 する%で 示 し, 幅 記 載 とする. なお, 液 体 クロマトグラフィーにより 定 量 を 行 っている 原 薬 の 含 量 規 格 の 設 定 については, 通 例,98.0~ 102.0 %のように 規 定 する. 原 薬 の 含 量 規 格 は, 精 度 を 考 慮 し HPLC 法 の 場 合 には, 通 例,98.0~102.0%と 規 定 する.なお, 滴 定 法 では, 上 限 値 は 101.0%で 規 定 されることが 多 い. 10

3.11 製 法 製 剤 総 則 の 剤 形 に 製 法 が 記 載 されている 場 合 は,その 剤 形 名 を 用 い, 通 例, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 本 品 は をとり, 錠 剤 の 製 法 により 製 する. [ 例 ] 本 品 は をとり,シロップ 用 剤 の 製 法 により 製 する. 製 剤 総 則 の 剤 形 に 製 法 が 記 載 されている 場 合 は,[ 例 ]のように 記 載 する.なお, 製 剤 各 条 に 記 載 さ れた 製 法 は 一 般 的 な 製 法 であるので,これと 異 なる 場 合 は, 製 剤 の 製 法 を 簡 略 に 記 載 することができ る. 11

3.12.1.1 性 状 の 記 載 事 項 原 薬 の 性 状 は, 必 要 に 応 じて, 色, 形 状,におい, 味, 溶 解 性, 液 性, 物 理 的 及 び 化 学 的 特 性 ( 吸 湿 性, 光 による 変 化 など), 示 性 値 ( 適 否 の 判 定 基 準 としないもの)の 順 に 記 載 する. 融 点 が 分 解 点 で, 規 定 する 必 要 がある 場 合 は, 原 則 として 性 状 の 項 へ 記 載 する. 結 晶 多 形 のあることが 判 明 している 原 薬 の 融 点 について は, 特 許 の 有 無 にかかわらず 適 否 の 判 定 基 準 となる 示 性 値 とはせず, 性 状 の 項 に 参 照 スペクトルを 測 定 した 原 薬 の 融 点 を 物 性 情 報 として 載 せる. 製 剤 の 特 性 は 製 品 毎 に 異 なるので, 通 例, 性 状 は 記 載 しない.ただし, 例 えば, 注 射 剤, 点 眼 剤 では 外 観 を, 薬 局 製 剤 では 外 観,におい, 味 ( 原 則 として 内 用 剤 に 限 る)の 順 に 記 載 する. 更 に, 製 剤 化 により 原 薬 と 異 なる 安 定 性, 特 徴 ある 示 性 値 ( 適 否 の 判 定 基 準 としないもの)が 生 じた 場 合 は,これらを 順 に 記 載 す る. なお, 示 性 値 の 記 載 の 方 法 は,3.15 に 規 定 した 方 法 による. また, 何 らかの 理 由 により, 原 薬 の 収 載 のない 製 剤 については, 原 則 として 製 剤 に 使 用 する 原 薬 の 性 状 ( 溶 解 性, 液 性 等 )を 原 薬 の 記 載 方 法 に 準 じて 記 載 する. ( 例 : 注 射 用 アセチルコリン 塩 化 物 ) 融 点 が 分 解 点 で 規 定 する 必 要 がある 場 合 は, 約 ( 分 解 ) とし, 幅 は 記 載 しない. [ 例 ]アルジオキサ,カルボプラチン,セトチアミン 塩 酸 塩 水 和 物,パロキセチン 塩 酸 塩 水 和 物 等 結 晶 形 により 影 響 を 受 ける 融 点 に 関 しては, 示 性 値 とはせず 性 状 の 項 へ 記 載 し, 結 晶 形 の 相 違 が 適 否 の 判 定 基 準 とならない 記 載 とする.なお, 原 薬 の 融 点 は 確 認 試 験 の 参 照 赤 外 吸 収 スペクトルの 測 定 に 用 いた 結 晶 形 の 融 点 を 物 性 情 報 として 記 載 する. [ 例 ]クロピドグレル 硫 酸 塩 結 晶 多 形 が 認 められる 場 合 は, 性 状 の 項 の 最 後 に 本 品 は 結 晶 多 形 が 認 められる. と 記 載 する. [ 例 ]エパルレスタット,ドルゾラミド 塩 酸 塩,テルミサルタン,ピタバスタチンカルシウム 水 和 物 等 12

3.12.10.4 純 度 試 験 に 光 学 異 性 体 の 規 定 がある 場 合 の 旋 光 度 の 扱 い 純 度 試 験 に 光 学 異 性 体 の 規 定 がある 場 合, 旋 光 度 については 性 状 の 項 に 記 載 する. 純 度 試 験 に 光 学 異 性 体 が 規 定 される 場 合 は, 旋 光 度 は 以 下 の 記 載 例 に 従 う. [ 例 ]ドルゾラミド 塩 酸 塩 性 状 旋 光 度 α 25 404. 7 ::-16.0~-17.5 ( 脱 水 物 に 換 算 したもの0.25 g, 水,25 ml,100 mm). [ 例 ]パロキセチン 塩 酸 塩 水 和 物 性 状 旋 光 度 α 20 D :-83~-93 ( 脱 水 物 に 換 算 したもの0.1g,エタノール(99.5),20 ml, 100 mm). 13

3.14.3 確 認 試 験 として 設 定 する 試 験 法 確 認 試 験 としては, 通 例,スペクトル 分 析, 化 学 反 応,クロマトグラフィー 等 による 理 化 学 的 方 法 や, 生 化 学 的 方 法 又 は 生 物 学 的 方 法 などが 考 えられる. 目 的 物 質 の 同 定 特 定 を 目 的 としたペプチドマップ 法, 免 疫 化 学 的 手 法 (ELISA,ウェスタンブロッ ト), 液 体 クロマトグラフィー, 電 気 泳 動 等 の 試 験 については, 確 認 試 験 として 設 定 する. 構 成 アミノ 酸 は,ペプチドマップを 設 定 していれば 必 要 ない. バイオテクノロジー 応 用 医 薬 品 の 構 造 を 同 定 特 定 するためには, 一 般 的 に 複 数 の 確 認 試 験 を 設 定 する 必 要 がある. 構 造 を 同 定 特 定 するために 必 要 と 考 えられる 試 験 としてペプチドマップ 法, 免 疫 化 学 的 手 法 ( ELISA, ウェスタンブロット), 液 体 クロマトグラフィー, 電 気 泳 動 等 が 含 まれる 場 合 には,それらを 確 認 試 験 として 設 定 する. ペプチドマップ 法 が 設 定 できるケースにおいては 原 則 設 定 し,その 場 合 には 構 成 アミノ 酸 は 設 定 す る 必 要 はない. 14

3.14.7 赤 外 吸 収 スペクトルによる 確 認 試 験 原 則 として 臭 化 カリウム 錠 剤 法 によることとし, 参 照 スペクトル 又 は 標 準 品 のスペクトルとの 比 較 によ り 適 否 を 判 定 する.ただし, 塩 酸 塩 については, 原 則 として 塩 化 カリウム 錠 剤 法 とする.また, 確 認 試 験 としての 目 的 が 十 分 に 達 成 される 場 合 にはペースト 法 などによってもよい. 通 例, 本 品 を 乾 燥 し, 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 2.25 の 法 により 試 験 を 行 い, 本 品 のスペクト ルと 本 品 の 参 照 スペクトル( 又 は 乾 燥 した 標 準 品 のスペクトル)を 比 較 するとき, 両 者 のスペクトルは 同 一 波 数 のところに 同 様 の 強 度 の 吸 収 を 認 める. と 記 載 する. 結 晶 多 形 を 有 するものについては, 原 薬 の 結 晶 形 が 特 定 されている 場 合 を 除 き, 通 例, 上 記 のような 判 定 記 載 の 末 尾 に 再 測 定 の 前 処 理 法 について 記 載 する. 具 体 的 な 規 定 が 困 難 な 場 合 に 限 って 別 に 規 定 する 方 法 とすることも 可 能 だが, 欧 州 薬 局 方 などを 参 考 に 比 較 的 簡 単 な 規 定 ができる 場 合 には, 再 処 理 方 法 を 記 載 する 必 要 がある. [ 例 ] もし,これらのスペクトルに 差 を 認 めるときは, 本 品 ( 及 び 標 準 品 )を(それぞれ) に 溶 かした 後, を 蒸 発 し, 残 留 物 を で 乾 燥 したものにつき, 同 様 の 試 験 を 行 う. 製 剤 では, 添 加 剤 の 影 響 により 参 照 スペクトルとの 比 較 が 困 難 な 場 合 は, 有 効 成 分 に 特 徴 的 な 吸 収 帯 を 選 び 波 数 で 規 定 する.2000 cm -1 以 上 の 波 数 は 1 位 の 数 値 を 四 捨 五 入 して 規 定 する. [ 例 ] につき, 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 2.25 の 液 膜 法 により 測 定 するとき, 波 数 2940 cm -1,2810 cm -1,2770 cm -1,1589 cm -1,1491 cm -1,1470 cm -1,1434 cm -1,1091 cm -1 及 び 1015 cm -1 付 近 に 吸 収 を 認 める. (クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 散 ) なお, 規 定 する 吸 収 帯 は,スペクトル 中 の 主 要 な 吸 収 帯 及 び 有 効 成 分 の 構 造 の 確 認 に 有 用 な 吸 収 帯 をで きるだけ 広 い 波 数 域 にわたるように 選 択 する.なお 構 造 上 特 徴 的 な 官 能 基 は 原 則 として 帰 属 される 必 要 が ある. 塩 酸 塩 については, 塩 化 カリウム 錠 剤 法 が 望 ましいことから, 原 則 として 塩 化 カリウム 錠 剤 法 とす ると 改 正 された. 測 定 された 赤 外 吸 収 スペクトルに 明 らかな 差 異 が 無 い 場 合 でも 試 験 操 作 中 に 塩 交 換 が 起 こっている 可 能 性 があることから, 臭 化 カリウム 錠 剤 法 で 塩 酸 塩 のスペクトルを 測 定 するこ とは 適 切 でないと 判 断 されたものである. 日 局 では 原 案 作 成 会 社 の 承 認 の 結 晶 形 で 参 照 スペクトル 及 び 標 準 品 が 頒 布 されるため, 結 晶 形 が 異 なる 試 料 を 試 験 した 場 合 の 試 料 の 処 理 方 法 として 別 に 規 定 することを 極 力 避 ける 意 図 から, 欧 州 薬 局 方 を 参 考 にして 再 処 理 方 法 を 積 極 的 に 記 載 したいとの 意 図 での 改 正 である. 15

