抗 好 中 球 細 胞 質 抗 体 関 連 血 管 炎 に 対 するリツキシマブ 療 法 に 関 する ステートメント ステートメント 1. 抗 好 中 球 細 胞 質 抗 体 (ANCA) 関 連 血 管 炎 (AAV)におけるリツキシ マブ 療 法 は 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 既 存 治 療 が 禁 忌 の 場 合 又 は 再 発 を 繰 り 返 す 場 合 においてのみ 考 慮 するべきである 寛 解 導 入 率 においては 既 存 の 標 準 治 療 