3.14.9 クロマトグラフィーによる 確 認 試 験 通 例, 薄 層 クロマトグラフィーの 場 合 は, 試 料 溶 液 及 び 標 準 物 質 を 用 いて 調 製 した 標 準 溶 液 から 得 た 主 スポットの R f 値, 色 又 は 形 状 などが 等 しいことを 規 定 する. 定 量 用 標 準 物 質 が 医 薬 品 各 条 と 同 一 規 格 で 設 定 されている 場 合 には, 確 認 試 験 での 標 準 物 質 として, 定 量 用 標 準 物 質 を 使 用 する.ただし, 定 量 用 標 準 物 質 に 含 量 規 格 を 医 薬 品 各 条 より 厳 しくするような 上 乗 せ 規 格 がある 場 合 には, 定 量 用 標 準 物 質 は 使 用 せず, 医 薬 品 各 条 を 使 用 することを 原 則 とする. 液 体 クロマトグラフィーの 場 合 は 試 料 溶 液 及 び 標 準 品 又 は 標 準 物 質 を 用 いて 調 製 した 標 準 溶 液 から 得 た 有 効 成 分 の 保 持 時 間 が 等 しいこと, 又 は 試 料 に 標 準 被 検 成 分 を 添 加 しても 試 料 の 試 験 成 分 のピークの 形 状 が 崩 れないことを 規 定 する.ただし, 製 剤 の 場 合 は 原 薬 を 用 いて 調 製 した 標 準 溶 液 との 比 較 でもよい.な お, 被 検 成 分 の 化 学 構 造 に 関 する 知 見 が 同 時 に 得 られる 検 出 器 が 用 いられる 場 合, 保 持 時 間 の 一 致 に 加 え て, 化 学 構 造 に 関 する 情 報 が 一 致 することにより,より 特 異 性 の 高 い 確 認 を 行 うことができる. [ 例 ] 本 品 及 びアミカシン 硫 酸 塩 標 準 品 0.1 g ずつを 水 4 ml に 溶 かし, 試 料 溶 液 及 び 標 準 溶 液 とする. これらの 液 につき, 薄 層 クロマトグラフィー 2.03 により 試 験 を 行 う. 試 料 溶 液 及 び 標 準 溶 液 2 μl ず つを 薄 層 クロマトグラフィー 用 シリカゲルを 用 いて 調 製 した 薄 層 板 にスポットする. 次 に 水 /アンモニ ア 水 (28)/メタノール/テトラヒドロフラン 混 液 (1:1:1:1)を 展 開 溶 媒 として 約 10 cm 展 開 した 後, 薄 層 板 を 風 乾 する.これにニンヒドリン クエン 酸 酢 酸 試 液 を 均 等 に 噴 霧 した 後,100 で 10 分 間 加 熱 するとき, 試 料 溶 液 から 得 た 主 スポット 及 び 標 準 溶 液 から 得 たスポットは 赤 紫 色 を 呈 し,それらの R f 値 は 等 しい. (アミカシン 硫 酸 塩 ) 今 回 の 改 正 は 薄 層 クロマトグラフィーの 試 験 に 用 いる 標 準 物 質 は, 上 乗 せ 規 格 のない 医 薬 品 各 条 を 使 用 することを 明 確 にしたものである. 16

3.15.1 示 性 値 の 設 定 アルコール 数, 吸 光 度, 凝 固 点, 屈 折 率, 浸 透 圧 比, 旋 光 度, 構 成 アミノ 酸, 粘 度,pH, 成 分 含 量 比, 比 重, 沸 点, 融 点, 酸 価,けん 化 価,エステル 価, 水 酸 基 価,ヨウ 素 価 等 のうち, 適 否 の 判 定 基 準 とする 必 要 があるものを, 旋 光 度, 融 点 のような 項 目 名 を 用 い, 設 定 する. 記 載 順 は 上 記 のとおりとする.ただ し, 確 認 試 験 に 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 による 試 験 を 設 定 した 場 合 は, 吸 光 度 を 規 定 する 必 要 はない. 原 則 として 注 射 剤 用 原 薬 には ph を 設 定 するが, 非 イオン 性 化 合 物 では 設 定 は 不 要 である. 生 物 薬 品 における 目 的 物 質 関 連 物 質 の 組 成 比 / 含 量, 糖 鎖 プロファイル,シアル 酸 含 量, 単 糖 組 成 分 析 等 は, 示 性 値 として 規 定 する. 各 項 目 は,3.15.2~3.15.13 の 規 定 のように 記 載 するが, 試 験 法 が 一 般 試 験 法 と 異 なる 場 合 は, 操 作 法 を 記 載 する. バイオテクノロジー 応 用 医 薬 品 における 目 的 物 質 関 連 物 質 の 組 成 比 / 含 量, 糖 鎖 プロファイル,シ アル 酸 含 量, 単 糖 組 成 分 析 等, 目 的 物 質 及 び 目 的 物 質 関 連 物 質 の 構 造 の 不 均 一 性 を 評 価 する 試 験 項 目 は, 示 性 値 として 規 定 する. 知 的 財 産 に 関 わる 情 報 を 含 む 試 験 については, 試 験 方 法 と 実 測 データ 等 を 提 出 した 上 で, 別 に 規 定 する と 提 案 することができる. 17

3.16.1 純 度 試 験 の 設 定 純 度 試 験 は, 医 薬 品 各 条 のほかの 試 験 項 目 と 共 に, 医 薬 品 の 純 度 を 規 定 するものであり, 医 薬 品 中 の 混 在 物 の 種 類,その 混 在 量 の 限 度 及 び 混 在 量 を 測 定 するための 試 験 法 を 規 定 する.この 試 験 の 対 象 となる 混 在 物 は,その 医 薬 品 の 製 造 工 程 ( 原 料, 溶 媒 などを 含 む)に 混 在 し, 又 は 保 存 の 間 に 生 じることが 予 想 され るものである. 原 則 として 類 縁 物 質 を 設 定 する.ただし, 合 理 的 理 由 がある 場 合 は, 試 験 の 設 定 を 省 略 す ることができる. 生 物 薬 品 の 製 造 工 程 由 来 不 純 物 で, 原 案 作 成 会 社 が 最 終 製 品 試 験 項 目 に 規 定 せず, 製 造 工 程 内 で 管 理 し ている 場 合 であっても, 宿 主 由 来 タンパク 質 及 び DNA のように 管 理 すべき 重 要 項 目 と 考 えられる 場 合 につ いては 項 立 てして 別 に 規 定 する とする. 生 物 薬 品 の 目 的 物 質 由 来 不 純 物 ( 重 合 体, 分 解 物, 脱 アミド 体, 酸 化 体 等 )は 純 度 試 験 として 設 定 し, 目 的 物 質 関 連 物 質 は 示 性 値 として 設 定 する.なお, 目 的 物 質 関 連 物 質 と 目 的 物 質 由 来 不 純 物 を 一 つの 試 験 法 で 評 価 できる 場 合 には 試 験 項 目 を 無 理 に 分 ける 必 要 はなく, 類 縁 物 質 などの 項 目 名 を 使 用 する. 用 量 が 微 量 な 医 薬 品 の 場 合 にあっては, 試 料 量 の 少 ない 試 験 方 法 の 設 定 を 検 討 する.また, 品 質 評 価 の 上 で 支 障 のない 場 合 には, 設 定 を 省 略 しても 差 し 支 えない. 宿 主 由 来 タンパク 質 及 び DNA として 規 定 すべき 規 格 及 び 試 験 方 法 は, 各 社 で 確 立 したセルバンク や 培 養 及 び 精 製 工 程 条 件 により 異 なることから, 原 則 項 立 てした 上 で, 別 に 規 定 する こととす る. 各 社 の 管 理 戦 略 が 異 なることから, 製 造 工 程 内 で 管 理 している 場 合 もあるが,その 場 合 には, 実 測 データ 等 により 工 程 内 で 管 理 することの 妥 当 性 について 説 明 する 必 要 がある. 18

3.16.4 無 機 塩, 重 金 属,ヒ 素 など 塩 化 物, 硫 酸 塩, 重 金 属 及 びヒ 素 における% 又 は ppm への 換 算 は, 付 表 又 はそれに 準 じた 方 法 による. 試 料 の 採 取 量 などは, 付 表 に 合 わせることとする. 試 料 の 採 取 量 などは, 原 則 として 付 表 に 合 わせることが 明 記 された. 19

3.16.5.4 類 縁 物 質 の 限 度 値 設 定 の 考 え 方 安 全 性 に 懸 念 のある 類 縁 物 質 の 限 度 値 は, 試 料 量 に 対 する% 又 は 標 準 溶 液 との 比 較 による 方 法 で 設 定 す る. 物 質 を 特 定 しない 類 縁 物 質 の 限 度 値 は, 個 々と 総 量 の 両 方 を 規 定 する. 個 々の 類 縁 物 質 の 限 度 値 及 び 類 縁 物 質 の 総 量 は, 面 積 百 分 率 (%) 又 は 標 準 溶 液 との 比 較 による 方 法 によって 設 定 する. ただし, 個 々の 類 縁 物 質 の 限 度 値 を 薄 層 クロマトグラフィーでは 0.2 %, 液 体 クロマトグラフィーなど では 0.1 % 以 下 で 規 定 する 場 合 には, 総 量 規 定 は 設 定 しなくてもよい 場 合 がある.また, 個 々の 限 度 値 を 上 記 のように 0.1 % 以 下 で 設 定 した 場 合 にあっても 合 わせて 総 量 規 定 を 設 定 する 場 合 には, 検 出 の 確 認 は 原 則 として 0.05 % 以 下 で 規 定 する. [ 例 1] 標 準 的 な 記 載 例 本 品 * mg を * ml に 溶 かし, 試 料 溶 液 とする.この 液 * ml を 正 確 に 量 り, 移 動 相 を 加 えて 正 確 に* ml とし, 標 準 溶 液 とする. 試 料 溶 液 及 び 標 準 溶 液 * μl ずつを 正 確 にとり, 次 の 条 件 で 液 体 クロマトグラフィー 2.01 により 試 験 を 行 う.それぞれの 液 の 各 々のピーク 面 積 を 自 動 積 分 法 により 測 定 するとき, 試 料 溶 液 の に 対 する 相 対 保 持 時 間 約 *の( 抗 生 物 質 の 場 合 には と 化 合 物 名 を 記 載 することができる)のピーク 面 積 は, 標 準 溶 液 の のピーク 面 積 の* 倍 より 大 きくなく, 試 料 溶 液 の に 対 する 相 対 保 持 時 間 約 *の( 抗 生 物 質 の 場 合 には の 化 合 物 名 を 記 載 することができる)ピ ーク 面 積 は, 標 準 溶 液 の のピーク 面 積 の* 倍 より 大 きくなく, 試 料 溶 液 の 及 び 上 記 以 外 のピ ークの 面 積 は, 標 準 溶 液 の のピーク 面 積 より 大 きくない.また, 試 料 溶 液 の 以 外 のピークの 合 計 面 積 は, 標 準 溶 液 の のピーク 面 積 の* 倍 より 大 きくない. ただし, に 対 する 相 対 保 持 時 間 約 * 及 び 約 *のピーク 面 積 は 自 動 積 分 法 で 求 めた 面 積 にそれぞ れ 感 度 係 数 1.4 及 び 1.1 を 乗 じた 値 とする( 感 度 係 数 を 記 載 する 場 合 ). [ 例 2] 面 積 百 分 率 法 による 記 載 例 本 品 * mgを * mlに 溶 かし, 試 料 溶 液 とする. 試 料 溶 液 * μlにつき, 次 の 条 件 で 液 体 クロマ トグラフィー 2.01 により 試 験 を 行 う. 試 料 溶 液 の 各 々のピーク 面 積 を 自 動 積 分 法 により 測 定 し, 面 積 百 分 率 法 によりそれらの 量 を 求 めるとき, に 対 する 相 対 保 持 時 間 約 *, 約 *, 約 * 及 び 約 *のピー クの 量 はそれぞれ % 以 下, 相 対 保 持 時 間 約 *のピークの 量 は % 以 下, 相 保 持 時 間 約 *のピークの 量 は % 以 下 であり, 及 び 上 記 以 外 のピークの 量 は % 以 下 である.また, 及 び に 対 す る 相 対 保 持 時 間 約 * 以 外 のピークの 合 計 量 は % 以 下 である. 3.16.5.5 類 縁 物 質 での 感 度 係 数 の 使 用 感 度 係 数 が 0.7~1.3 を 超 える 場 合 には 補 正 する.なお,0.7~1.3 を 超 えない 場 合 であっても, 補 正 する ことが 望 ましいと 判 断 される 場 合 には 感 度 係 数 を 設 定 することができる. 桁 数 については, 原 則 小 数 第 1 位 までとする. 3.16.5.6 類 縁 物 質 の 表 記 順 類 縁 物 質 での 規 格 表 記 の 順 序 は, 原 則 として 相 対 保 持 時 間 の 小 さい 順 に 記 載 する. (1) 設 定 にあたって 承 認 審 査 において 感 度 係 数 で 補 正 する 範 囲 ( 0.7~1.3 を 超 える 場 合 )に 合 わせた 規 定 が 追 加 された. 試 験 法 を 新 設 又 は 承 認 法 から 変 更 する 場 合 は, 対 象 となる 類 縁 物 質 の 感 度 係 数 を 求 め, 分 析 法 バリ デーションデータと 共 に 提 出 する 必 要 がある. 承 認 法 をそのまま 規 定 する 場 合 は, 承 認 申 請 時 のデ ータを 提 出 することでも 良 い. (2) 規 格 値 の 設 定 通 例, 標 準 溶 液 のピーク 面 積 と 比 較 して, 類 縁 物 質 の 限 度 値 を 規 定 する 方 法 で 設 定 する. 類 縁 物 質 のうち, 感 度 係 数 が 0.7~1.3 を 超 える 場 合 は 感 度 補 正 も 含 めて 規 定 する.ただし,0.7~1.3 を 超 えない 場 合 であっても 感 度 係 数 を 規 定 することができる. 20

類 縁 物 質 は 相 対 保 持 時 間 のみで 規 定 し, 特 定 の 類 縁 物 質 名 は 記 載 しない.また, 相 対 保 持 時 間 は, 約. で 規 定 する. 複 数 の 類 縁 物 質 を 規 定 する 場 合 は, 規 格 値 の 大 きい 順 には 記 載 せず, 相 対 保 持 時 間 の 小 さい 順 に 記 載 する. (3) 表 記 例 液 体 クロマトグラフィーの 表 記 例 操 作 及 び 判 定 感 度 補 正 を 行 う 場 合 ただし,フェキソフェナジンに 対 する 相 対 保 持 時 間 約 1.8 及 び 約 3.3 のピーク 面 積 は, 自 動 積 分 法 で 求 めた 面 積 にそれぞれ 感 度 係 数 1.5 及 び 0.9 を 乗 じた 値 とする.(フェキソフェナジン 塩 酸 塩 ) 21

3.19.1.1 製 剤 試 験 の 設 定 製 剤 総 則 の 各 条 に 一 般 試 験 法 に 適 合 すると 規 定 されている 場 合 はその 一 般 試 験 法 を 規 定 する. 吸 入 剤 などのように 適 切 な 性 を 有 する. と 規 定 されている 場 合 は, 新 医 薬 品 の 規 格 及 び 試 験 方 法 の 設 定 について ( 平 成 13 年 5 月 1 日, 医 薬 審 査 発 第 568 号 )や 承 認 の 規 格 試 験 法 などを 参 考 に 試 験 の 設 定 を 検 討 する.ただし, 適 切 な 性 とした 製 剤 特 性 においては, 製 造 販 売 承 認 書 に 規 定 されてい ないものは 設 定 する 必 要 はない. 製 剤 総 則 に 規 定 された 製 剤 特 性 ( 例 示 ) 剤 形 名 錠 剤,カプセル 剤 製 剤 試 験 項 目 一 般 試 験 法 ( 原 則 設 定 する 項 目 ) 製 剤 均 一 性 溶 出 性 ( 有 効 成 分 を 溶 解 させる 発 泡 錠 及 び 溶 解 錠 は 除 く. 溶 出 性 の 設 定 が 困 難 な 場 合 は 崩 壊 性 を 規 定 する) 適 切 な 性 とした 製 剤 特 性 など 設 定 を 検 討 すべき 項 目 例 崩 壊 性 ( 口 腔 内 崩 壊 錠 ) 顆 粒 剤, 散 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する) 溶 出 性 ( 溶 解 して 投 与 する 製 剤 は 除 く. 溶 出 性 の 設 定 が 困 難 な 場 合 は 崩 壊 性 を 規 定 する.ただし,30 号 ふるいに 残 留 するものが 10 % 以 下 の 場 合 は 崩 壊 性 は 規 定 しない) 経 口 液 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する) 溶 出 性 ( 懸 濁 剤 に 規 定 する) シロップ 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する) 溶 出 性 ( 懸 濁 した 製 剤,シロップ 用 剤 に 規 定 する. 用 時 溶 解 して 用 いること に 限 定 されている 製 剤 は 除 く. 溶 出 性 の 設 定 が 困 難 な 場 合 は 崩 壊 性 を 規 定 す る.ただし,30 号 ふるいに 残 留 するも のが 10 % 以 下 の 場 合 は 崩 壊 性 は 規 定 しない) 経 口 ゼリー 剤 製 剤 均 一 性 崩 壊 性 溶 出 性 ( 溶 出 性 の 設 定 が 困 難 な 場 合 は 適 切 な 崩 壊 性 を 規 定 する) 口 腔 用 錠 剤 製 剤 均 一 性 溶 出 性 又 は 崩 壊 性 口 腔 用 スプレー 剤 噴 霧 量 の 均 一 性 ( 定 量 噴 霧 式 製 剤 ) 含 嗽 剤 注 射 剤 透 析 用 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する) エンドトキシン( 皮 内, 皮 下 及 び 筋 肉 放 出 特 性 ( 埋 め 込 み 注 射 剤 及 び 持 続 内 のみに 用 いるものは 除 く.エンドト 性 注 射 剤 ) キシン 試 験 の 適 用 が 困 難 な 場 合 は 発 熱 粒 子 径 ( 懸 濁, 乳 濁 した 製 剤 ) 性 物 質 を 規 定 する) 無 菌 不 溶 性 異 物 ( 埋 め 込 み 注 射 剤 は 除 く) 不 溶 性 微 粒 子 ( 埋 め 込 み 注 射 剤 を 除 く) 採 取 容 量 ( 埋 め 込 み 注 射 剤 は 除 く) 製 剤 均 一 性 ( 用 時 溶 解 又 は 用 時 懸 濁 し て 用 いるもの 及 び 埋 め 込 み 注 射 剤 に 規 定 する) エンドトキシン 無 菌 ( 腹 膜 透 析 用 剤 に 規 定 する) 採 取 容 量 ( 腹 膜 透 析 用 剤 に 規 定 する) 不 溶 性 異 物 ( 腹 膜 透 析 用 剤 に 規 定 する) 不 溶 性 微 粒 子 ( 腹 膜 透 析 用 剤 に 規 定 す 22 製 剤 の 均 一 性 ( 用 時 溶 解 して 用 いる もの)

る) 吸 入 剤 送 達 量 の 均 一 性 ( 吸 入 液 剤 は 除 く) 空 気 力 学 的 粒 子 径 ( 吸 入 液 剤 は 除 く) 点 眼 剤 眼 軟 膏 剤 点 耳 剤 無 菌 不 溶 性 異 物 不 溶 性 微 粒 子 無 菌 金 属 性 異 物 無 菌 ( 無 菌 に 製 する 場 合 に 規 定 する) 粒 子 径 ( 懸 濁 した 製 剤 の 最 大 粒 子 径 ) 粒 子 径 ( 製 剤 に 分 散 した 固 体 の 最 大 粒 子 径 ) 点 鼻 剤 噴 霧 量 の 均 一 性 ( 定 量 噴 霧 式 製 剤 ) 坐 剤 製 剤 均 一 性 放 出 性 腟 錠, 腟 用 坐 剤 製 剤 均 一 性 放 出 性 外 用 固 形 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する) 外 用 液 剤 製 剤 均 一 性 ( 分 包 品 に 規 定 する. 乳 化 又 は 懸 濁 したものを 除 く.) スプレー 剤 噴 霧 量 の 均 一 性 ( 定 量 噴 霧 式 製 剤 ) 貼 付 剤 製 剤 均 一 性 ( 経 皮 吸 収 型 製 剤 に 規 定 す る) 粘 着 性 放 出 性 丸 剤 崩 壊 性 なお, 注 射 剤 の 採 取 容 量 は, 粉 末 注 射 剤 及 び 凍 結 乾 燥 注 射 剤 には 設 定 しない. 適 切 な 性 の 製 剤 特 性 に 関 する 試 験 として 提 示 された 試 験 法 については,その 内 容 を 委 員 会 で 検 討 した 上 で, 別 に 規 定 する. と する 場 合 もある.また,エキス 剤, 流 エキス 剤 については, 原 則 として 重 金 属 を 規 定 する. 貼 付 剤 からの 薬 物 の 放 出 に 関 する 試 験 法 については, 放 出 速 度 を 調 節 した 製 剤 のみに 要 求 されてい た.しかしながら, 薬 物 の 放 出 は,その 製 剤 の 有 効 性 安 全 性 品 質 に 大 きな 影 響 を 及 ぼすことか ら, 放 出 速 度 を 調 節 していない 製 剤 にも 要 求 されることとなった.これに 合 わせて 項 目 名 も 放 出 特 性 から 放 出 性 に 変 更 された. 23

3.19.1.3 製 剤 均 一 性 試 験 の 設 定 製 剤 総 則 の 規 定 により 製 剤 均 一 性 試 験 法 に 適 合 することとされている 製 剤 には, 含 量 均 一 性 試 験 又 は 質 量 偏 差 試 験 を 設 定 する.ただし, 顆 粒 剤, 散 剤, 経 口 液 剤,シロップ 剤, 含 嗽 剤, 外 用 固 形 剤, 外 用 液 剤 の 分 包 品 の 製 剤 均 一 性 試 験 は, 含 量 均 一 性 試 験 を 設 定 する. 1 錠,1 カプセル 等 の 1 投 与 単 位 中 の 有 効 成 分 量 が 200 mg 以 上 であり,かつ 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 割 合 が 質 量 比 で 70 % 以 上 である 場 合 には, 質 量 偏 差 試 験 を 設 定 することができる.また,1 錠,1 カプセル 等 の 1 投 与 単 位 中 の 有 効 成 分 量 が 25 mg 以 上 であり,かつ 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 割 合 が 質 量 比 で 25 % 以 上 である 場 合 には, 製 剤 均 一 性 6.02 質 量 偏 差 試 験 又 は 次 の 方 法 による 含 量 均 一 性 試 験 のいずれかを 行 うとき, 適 合 する. とし, 含 量 均 一 性 試 験 を 次 の 方 法 として 設 定 する. 成 分 が 完 全 に 溶 解 した 液 を 最 終 容 器 内 で 凍 結 乾 燥 することにより 製 した 用 時 溶 解 の 注 射 剤 などの 固 形 製 剤 で,その 調 製 法 がラベル 又 は 添 付 文 書 に 記 載 されているものについては, 質 量 偏 差 試 験 を 設 定 できる. なお, 質 量 偏 差 試 験 を 設 定 する 場 合 であっても,3 ロットについて, 個 々の 定 量 値, 平 均 含 量, 標 準 偏 差 及 び 判 定 値 を 含 む 含 量 均 一 性 試 験 の 実 測 データを 添 付 資 料 に 記 載 する. 局 方 では, 後 発 品 を 含 め 含 量 違 いの 全 ての 個 別 承 認 品 目 を 対 象 とすることから, 従 来 は 200 mg 以 上 /70% 以 上 を 満 たさない 場 合 は 含 量 均 一 性 試 験 を 設 定 することを 要 求 してきた. 今 回 の 改 正 により, 国 際 調 和 された 25 mg 以 上 /25% 以 上 の 閾 値 を 満 足 する 個 別 承 認 品 目 については, 局 方 収 載 された 場 合 にも 質 量 偏 差 試 験 を 適 用 できることとなり,25 mg 以 上 /25% 以 上 を 満 たし,200 mg 以 上 /70% 以 上 を 満 たさない 範 囲 の 個 別 承 認 品 目 がある 場 合 は 質 量 偏 差 試 験 と 含 量 均 一 性 試 験 を 併 記 することとな った. 製 剤 均 一 性 試 験 の 適 用 範 囲 と 提 出 が 求 められる 資 料 は 以 下 のとおり.( 実 測 値 はすべて 3 ロット 必 要 ) 1 含 量 均 一 性 試 験 のみ( 下 図 の 黄 色 部 分 ) 含 量 均 一 性 試 験 の 実 測 値, 試 験 方 法 及 び 分 析 法 バリデーションデータ 2 質 量 偏 差 試 験 及 び 含 量 均 一 性 試 験 の 併 記 ( 下 図 の 黄 緑 部 分 ) 含 量 均 一 性 試 験 の 設 定 を 個 別 承 認 品 目 で 希 望 する 場 合 : 含 量 均 一 性 試 験 の 実 測 値, 試 験 方 法 及 び 分 析 法 バリデーションデータ 質 量 偏 差 試 験 の 設 定 を 個 別 承 認 品 目 で 希 望 する 場 合 : 質 量 偏 差 試 験 の 実 測 値, 含 量 均 一 性 試 験 の 実 測 値, 試 験 方 法 及 び 分 析 法 バリデーションデータ 3 質 量 偏 差 試 験 の 単 一 設 定 が 可 能 ( 含 量 均 一 性 試 験 の 単 一 表 記 を 妨 げるものではない)( 下 図 の 青 色 部 分 ) 質 量 偏 差 試 験 の 実 測 値 及 び 含 量 均 一 性 試 験 の 実 測 値 < 製 剤 均 一 性 試 験 の 適 用 範 囲 > 24

3.19.4 製 剤 試 験 の 記 載 方 法 製 剤 均 一 性 製 剤 均 一 性 試 験 法 に 従 い 試 験 を 行 う 場 合, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 次 の 方 法 により 含 量 均 一 性 試 験 を 行 うとき, 適 合 する. 本 品 1 個 をとり, ml を 加 えて 錠 剤 が 完 全 に 崩 壊 するまでよく 振 り 混 ぜる. 次 に, ml を 加 えて 分 間 激 しく 振 り 混 ぜた 後, を 加 えて 正 確 に ml とし,ろ 過 する. 初 めの ろ 液 ml を 除 き, 次 のろ 液 V ml を 正 確 に 量 り,1 ml 中 に ( 分 子 式 ) 約 μg を 含 む 液 とな るように を 加 えて 正 確 に V' ml とし, 試 料 溶 液 とする.( 以 下 定 量 操 作 と 同 様.) [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 分 包 品 は, 次 の 方 法 により 含 量 均 一 性 試 験 を 行 うとき, 適 合 する. 本 品 1 包 をとり, 内 容 物 の 全 量 を 取 り 出 し, ml を 加 えて 試 料 溶 液 とする.( 分 包 品 の 場 合 ) [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 質 量 偏 差 試 験 を 行 うとき, 適 合 する. [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 質 量 偏 差 試 験 又 は 次 の 方 法 による 含 量 均 一 性 試 験 のいずれかを 行 うとき, 適 合 する. 本 品 1 個 をとり, ml を 加 えて 錠 剤 が 完 全 に 崩 壊 するまでよく 振 り 混 ぜる. 次 に, ml を 加 えて 分 間 激 しく 振 り 混 ぜた 後, を 加 えて 正 確 に ml とし,ろ 過 する. 初 めの ろ 液 ml を 除 き, 次 のろ 液 V ml を 正 確 に 量 り,1 ml 中 に ( 分 子 式 ) 約 μg を 含 む 液 とな るように を 加 えて 正 確 に V' ml とし, 試 料 溶 液 とする.( 以 下 定 量 操 作 と 同 様.) ただし,T 値 はやむを 得 ない 場 合 には 設 定 することができるが, 設 定 した 場 合 には,それぞれ 次 のよう に 記 載 する. [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 次 の 方 法 により 含 量 均 一 性 試 験 を 行 うとき, 適 合 する.(T: ) [ 例 ] 製 剤 均 一 性 6.02 質 量 偏 差 試 験 を 行 うとき, 適 合 する.(T: ) 国 際 調 和 された 25mg/25%の 閾 値 を 満 足 し, 質 量 偏 差 試 験 を 適 用 できる 製 剤 の 記 載 例 が 追 加 された. 25

溶 出 性 溶 出 試 験 法 に 従 い 試 験 を 行 う 場 合, 通 例, 試 験 条 件 及 び 規 格 値, 並 びに 試 験 操 作 法 を 記 載 する. 試 験 液 は, 試 験 条 件 に 関 する 規 定 中 に, 試 液 名 又 は 試 験 液 組 成 を 具 体 的 に 規 定 し, 試 験 操 作 法 においては 試 験 液 と 記 載 する.ただし, 試 験 液 が 水 である 場 合 は, 試 験 液 ではなく, 水 と 記 載 する. 溶 出 液 採 取 時 間 は, 規 格 値 に 関 する 規 定 中 に 具 体 的 な 時 間 を 規 定 し, 試 験 操 作 法 においては 規 定 時 間 と 記 載 する. 溶 出 試 験 法 に 従 い 試 験 を 行 う 場 合, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に ml を 用 い,パドル 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, 本 品 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 上 である. 本 品 1 個 をとり, 試 験 を 開 始 し, 規 定 された 時 間 に 溶 出 液 ml 以 上 をとり, 孔 径 μm 以 下 のメンブラン フィルターでろ 過 する. 初 めのろ 液 ml を 除 き, 次 のろ 液 を 試 料 溶 液 とする. 別 に とし, 標 準 溶 液 とす る. 試 料 溶 液 及 び 標 準 溶 液 につき, を 測 定 する. [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に を 用 い,フロースルーセル 法 により, 大 型 ( 又 は 小 型 )フロースルーセル を 用 い, 脈 流 のある( 又 は 無 い) 送 液 ポンプで 毎 分 ml で 送 液 して 試 験 を 行 うとき, 本 品 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 上 である. 含 量 により 試 験 条 件 及 び 規 格 値 が 異 なる 場 合, 及 び 判 定 値 として Q 値 を 設 定 する 場 合 の 規 格 値 は,それぞれ 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に ml を 用 い, 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, mg 錠 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 上 であり, mg 錠 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 上 である. [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に ml を 用 い,パドル 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, 本 品 の 分 間 の Q 値 は %である. なお, 顆 粒 剤 や 散 剤 のように, 試 験 に 供 する 試 料 の 量 が 表 示 量 により 異 なる 場 合 の 試 験 操 作 法 の 冒 頭 は, 次 の ように 記 載 する. [ 例 ] 本 品 の ( 分 子 式 ) 約 mg に 対 応 する 量 を 精 密 に 量 り, 試 験 を 開 始 し, 規 定 された 時 間 に シンカーを 使 用 する 場 合 は 次 のように 記 載 する.ただし, 使 用 するシンカーが 一 般 試 験 法 に 規 定 されていない ものの 場 合 にはその 形 状 を 規 定 する. [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に 溶 出 試 験 第 液 ml を 用 い,シンカーを 使 用 して,パドル 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, 本 品 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 上 である. また, 試 料 溶 液 の 調 製 法 で, 更 に 希 釈 を 要 する 場 合, 試 料 溶 液 の 調 製 法 部 分 は, 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 本 品 1 個 をとり, 試 験 を 開 始 し, 規 定 された 時 間 に 溶 出 液 ml 以 上 をとり, 孔 径 μm 以 下 のメン ブランフィルターでろ 過 する. 初 めのろ 液 ml を 除 き, 次 のろ 液 V ml を 正 確 に 量 り,1 ml 中 に ( 分 子 式 ) 約 μg を 含 む 液 となるように 試 験 液 を 加 えて 正 確 に V ml とし, 試 料 溶 液 とする. また, 計 算 式 は 次 のように 記 載 する. [ 例 ] 抗 生 物 質 セフテラム(C16H17N9O5S2)の 表 示 量 に 対 する 溶 出 率 (%) =MS AT/AS V /V 1/C 90 MS:セフテラムピボキシルメシチレンスルホン 酸 塩 標 準 品 の 秤 取 量 [mg( 力 価 )] C :1 錠 中 のセフテラム(C16H17N9O5S2)の 表 示 量 [mg( 力 価 )] 腸 溶 性 製 剤 の 場 合 : [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に 溶 出 試 験 第 1 液 及 び 溶 出 試 験 第 2 液 900 ml ずつを 用 い,パドル 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, 試 験 液 に 溶 出 試 験 第 1 液 を 用 いた 場 合 の 分 間 の 溶 出 率 は % 以 下 であり, 試 験 液 に 溶 出 試 験 第 2 液 を 用 いた 場 合 の 90 分 間 の 溶 出 率 は 80 % 以 上 である. 本 品 1 個 をとり, 試 験 を 開 始 し, 規 定 された 時 間 に 溶 出 液 20 ml 以 上 をとり, 孔 径 0.5 μm 以 下 のメンブラ ンフィルターでろ 過 する. 初 めのろ 液 10 ml を 除 き, 徐 放 性 製 剤 の 場 合 : [ 例 ] 溶 出 性 6.10 試 験 液 に ml を 用 い,パドル 法 により, 毎 分 回 転 で 試 験 を 行 うとき, 本 品 の 時 間, 時 間 及 び 時 間 の 溶 出 率 はそれぞれ ~ %, ~ % 及 び % 以 上 であり, 判 定 法 1 に 従 う. 徐 放 性 製 剤 の 記 載 例 が 追 加 された.この 記 載 例 に 準 じて 記 載 する 必 要 がある. 26

3.21.2.1 製 剤 の 定 量 法 製 剤 の 定 量 法 には,ほかの 配 合 成 分 の 影 響 を 受 けない, 特 異 性 の 高 い 試 験 方 法 を 設 定 する. 原 則 として 試 料 20 個 以 上 を 取 って 粉 末 にする 試 験 方 法 とする.ただし, 吸 着 性 があるもの, 均 一 に 粉 砕 で きないもの, 吸 湿 性 が 著 しいもの 又 は 健 康 被 害 を 引 き 起 こす 可 能 性 があるものなどは,その 合 理 的 理 由, 科 学 的 根 拠 資 料 ( 吸 着 及 び 吸 湿,ばらつきなど)を 提 出 した 上 で 試 料 の 全 量 を 溶 解 させる 試 験 方 法 で 設 定 して もよいが, 試 料 の 量 は, 原 則 として 20 個 以 上 とする. また, 計 算 式 の 立 て 方 は, 粉 末 とする 場 合 には, 秤 取 した 量 中 の 定 量 成 分 の 量 を 算 出 する 式 とし, 粉 砕 せずに 全 量 溶 解 させる 場 合 には, 本 品 1 個 中 (1 錠 又 は 1 カプセル)の 定 量 成 分 の 量 を 算 出 する 式 とする. 生 物 薬 品 の 製 剤 において, 凍 結 乾 燥 製 剤 の 定 量 法 で 得 られた 含 量 を 算 出 する 際,1 個 (バイアルなど) 当 たりの 含 量 を 求 めることを 明 確 にするため, 試 験 方 法 並 びに 計 算 式 を 検 討 する.また, 用 法 用 量 が 物 質 量 で 設 定 されている 場 合 には 物 質 量 (タンパク 質 含 量 )を, 単 位 で 設 定 されている 場 合 ( 物 理 化 学 的 方 法 により 含 量 を 測 定 し, 力 価 との 相 関 係 数 を 用 いて 力 価 を 表 示 する 場 合 を 含 む)には 力 価 ( 生 物 活 性 )を, 製 剤 の 定 量 法 として 設 定 する. 3.21.3 タンパク 質 性 医 薬 品 の 定 量 法 タンパク 質 性 医 薬 品 において 含 量 規 格 をタンパク 質 当 たりの 力 価 で 規 定 する 場 合, 定 量 法 は, 通 例, (1)タンパク 質 含 量,(2) 力 価 として 設 定 する. 力 価 は 単 位 で 表 示 し, 国 際 単 位 等 とは 表 示 しない. タンパク 質 定 量 法 を 設 定 する 場 合 には, 参 考 情 報 タンパク 質 定 量 法 を 参 考 にすること. 用 法 用 量 が 物 質 量 で 設 定 されている 製 剤 については, 定 量 法 として 物 質 量 (タンパク 質 含 量 )を 設 定 する. ( 例 ) 注 射 用 ナルトグラスチム( 遺 伝 子 組 換 え) 用 法 用 量 が 単 位 で 設 定 されている 場 合 ( 物 理 化 学 的 方 法 により 含 量 を 測 定 し, 力 価 との 相 関 係 数 を 用 いて 力 価 を 表 示 する 場 合 を 含 む)には, 力 価 ( 生 物 活 性 )を 製 剤 の 定 量 法 として 設 定 する. ( 例 )インスリン ヒト( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 インスリン グラルギン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 注 射 用 テセロイキン( 遺 伝 子 組 換 え) 27

4. 液 体 クロマトグラフィー 又 はガスクロマトグラフィーを 用 いる 場 合 の 表 記 4.3.2.2 システムの 性 能 システムの 性 能 は, 被 検 成 分 に 対 する 特 異 性 が 担 保 されていることを 確 認 することによって, 使 用 す るシステムが 試 験 の 目 的 を 達 成 するために 必 要 な 性 能 を 備 えていることを 検 証 する. 定 量 法 では, 原 則 として 被 検 成 分 と 分 離 確 認 用 物 質 ( 隣 接 するピークが 望 ましいが, 内 標 準 法 の 場 合 は 内 標 準 物 質 )との 分 離 度, 及 び 必 要 な 場 合 には 溶 出 順 を 規 定 する. 純 度 試 験 では, 原 則 として 被 検 成 分 と 分 離 確 認 用 物 質 ( 基 本 的 には, 隣 接 するピークが 望 ましい)との 分 離 度 及 び 溶 出 順 で 規 定 する.また, 必 要 な 場 合 にはシンメトリー 係 数 を 併 せて 規 定 する.ただし, 適 当 な 分 離 確 認 用 物 質 がない 場 合 には, 被 検 成 分 の 理 論 段 数 及 びシンメトリー 係 数 で 規 定 しても 差 し 支 えない.なお, 分 離 度 は 3 未 満 の 場 合 は 有 効 数 字 2 桁 で, 3 以 上 の 場 合 は 有 効 数 字 1 桁 で 規 定 する.また,ピークにリーディングが 認 められる 場 合 のピークのシンメ トリー 係 数 は, 幅 で 規 定 する. システムの 性 能 において, 分 離 度 に 代 わるピークバレー 比 の 使 用 は 個 別 に 判 断 する. システムの 性 能 の 項 のために 新 たに 標 準 品 を 秤 取 して 溶 液 を 調 製 するような 方 法 とはせず, 標 準 溶 液 を 用 いて 設 定 することが 望 ましい. 原 薬 を 分 解 させて 分 解 産 物 との 分 離 度 を 規 定 する 場 合 は, 分 解 物 の 生 成 量 が 十 分 大 きいこと,また 分 解 条 件 をなるべく 詳 細 に 示 すことが 必 要 である.また, 既 収 載 試 薬 などを 添 加 してシステム 適 合 性 試 験 用 溶 液 を 調 製 しても 差 し 支 えないが,この 場 合 にあっても 安 全 性 に 懸 念 のある 類 縁 物 質 の 標 準 物 質 など, 市 販 されていない 特 殊 な 試 薬 は 原 則 として 使 用 しない. 分 離 度 の 規 定 を 原 則 とするが,ピークが 完 全 分 離 ( 分 離 度 1.5 以 上 )しない 場 合 など, 科 学 的 に 妥 当 と 考 えられる 場 合 には 代 わりにピークバレー 比 での 設 定 を 認 める 場 合 がある. 28

4.3.3.1 一 般 的 な 表 記 例 [ 例 1] 定 量 法 システムの 性 能 : 標 準 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき,, 内 標 準 物 質 の 順 に 溶 出 し,その 分 離 度 は. 以 上 である. システムの 再 現 性 : 標 準 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, 内 標 準 物 質 のピ ーク 面 積 に 対 する のピーク 面 積 の 比 の 相 対 標 準 偏 差 は 1.0 % 以 下 である. [ 例 2] 定 量 法 システムの 性 能 : g 及 び g を ml に 溶 かす.この 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき,, の 順 に 溶 出 し,その 分 離 度 は 以 上 である. システムの 再 現 性 : 標 準 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, のピーク 面 積 の 相 対 標 準 偏 差 は 1.0 % 以 下 である. [ 例 3] 純 度 試 験 検 出 の 確 認 : 標 準 溶 液 ml を 正 確 に 量 り, を 加 えて 正 確 に ml とする.この 液 μl から 得 た のピーク 面 積 が, 標 準 溶 液 の のピーク 面 積 の ~ %になることを 確 認 する. システムの 性 能 : g 及 び g を ml に 溶 かす.この 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき,, の 順 に 溶 出 し,その 分 離 度 は 以 上 である. システムの 再 現 性 : 標 準 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, のピーク 面 積 の 相 対 標 準 偏 差 は 2.0 % 以 下 である. [ 例 4] 純 度 試 験 検 出 の 確 認 : 試 料 溶 液 ml に を 加 えて ml とし,システム 適 合 性 試 験 用 溶 液 とする.シス テム 適 合 性 試 験 用 溶 液 ml を 正 確 に 量 り, を 加 えて 正 確 に ml とする.この 液 μl か ら 得 た のピーク 面 積 が,システム 適 合 性 試 験 用 溶 液 の のピーク 面 積 の ~ %になる ことを 確 認 する. システムの 性 能 :システム 適 合 性 試 験 用 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき, のピ ークの 理 論 段 数 及 びシンメトリー 係 数 は,それぞれ 段 以 上,. 以 下 である. システムの 再 現 性 :システム 適 合 性 試 験 用 溶 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, のピーク 面 積 の 相 対 標 準 偏 差 は 2.0 % 以 下 である. システムの 性 能 に 溶 出 順 を 記 載 する 場 合 は, 各 成 分 の 溶 出 順 を 記 載 し,その 後 に 分 離 度 を 規 定 する. 29

4.3.3.2 システムの 性 能 に 関 する 他 の 表 記 例 1) 溶 出 順, 分 離 度 及 びシンメトリー 係 数 を 規 定 する 場 合 [ 例 ] g 及 び g を ml に 溶 かす.この 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 す るとき,, の 順 に 溶 出 し,その 分 離 度 は 以 上 であり, のピークのシンメトリー 係 数 は. 以 下 である. 2) 溶 出 順, 分 離 度, 理 論 段 数 及 びシンメトリー 係 数 を 規 定 する 場 合 [ 例 ] g 及 び g を ml に 溶 かす.この 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 す るとき,, の 順 に 溶 出 し,その 分 離 度 は 以 上 であり, のピークの 理 論 段 数 及 び シンメトリー 係 数 は,それぞれ 段 以 上,. 以 下 である. 3) 適 当 な 分 離 対 象 物 質 がないため 理 論 段 数 及 びシンメトリー 係 数 を 規 定 する 場 合 [ 例 ] g を ml に 溶 かす.この 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき, のピークの 理 論 段 数 及 びシンメトリー 係 数 は,それぞれ 段 以 上,. 以 下 である. 4) 試 料 溶 液 を 強 制 劣 化 させ, 被 検 成 分 と 分 解 物 の 溶 出 順 及 び 分 離 度 を 規 定 する 場 合 [ 例 ] 標 準 溶 液 を の 水 浴 中 で 分 間 加 熱 後, 冷 却 する.この 液 ml に を 加 えて ml とし た 液 μl につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき, に 対 する 相 対 保 持 時 間 約. のピークと の 分 離 度 は 以 上 であり, のシンメトリー 係 数 は. 以 下 である. 強 制 劣 化 させたものを 試 験 に 用 いる 場 合 において,システム 適 合 性 試 験 溶 液 を 調 製 するときの 希 釈 方 法 の 記 載 例 から, 正 確 に という 記 載 が 削 除 された. 30

4.4.2 構 成 アミノ 酸 一 般 試 験 法 のタンパク 質 のアミノ 酸 分 析 法 を 用 いる 場 合 は, 加 水 分 解 の 方 法,アミノ 酸 分 析 の 方 法, 規 格 値 並 びに 操 作 法 として 加 水 分 解 ( 複 数 の 方 法 を 組 み 合 わせたり, 変 法 を 用 いている 例 があるため, 詳 細 な 方 法 を 規 定 する) 及 びアミノ 酸 分 析 の 方 法 の 順 に 記 載 する. なお, 発 色 液 等 は 分 析 装 置 と 一 体 となっている 場 合 が 多 いので, 詳 細 な 組 成 比, 調 製 法 について 必 ずし も 規 定 する 必 要 はない. [ 例 ]セルモロイキン( 遺 伝 子 組 換 え) 確 認 試 験 (2) タンパク 質 のアミノ 酸 分 析 法 2.04 1.タンパク 質 及 びペプチドの 加 水 分 解 の 方 法 1 及 び 方 法 4 により 加 水 分 解 し, 2.アミノ 酸 分 析 方 法 の 方 法 1 により 試 験 を 行 うとき,グルタミン 酸 ( 又 はグル タミン)は 17 又 は 18,トレオニンは 11~13,アスパラギン 酸 ( 又 はアスパラギン)は 11 又 は 12,リシ ンは 11,イソロイシンは 7 又 は 8,セリンは 6~9,フェニルアラニンは 6,アラニンは 5,プロリン は 5 又 は 6,アルギニン 及 びメチオニンはそれぞれ 4,システイン 及 びバリンはそれぞれ 3 又 は 4,チ ロシン 及 びヒスチジンはそれぞれ 3,グリシンは 2 及 びトリプトファンは 1 である. 操 作 法 (i) 加 水 分 解 定 量 法 (1)で 得 た 結 果 に 従 い, 総 タンパク 質 として 約 50 μgに 対 応 する 量 を2 本 の 加 水 分 解 管 にそれぞれとり, 減 圧 で 蒸 発 乾 固 する. 一 方 に 薄 めた 塩 酸 (59 125)/メルカプト 酢 酸 /フェノー ル 混 液 (100:10:1) 100 μlを 加 えて 振 り 混 ぜる.この 加 水 分 解 管 をバイアルに 入 れ,バイアル 内 を 薄 めた 塩 酸 (59 125)/メルカプト 酢 酸 /フェノール 混 液 (100:10:1) 200 μlを 加 えて 湿 らせる.バイ アル 内 部 を 不 活 性 ガスで 置 換 又 は 減 圧 して, 約 115 で24 時 間 加 熱 する. 減 圧 乾 燥 した 後,0.02 mol/l 塩 酸 試 液 0.5 mlに 溶 かし, 試 料 溶 液 (1)とする.もう 一 方 の 加 水 分 解 管 に 氷 冷 した 過 ギ 酸 100 μlを 加 え, 1.5 時 間 氷 冷 下 で 酸 化 した 後, 臭 化 水 素 酸 50 μlを 加 えて 減 圧 乾 固 する. 水 200 μlを 加 えて 減 圧 乾 固 す る 操 作 を2 回 繰 り 返 した 後,この 加 水 分 解 管 をバイアルに 入 れ,バイアル 内 を 薄 めた 塩 酸 (59 125) 200 μlを 加 えて 湿 らせる.バイアル 内 部 を 不 活 性 ガスで 置 換 又 は 減 圧 して, 約 115 で24 時 間 加 熱 する. 減 圧 乾 燥 した 後,0.02 mol/l 塩 酸 試 液 0.5 mlに 溶 かし, 試 料 溶 液 (2)とする. 別 にL-アスパラギン 酸 60 mg,l-グルタミン 酸 100 mg,l-アラニン17 mg,l-メチオニン23 mg,l-チロシン21 mg,l -ヒスチジン 塩 酸 塩 一 水 和 物 24 mg,l-トレオニン58 mg,l-プロリン22 mg,l-シスチン14 mg, L-イソロイシン45 mg,l-フェニルアラニン37 mg,l-アルギニン 塩 酸 塩 32 mg,l-セリン32 mg, グリシン6 mg,l-バリン18 mg,l-ロイシン109 mg,l-リシン 塩 酸 塩 76 mg 及 びL-トリプトファ ン8 mgを 正 確 に 量 り,0.1 mol/l 塩 酸 試 液 に 溶 かし, 正 確 に500 mlとする.この 液 40 μlをそれぞれ2 本 の 加 水 分 解 管 にとり, 減 圧 で 蒸 発 乾 固 した 後, 試 料 溶 液 (1) 及 び 試 料 溶 液 (2)と 同 様 に 操 作 し, 標 準 溶 液 (1) 及 び 標 準 溶 液 (2)とする. (ii) アミノ 酸 分 析 試 料 溶 液 (1), 試 料 溶 液 (2), 標 準 溶 液 (1) 及 び 標 準 溶 液 (2)250 μlずつを 正 確 にとり, 次 の 条 件 で 液 体 クロマトグラフィー 2.01 により 試 験 を 行 い, 試 料 溶 液 (1), 試 料 溶 液 (2), 標 準 溶 液 (1) 及 び 標 準 溶 液 (2)から 得 た 各 アミノ 酸 のピーク 面 積 から,それぞれの 試 料 溶 液 1 ml 中 に 含 まれる 構 成 アミノ 酸 のモル 数 を 求 め, 更 にセルモロイキン 1 mol 中 に 含 まれるロイシンを 22 としたときの 構 成 アミノ 酸 の 個 数 を 求 める. [ 例 ] 試 験 条 件 検 出 器 : 可 視 吸 光 光 度 計 [ 測 定 波 長 :440 nm(プロリン) 及 び 570 nm(プロリン 以 外 のアミノ 酸 )] カラム: 内 径 4 mm, 長 さ 25 cm のステンレス 管 に 5 μm のポリスチレンにスルホン 酸 基 を 結 合 した 液 体 クロマトグラフィー 用 強 酸 性 イオン 交 換 樹 脂 (Na 型 )を 充 塡 する. カラム 温 度 : 試 料 注 入 時 は 57 の 一 定 温 度. 一 定 時 間 後 に 昇 温 し,62 付 近 の 一 定 温 度 反 応 槽 温 度 :98 付 近 の 一 定 温 度 発 色 時 間 : 約 2 分 移 動 相 : 移 動 相 A, 移 動 相 B 及 び 移 動 相 C を 次 の 表 に 従 って 調 製 後,それぞれにカプリル 酸 0.1 ml を 加 える. ( 表 省 略 ) 移 動 相 の 送 液 : 移 動 相 A, 移 動 相 B 及 び 移 動 相 C の 混 合 比 を 次 のように 変 えて 濃 度 勾 配 制 御 する. ( 表 省 略 ) 移 動 相 及 びカラム 温 度 の 切 り 替 え:アミノ 酸 標 準 溶 液 0.25 ml につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき, アスパラギン 酸,トレオニン,セリン,,アルギニンの 順 に 溶 出 し,シスチンとバリンの 分 離 度 が 2.0 以 上,アンモニアとヒスチジンの 分 離 度 が 1.5 以 上 になるように, 移 動 相 A, 移 動 相 B, 移 動 相 C を 順 次 切 り 替 える.また,グルタミン 酸 とプロリンの 分 離 度 が 2.0 以 上 になるように, 一 31

定 時 間 後 に 昇 温 する. 反 応 試 薬 : 酢 酸 リチウム 二 水 和 物 408 g を 水 に 溶 かし, 酢 酸 (100) 100 ml 及 び 水 を 加 えて 1000 ml とする,この 液 にジメチルスルホキシド 1200 ml 及 び 2-メトキシエタノール 800 ml を 加 えて(I) 液 とする. 別 にジメチルスルホキシド 600 ml 及 び,2-メトキシエタノール 400 ml を 混 和 した 後, ニンヒドリン 80 g 及 び 水 素 化 ホウ 素 ナトリウム 0.15 g を 加 えて(II) 液 とする.(I) 液 3000 ml に,20 分 間 窒 素 を 通 じた 後,(II) 液 1000 ml を 速 やかに 加 え,10 分 間 窒 素 を 通 じ 混 和 する. 移 動 相 流 量 : 毎 分 約 0.275 ml 反 応 試 薬 流 量 : 毎 分 約 0.3 ml システム 適 合 性 システムの 性 能 :アミノ 酸 標 準 溶 液 0.25 ml につき, 上 記 の 条 件 で 操 作 するとき,トレオニンとセリ ンの 分 離 度 は 1.5 以 上 である. 第 十 五 改 正 日 本 薬 局 方 第 二 追 補 から 参 考 情 報 に 記 載 されていた アミノ 酸 分 析 法 のうち 日 米 欧 三 薬 局 方 の 国 際 調 和 内 容 のコアとなる 部 分 が, 一 般 試 験 法 2.04 タンパク 質 のアミノ 酸 分 析 法 とし て 収 載 されたことに 伴 い,その 記 載 例 が 見 直 しされて 複 数 ある 加 水 分 解 方 法 及 びアミノ 酸 分 析 方 法 の 引 用 方 法 が 明 示 された. 本 文 の 冒 頭 にアミノ 酸 分 析 法 2.04 の 加 水 分 解 の 方 法 とアミノ 酸 分 析 の 方 法 の 各 方 法 番 号, 規 格 の 内 容 を 明 記 したあとに 詳 細 な 操 作 法 を 記 載 する 記 載 例 となっている. (1) 加 水 分 解 法 について たん 白 質 及 びペプチドの 加 水 分 解 は 一 般 試 験 法 の 1.タンパク 質 及 びペプチドの 加 水 分 解 の 方 法 1~11の 中 から 大 枠 のカテゴリーとして 基 本 となる 方 法 番 号 のみを 引 用 記 載 する. 複 数 の 方 法 番 号 を 引 用 記 載 する 場 合 もある. 参 考 情 報 アミノ 酸 分 析 法 の 詳 細 な 加 水 分 解 法 をもとに 基 本 となる 方 法 番 号 を 選 ぶ. 液 相 法, 気 相 法 の 区 別 や 酸 化 防 止 剤 ( 例 えばフェノールなど)の 有 無 など, 複 数 の 方 法 を 組 み 合 わ せたり, 変 法 を 用 いている 例 があるため,これらは 直 接 操 作 法 の 中 に 記 載 する. (2)アミノ 酸 分 析 方 法 について アミノ 酸 分 析 方 法 は 一 般 試 験 法 の 2.アミノ 酸 分 析 方 法 の 方 法 1~7の 中 から 大 枠 のカテゴリ ーとして 基 本 となる 方 法 番 号 のみを 引 用 記 載 する. 参 考 情 報 アミノ 酸 分 析 法 の 詳 細 な 分 析 方 法 をもとに 基 本 となる 方 法 番 号 を 選 ぶ. 32

5. ICP 発 光 分 光 分 析 法 及 び ICP 質 量 分 析 法 を 用 いる 場 合 の 記 載 例 5.1 ICP 発 光 分 光 分 析 法 [ 例 ] 1) 定 量 法 本 品 約 mgを 精 密 に 量 り, 酸 mlを 加 え, 加 熱 して 溶 かし, 冷 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとする.この 液 mlを 正 確 に 量 り, 酸 ml 及 び 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 試 料 溶 液 と する. 酸 mlに 水 を 加 えて 正 確 に mlとし,ブランク 溶 液 とする. 元 素 # 標 準 液 ( ppm) ml, ml, ml 及 び mlずつを 正 確 に 量 り,それぞれに 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)とする. 試 料 溶 液,ブランク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)につき, 次 の 条 件 で 誘 導 結 合 プラズマ 発 光 分 光 分 析 法 2.63 により 試 験 を 行 い,ブランク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 の 発 光 強 度 から 得 た 検 量 線 を 用 いて 元 素 #の 含 量 を 求 める. 試 験 条 件 波 長 : 元 素 #. nm システム 適 合 性 システムの 再 現 性 : 元 素 # 標 準 溶 液 (1)につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, 元 素 #の 発 光 強 度 の 相 対 標 準 偏 差 は % 以 下 である. 2) 純 度 試 験 元 素 # 本 品 mgを 精 密 に 量 り, 酸 mlを 加 え,マイクロ 波 分 解 装 置 により 加 熱, 分 解 する. 冷 後, 分 解 容 器 を 水 で 数 回 洗 い 込 み,さらに, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 試 料 溶 液 とする. 酸 mlに 水 を 加 えて 正 確 に mlとしブランク 溶 液 とする. 元 素 # 標 準 液 ( ppm) mlを 正 確 に 量 り, 酸 mlを 加 えた 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 # 標 準 原 液 とする. 元 素 # 標 準 原 液 ml, ml, ml 及 び mlずつを 正 確 に 量 り,それぞれに 酸 ml 及 び 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)とする. 試 料 溶 液,ブラ ンク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)につき, 次 の 条 件 で 誘 導 結 合 プラズマ 発 光 分 光 分 析 法 2.63 により 試 験 を 行 い,ブランク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)の 発 光 強 度 から 得 た 検 量 線 を 用 いて 元 素 #の 含 量 を 求 めるとき,. ppm 以 下 である. 試 験 条 件 波 長 : 元 素 #. nm システム 適 合 性 システムの 再 現 性 : 元 素 # 標 準 溶 液 (1)につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を 6 回 繰 り 返 すとき, 元 素 #の 発 光 強 度 の 相 対 標 準 偏 差 は % 以 下 である. ICP(Inductively Coupled Plasma) 誘 導 結 合 プラズマ 試 料 溶 液 の 調 製 法 については, 難 分 解 性 試 料 の 場 合 はマイクロ 波 分 解 装 置 を 用 いるときは,その 旨 を 記 載 する( 例 2). 元 素 標 準 溶 液 及 び 試 料 溶 液 は 物 理 干 渉 を 防 止 するために 試 料 溶 液 と 検 量 線 用 標 準 溶 液 の 液 性 をでき るだけ 一 致 させる. 使 用 する 標 準 液 の 濃 度 を 記 載 する( 記 載 例 では ppm 表 記 としている). 純 度 試 験 では, 規 格 限 度 値 の 濃 度 は 定 量 限 界 濃 度 以 上 の 濃 度 を 設 定 する. 定 量 試 験 では, 検 出 の 確 認 は 不 要 である.なお,システム 適 合 性 の 直 線 性, 検 出 の 確 認 につい ては, 一 般 試 験 法 2.63 誘 導 結 合 プラズマ 発 光 分 光 分 析 法 及 び 誘 導 結 合 プラズマ 質 量 分 析 法 の 5.1. 検 出 の 確 認 及 び 直 線 性 の 評 価 に 規 定 されている.また 各 対 象 元 素 について 4 種 類 以 上 の 濃 度 で 検 量 線 を 作 成 し, 検 量 線 の 直 線 性 は 相 関 係 数 が 0.99 以 上 であることを 確 認 する. システムの 再 現 性 は, 定 量 試 験 では 3%, 純 度 試 験 では 5% 以 下 を 目 安 とするが, 実 測 値 に 応 じて 設 定 する. 33

5.2 ICP 質 量 分 析 法 [ 例 ] 1) 元 素 # 定 量 法 本 品 約 mgを 精 密 に 量 り, 酸 ml 及 び 酸 mlを 加 え,ホットプレート 上 で 徐 々に 加 熱 する. 褐 色 ガスの 発 生 がなくなり, 反 応 液 が 淡 黄 色 澄 明 になった 後, 放 冷 する. 冷 後,この 液 に 内 標 準 溶 液 mlを 正 確 に 加 えた 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 試 料 溶 液 とする. 酸 mlに, 酸 ml 及 び 内 標 準 溶 液 mlを 正 確 に 加 えた 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし,ブランク 溶 液 とす る. 元 素 # 標 準 液 ( ppm) ml, ml, ml 及 び mlずつを 正 確 に 量 り, 酸 ml, 酸 ml 及 び 内 標 準 溶 液 mlをそれぞれ 正 確 に 加 えた 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)とする. 試 料 溶 液,ブランク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)につき, 次 の 条 件 で 誘 導 結 合 プ ラズマ 質 量 分 析 法 2.63 により 試 験 を 行 い, 内 標 準 物 質 のイオンカウント 数 に 対 するブランク 溶 液 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (1), 元 素 # 標 準 溶 液 (2), 元 素 # 標 準 溶 液 (3) 及 び 元 素 # 標 準 溶 液 (4)のイオンカウント 数 の 比 か ら 元 素 #の 含 量 を 求 める. 内 標 準 溶 液 元 素 $ 標 準 液 ( ppm) mlを 正 確 に 量 り 水 を 加 えて 正 確 に mlとする. 試 験 条 件 測 定 m/z: 元 素 # m/z, 元 素 $ m/z システム 適 合 性 システムの 再 現 性 : 元 素 # 標 準 溶 液 (1)につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を6 回 繰 り 返 すとき, 内 標 準 物 質 に 対 する 元 素 #のイオンカウント 数 比 の 相 対 標 準 偏 差 は % 以 下 である. 2) 純 度 試 験 元 素 #1,#2 及 び #3 本 品 mgを 精 密 に 量 り, 酸 mlを 加 え,マイクロ 波 分 解 装 置 により 加 熱, 分 解 する. 冷 後, 分 解 容 器 を 水 で 数 回 洗 い 込 み, 内 標 準 溶 液 mlを 正 確 に 加 え, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 試 料 溶 液 とする. 酸 mlに 内 標 準 溶 液 mlを 正 確 に 加 え, 水 を 加 えて 正 確 に mlとしブランク 溶 液 とする. 各 元 素 #1,#2 及 び#3の 標 準 液 ( ppm) mlずつを 正 確 に 量 り, 酸 mlを 加 えた 後, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 #1,#2 及 び#3 標 準 原 液 とする. 各 元 素 #1, #2,#3 標 準 原 液 ml, ml, ml 及 び mlをそれぞれ 正 確 に 量 り, 酸 ml, 内 標 準 溶 液 mlを 正 確 に 加 え, 水 を 加 えて 正 確 に mlとし, 元 素 #1,#2 及 び#3の 標 準 溶 液 (1), 標 準 溶 液 (2), 標 準 溶 液 (3) 及 び 標 準 溶 液 (4)とする.ただし, 各 元 素 標 準 液 は, 互 いに 干 渉 がない 限 り, 混 合 して 用 いること ができる. 試 料 溶 液,ブランク 溶 液 及 び 各 標 準 溶 液 (1), 標 準 溶 液 (2), 標 準 溶 液 (3) 及 び 標 準 溶 液 (4)につき, 次 の 条 件 で 誘 導 結 合 プラズマ 質 量 分 析 法 2.63 により 試 験 を 行 い, 内 標 準 物 質 のイオンカウント 数 に 対 す るブランク 溶 液 及 び 元 素 #1,#2 及 び#3の 標 準 溶 液 (1), 標 準 溶 液 (2), 標 準 溶 液 (3) 及 び 標 準 溶 液 (4)のイオ ンカウント 数 の 比 から 各 元 素 #1,#2 及 び #3の 含 量 を 求 めるとき, 各 々. ppb 以 下 である. 内 標 準 溶 液 元 素 $ 標 準 液 ( ppm) μlを 正 確 に 量 り, 水 を 加 えて 正 確 に mlとする. 試 験 条 件 測 定 m/z: 元 素 #1 m/z, 元 素 #2 m/z, 及 び 元 素 #3 m/z, 元 素 $ m/z コリジョン リアクションセル 導 入 ガスを 使 用 ( 必 要 に 応 じて,ガスの 名 前 ) システム 適 合 性 システムの 再 現 性 : 元 素 #1,#2 及 び#3 標 準 溶 液 (1)につき, 上 記 の 条 件 で 試 験 を6 回 繰 り 返 すとき, 内 標 準 物 質 に 対 する 元 素 #のイオンカウント 数 比 の 相 対 標 準 偏 差 は % 以 下 である. ICP 発 光 分 光 分 析 法 に 同 じ. 本 法 では 内 標 準 のピーク 強 度 の 変 化 を 検 出 器 の 感 度 変 化 をモニターすることにも 使 用 する.そのた め, 希 釈 精 度 の 観 点 からメスアップしている 実 態 があるので, 水 を 加 えて 正 確 に ml とする と 記 載 している. 34

6. その 他 6.1.2 標 準 品 の 名 称 標 準 品 の 名 称 は, 3.2.1 原 薬 の 日 本 名 に 準 じた 成 分 名 に 標 準 品 の 用 語 を 付 して 標 準 品 とする.ただし, 標 準 品 原 料 物 質 が 水 和 物 であっても 原 則 として 成 分 名 に 水 和 物 の 用 語 は 付 さない. 一 般 的 名 称 において,スペースを 入 れて 名 称 を 付 与 した 場 合 でも 標 準 品 の 名 称 はスペースを 入 れない. [ 例 ]エストラジオール 安 息 香 酸 エステル 標 準 品 アスポキシシリン 標 準 品 ( 各 条 名 はアスポキシシリン 水 和 物 ) セフロキシムアキセチル 標 準 品 ( 各 条 名 はセフロキシム アキセチル) 標 準 品 の 場 合 には, 名 称 にスペースを 入 れないことが 明 記 された. 35

6.2.4 試 薬 試 液 の 新 規 設 定 日 本 薬 局 方 に 既 収 載 の 試 薬 試 液 をなるべく 使 用 する. 単 純 な 溶 液 及 びある 各 条 でのみ 用 いる 溶 液 は, 可 能 であればその 調 製 方 法 を 各 条 中 に 記 載 する. 試 薬 試 液 を 新 規 に 設 定 する 場 合 は, 目 的 用 途 に 応 じ 適 切 な 品 質 規 格 とする. 既 収 載 の 試 薬 とは 品 質 水 準 が 異 なる 場 合 などは 用 などとし, 名 前 と 内 容 を 区 別 する. 試 薬 試 液 として 規 定 する 培 地 については 組 成 を 規 定 する.ただし, 一 般 的 に 広 く 使 用 され 培 地 構 成 成 分 が 公 知 の 場 合 には 単 に 培 地 名 のみを 記 載 する.また, 培 地 に 用 いられている 成 分 の 規 格 は, 必 ずしも 設 定 す る 必 要 はない. 公 知 の 試 験 用 培 地 についての 記 載 方 針 が 示 された. 培 地 成 分 の 規 格 の 省 略 については, 以 下 の 例 がある. ( 例 )イスコフ 改 変 ダルベッコ 粉 末 培 地 の L-アスパラギン FBS IMDM のカナマイシン 硫 酸 塩 36

第 二 部 医 薬 品 各 条 原 案 の 提 出 資 料 とその 作 成 方 法 4. 様 式 4: 実 測 値 新 医 薬 品 の 承 認 申 請 に 際 して 添 付 すべき 資 料 に 関 するガイドラインなどを 参 考 に, 様 式 4により 作 成 す る. [ 記 載 するデータについて] 原 案 設 定 の 根 拠 となった 資 料 として,3 ロット 各 3 回 以 上 のデータ 及 び 試 験 方 法 の 分 析 法 バリデーション データを 提 出 すること.なお, 含 量 違 いや 容 器 違 い( 注 射 剤 におけるプラスチック 製 水 性 注 射 剤 容 器 など) がある 製 剤 については, 原 則 としてそれぞれの 実 測 値 の 提 出 が 必 要 である.なお, 長 期 安 定 性 試 験 の 成 績 及 び 貯 法 に 保 存 条 件 の 規 定 が 必 要 な 場 合 には 苛 酷 試 験 の 成 績 も 提 出 すること. 溶 出 性 に 関 しては 基 本 4 液 性 で の 溶 出 プロファイル, 溶 解 性, 分 析 法 バリデーション( 品 質 再 評 価 終 了 品 目 については 不 要 ) 並 びに 6 ベッ セルの 個 々のデータを 提 出 すること. 基 本 4 液 性 とは, 溶 出 試 験 第 1 液,pH4.0 の 0.05mol/L 酢 酸 酢 酸 ナトリウム 緩 衝 液, 溶 出 試 験 第 2 液, 水 を 用 いた 場 合 をいう. ただし, 局 外 規, 又 は 製 造 ( 輸 入 ) 販 売 承 認 内 容 と 同 一 の 試 験 方 法 を 採 用 する 場 合 は,あらためて 実 測 値 をとる 必 要 はなく, 過 去 に 測 定 されたデータ 及 び 分 析 法 バリデーションデータを 提 出 することで 差 し 支 えな い.この 場 合 にあっては, 各 ロットにつき 必 ずしも 3 回 繰 り 返 し 測 定 したデータである 必 要 はない. 含 量 違 い( 例 えば 2 mg 錠,4 mg 錠 ), 容 器 違 い(PTP 包 装,ポリエチレンボトル 包 装 ガラスアンプ ル,プラスチックボトル,プラスチックシリンジ)のような 製 品 群 がある 場 合,それぞれについて 実 測 値 の 一 覧 表 の 提 出 が 求 められる. 長 期 安 定 性 試 験 の 成 績 が 通 例 の 3 年 未 満 の 場 合, 貯 法 で 室 温 以 外 の 条 件 を 規 定 する 場 合 は,いずれ に 於 いても 苛 酷 試 験 ( 温 度, 湿 度, 散 乱 光 下 )のデータの 提 出 が 求 められる. 溶 出 性 に 関 しては 基 本 4 液 性 ( 溶 出 試 験 第 1 液,pH4.0 の 0.05mol/L 酢 酸 酢 酸 ナトリウム 緩 衝 液, 溶 出 試 験 第 2 液, 水 )での 溶 出 プロファイル 及 び 溶 解 性 の 実 測 値 に 基 づいて, 溶 出 試 験 条 件 及 び 規 格 が 審 議 されるので,それらを 提 出 する 必 要 がある.これらのデータから 特 別 な 根 拠 を 説 明 できな い 限 り, 試 験 液 の 液 性 は, 水, 溶 出 試 験 第 2 液 の 順 で 優 先 される. 品 質 再 評 価 終 了 品 目 でない 場 合 は, 分 析 法 バリデーションデータを 提 出 する 必 要 がある. 37

( 様 式 4) 原 案 番 号 品 名 担 当 者 項 目 原 案 によるデータ 試 料 明 細 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ (ロット 番 号 等 ) ( 解 説 ) 性 状 色 溶 解 性 その 他 の 特 性 確 認 試 験 ( 示 性 値 ) 旋 光 度 融 点 その 他 純 度 試 験 (1) 溶 状 (2) 塩 化 物 (3) 硫 酸 塩 (4) 重 金 属 (5)ヒ 素 (6) 類 縁 物 質 その 他 乾 燥 減 量 又 は 水 分 強 熱 残 分 製 剤 試 験 その 他 の 試 験 定 量 法 貯 法 標 準 品 試 薬 試 液 カラム 情 報 ( 備 考 ) 1. 用 紙 は, 日 本 工 業 規 格 A4 縦 とすること. 2. 用 紙 が2 枚 以 上 となる 場 合 は,それぞれの 用 紙 の 下 に, 当 該 品 目 名 とページ 数 を 記 入 すること. 3.カラム 情 報 の 開 示 は, 要 望 した 者 が 検 討 データを 提 出 した 時 に 限 る. 38

カラム 情 報 欄 の 新 設 は,カラムに 関 する 情 報 ( 具 体 的 な 製 品 名 など) 開 示 についての 総 合 機 構 からの 検 討 依 頼 に 対 して, 日 薬 連 薬 局 方 委 員 会 が 行 った 提 案 ( 平 成 24 年 11 月 20 日 付, 日 薬 連 発 第 655 号 )に 基 づいた 改 正 である. 提 案 の 内 容 : 原 案 作 成 フォーマット( 様 式 4)にカラム 情 報 を 記 載 する 欄 を 新 たに 設 ける. 欄 外 に カラム 情 報 の 開 示 は, 検 討 データを 付 けて 要 望 があったときに 限 る. と 記 載 する. 総 合 機 構 及 び 日 薬 連 薬 局 方 委 員 会 は,カラム 情 報 開 示 の 仕 組 み( 流 れ)*について 徹 底 するとと もに, 原 案 作 成 会 社 にはカラム 情 報 を 積 極 的 に 開 示 していただくようお 願 いする. *: 意 見 公 募 期 間 中 に 適 切 なカラムが 特 定 できなかった 旨 の 意 見 及 びその 検 討 結 果 を 提 出 して, カラム 情 報 の 開 示 を 受 ける. 39

別 添 2 標 準 品 品 質 標 準 原 案 の 提 出 資 料 とその 作 成 方 法 ( 生 物 薬 品 (バイオテクノロジー 応 用 医 薬 品 / 生 物 起 源 由 来 医 薬 品 ) 標 準 品 ) 日 本 薬 局 方 ( 生 物 薬 品 (バイオテクノロジー 応 用 医 薬 品 / 生 物 起 源 由 来 医 薬 品 )) 標 準 品 品 質 標 準 の 原 案 提 出 にあたっては, 以 下 の 1)から 4)の 資 料 を 様 式 - 標 生 1~ 標 生 4に 従 って 作 成 し 提 出 すること. 資 料 の 提 出 にあたっては, 様 式 - 標 生 1から 様 式 - 標 生 4の 紙 媒 体 と 電 子 媒 体 の 両 方 の 資 料 を 医 薬 品 各 条 原 案 と 同 様 に 提 出 すること. 2) 日 本 薬 局 方 標 準 品 品 質 標 準 原 案 に 関 する 資 料 作 成 方 法 : 様 式 - 標 生 2 を 用 いて 作 成 する. 作 成 上 の 留 意 事 項 1 標 準 品 確 立 時 に 標 準 品 原 料 候 補 の 品 質 評 価 に 必 要 なデータを 得 るために 実 施 すべき 品 質 試 験 項 目 とその 試 験 方 法 を 記 載 すること. 2 標 準 品 の 単 位 の 値 付 けの 方 法 ( 単 位 の 定 義 設 定 の 経 緯 も 含 む) 及 び 標 準 品 の 更 新 の 方 法 について 記 載 すること. 3 貯 法 の 保 存 条 件 及 び 保 存 期 間 に 関 する 情 報 を 記 載 すること. 4 適 切 な 国 際 標 準 品 がある 場 合 については, 国 際 標 準 品 を 基 準 に 品 質 標 準 の 設 定 を 行 う. 5 適 切 な 国 際 標 準 品 などがない 場 合 については, 承 認 書 に 規 定 されている 標 準 物 質 の 規 格 に 基 づき, 品 質 標 準 を 設 定 する. 6 医 薬 品 各 条 とは 目 的 を 異 にするものであるので, 試 験 方 法 などの 記 載 は 日 局 原 案 作 成 要 領 に 従 う 必 要 はない. 7 試 験 方 法 には, 品 質 試 験 を 支 障 なく 実 施 するのに 必 要 な 事 項 を 洩 れなく 記 載 すること. 8 試 験 方 法 の 記 載 においては, 日 局 の 記 載 方 法 に 拘 束 されることなく, 特 殊 な 試 薬,カラム 等 を 銘 柄 名 で 記 載 しても 差 し 支 えない. 3) 標 準 品 品 質 標 準 に 基 づいた 実 測 値 に 関 する 資 料 作 成 方 法 : 様 式 - 標 生 3 を 用 いて 作 成 する. 作 成 上 の 留 意 事 項 1 標 準 品 相 当 品 又 は 現 在 使 用 している 自 家 標 準 物 質 の 品 質 試 験 実 測 値 を 記 載 すること. 2 数 値 結 果 で 評 価 する 試 験 については, 適 否 の 評 価 結 果 ではなく, 各 試 験 の 測 定 値 などを 記 載 するこ と. 3 液 体 クロマトグラフィーを 用 いた 場 合, 代 表 的 なクロマトグラム, 試 験 条 件 やシステム 適 合 性 デー タなども 記 載 すること. 4 試 験 に 用 いた 機 器 など( 測 定 機 器,カラム, 特 殊 試 薬 などを 含 む)の 具 体 的 名 称 ( 銘 柄 名 など)も 記 載 すること. 5 不 純 物 が 特 定 されている 場 合, 関 係 データを 記 載 すること. 6 本 資 料 のために 新 たに 試 験 を 実 施 することなく, 自 家 標 準 物 質 確 立 時 のデータを 提 出 しても 差 し 支 えない. 自 家 標 準 物 質 確 立 時 と 異 なる 新 規 の 品 質 標 準 を 設 定 する 場 合 には 新 規 の 品 質 標 準 に 基 づくデータも 提 出 すること. 作 成 上 の 留 意 事 項 生 物 薬 品 の 単 位 については,WHO 国 際 標 準 品 を 基 準 に 力 価 を 値 付 けた 自 家 標 準 物 質,あるいは 独 自 に 単 位 を 定 義 して 力 価 を 値 付 けた 自 家 標 準 物 質 で 管 理 されていると 考 えられる. 国 際 標 準 品 を 用 いて 初 回 の 自 家 標 準 物 質 の 値 付 けを 行 った 場 合 には,その 試 験 方 法 とデータを 提 出 する. 国 際 標 準 品 がなく, 独 自 に 単 位 を 定 義 して 初 回 の 自 家 標 準 物 質 の 値 付 けを 行 った 場 合 には, 試 験 方 法 とデー タに 加 え,その 定 義 設 定 に 関 する 説 明 文 書 も 提 出 する. 国 際 標 準 品 がある 場 合 は, 国 際 標 準 品 を 基 準 に 標 準 品 の 値 付 けを 行 うことを 基 本 とし, 品 質 標 準 を 作 成 する. 40

国 際 標 準 品 がない 場 合 は, 自 家 標 準 物 質 の 規 格 に 基 づき, 品 質 標 準 を 作 成 する. 自 家 標 準 物 質 の 確 立 時 の 試 験 方 法 ではなく, 自 家 標 準 物 質 のロット 更 新 時 の 試 験 方 法 などを 品 質 標 準 の 試 験 方 法 として 設 定 する 場 合 には, 品 質 標 準 の 試 験 方 法 によるデータのみでなく, 自 家 標 準 物 質 の 確 立 時 のデータも 提 出 する. 品 質 標 準 には, 標 準 品 の 更 新 時, 何 を 基 準 にするのか 等, 更 新 時 の 試 験 方 法 も 記 載 する. 力 価 標 準 品, 理 化 学 試 験 用 標 準 品 をそれぞれ 設 定 する 必 要 がなく,1 種 類 の 標 準 品 で 良 い 場 合, 品 質 標 準 も 様 式 - 標 生 2(1) 及 び(2)の 2 種 類 を 作 成 する 必 要 はない. 生 物 薬 品 において, 貯 法 ( 保 存 条 件 及 び 容 器 )については 様 式 - 標 生 2(1) 及 び(2)に 記 載 することに なっているが,なぜそのような 貯 法 としたのか,また, 保 存 期 間 すなわち, 標 準 品 のロット 更 新 時 期 を 設 定 するための 安 定 性 情 報 を 提 出 する. 以 上 41

用 字 例 ( 注 : 送 りがなについて-アンダーラインは, 注 意 して 送 るもの, イ ウ エ あかるい あきらかに あげる あたためる あたらしい あたる あつかう あつめる あてる あらいこみ あらかじめ あらたに あらためる あらゆる あらわす ある あるいは あわ あわす 印 は 送 らないもの) よみ 使 う 字 使 わない 字 備 考 いおう いう いくぶん いずれ いちじるしい いっそう いったん いって いる いる いれる いわゆる いんてぐれーたー うしなう うすい( 物 ) うすい( 色 ) うすめる うちに うながす うるおす えがく えらぶ える 明 るい 明 らかに 上 げる 加 温 する 新 しい 当 たる 扱 う 集 める 当 てる 洗 込 み( 名 ) 洗 い 込 み( 動 ) あらかじめ( 副 ) 新 たに 改 める あらゆる 表 ( 現 )す ある 若 しくは 又 は 泡 合 わす 硫 黄 いう 幾 分 いずれ( 代 ) 著 しい 一 層 一 端 いって いる 入 る 入 れる いわゆる インテク レーター 失 う 薄 い うすい 薄 める うちに 促 す 潤 す 描 く 選 ぶ 得 る 明 い 明 かに 上 る 新 らしい 当 る 扱 かう 集 る 当 る 予 め 新 らたに 全 る 表 ( 現 )わす あらわす 表 表 面 に 出 し 示 す, 著 わす 現 かくさずに 示 す 在 る, 有 る 或 は 合 す イオウ 言 う 何 れ 著 るしい 行 って 居 る 入 る 所 謂 インテク レータ 薄 すい 希 釈 する 内 に, 中 に 促 がす 潤 おす 画 く (get) うる カ キ ク おおきい おおむね おこなう おこる おそれ おだやかに おとし おのおの おのずから おびる おもな およそ および おわる かいそう かえす かえって かかわらず かくはん かくはんする かける かさねる かじょう かりょう かつ かっしょく かなう かならず かねる かび から がらす かわる かわる かんてん かげつ 10かしょ きしゃく きめる きゃりやーがす きょうざつ きりあげ きりひらく きわめて きげん くふう くみあわせ くみかえ くらい くらべる くりかえす よみ 使 う 字 使 わない 字 備 考 大 きい おおむね 行 う 起 こる おそれ 穏 やかに 落 とし 各 々 おのずから 帯 びる 主 な およそ 及 び 終 わる 海 藻 返 す かえって かかわらず 攪 拌 ( 名 ) かき 混 ぜる 欠 ける 重 ねる 過 剰 過 量 かつ 褐 色 かなう 必 ず( 副 ) 兼 ねる かび から 作 る から 再 結 晶 ガラス 代 わる 変 わる カンテン 箇 月 10 箇 所 希 釈 決 める キャリヤーガス 混 在 切 上 げ 切 り 開 く 極 めて 基 原 工 夫 組 合 せ( 名 ) 組 み 合 わせる( 動 ) 組 換 え( 名 ) 組 み 換 える( 動 ) くらい 比 べる 繰 り 返 す 大 い 概 ね 行 なう 起 る 恐 れ, 虞 れ おだやかに 落 し 自 ら 凡 そ 終 る 返 えす 却 て 拘 らず 撹 拌 する 欠 る 且 つ 適 う 必 らず 兼 る 黴 より 作 る より 再 結 晶 硝 子 代 る( 代 理 代 人 な ど) 変 る(うつりかわ る, 変 化 ) 寒 天 ヶ 月 10ヶ 所 決 る キャリアーガス 夾 雑 切 りあげ 起 源 位 比 る 繰 返 えす オ おうとつ おおう 凹 凸 覆 う 被 う 42

よみ 使 う 字 使 わない 字 備 考 よみ 使 う 字 使 わない 字 備 考 ケ コ サ シ けいこう けいれん けた けんだく こえる こげる こころみる こたえ こたえる こと ごと ことなる この こまかい ( 洗 い)こむ これら こんせき ざいけい さきに さける さげる さしこむ さしつかえない さまざま さら さらに ざんさ しがたい しげき したがう したがって したのち したのちに しばしば しぶい しまう しめす しめる しめる しゃこう しやすい しゃへい じゅうてん じゅうぶん しゅうまつてん しゅうれんせい しょうじる じょうりゅう じょじょに しらべる しんとう 蛍 光 けいれん 桁 懸 濁 超 える 焦 げる 試 みる 答 え こたえる こと ごと 異 なる この 細 かい ( 洗 い) 込 む これら 痕 跡 剤 形 先 に 避 ける 下 げる 差 し 込 む 差 し 支 えない 様 々 皿 更 に( 副 詞 ) さらに( 接 続 詞 ) 残 留 物 し 難 い 刺 激 従 う したがって( 接 ) 従 って( 動 ) した 後, した 後 に しばしば 渋 い しまう 示 す 湿 る 絞 める 遮 光 しやすい 遮 蔽 充 塡 十 分 に, 十 分 な 終 点 収 れん 性 生 じる 蒸 留 徐 々に 調 べる 振 り 混 ぜる 痙 攣 越 える 焦 る 試 る 答 ( 表 中 ) 応 える 事 ごと 異 る 此 の 細 い 此 等,これ 等 こん 跡 剤 型 避 る 下 る 挿 し 込 む( 挿 入 ) 差 支 えない 残 渣 刺 戟 従 て 屡 々 了 う, 終 う 湿 める し 易 い, 仕 易 い じゅうぶん, 充 分 終 末 点 収 斂 性 生 ずる 蒸 溜 調 る 振 盪 ス セ ソ タ チ ツ テ すくない ずつ すでに すてる すべて すみやかに せん せんじょう そう そうにゅう その そのほか それぞれ だいたい たいてい たえず だえん たがいに たくわえる たしかめる だす ただ ただし ただちに たとえば たの ために たんぱくしつ ちいさい ちかづく ちょうど ちょうふ ちょっと ついて ついで つぎに つくる つける づつ つめる つねに ていする てきか できる でしけーたー でーた 少 ない ずつ 既 に( 副 ) 捨 てる 全 て 速 やかに 栓 洗 浄 沿 う 挿 入 その そのほか それぞれ 大 体 大 抵 絶 えず 楕 円 互 いに 保 存 する 確 かめる 出 す ただ ただし( 接 ) 直 ちに 例 えば( 副 ) 他 の ために タンパク 質 小 さい 近 づく ちょうど( 副 ) 貼 付 ちょっと ついて 次 いで 次 に 作 る 付 ける ずつ 詰 める 常 に 呈 する 滴 加 できる デシケーター データ 少 い 宛 捨 る 総 て, 凡 て, セン 洗 滌 其 の 其 の 他 夫 々 絶 ず だ 円 貯 える 確 める だす 唯, 只 但 し 直 に 為 に 蛋 白 質, 小 い 近 付 く, 近 ずく 丁 度 一 寸 就 いて, 付 いて 宛 滴 下 出 来 る デシケータ データ- 43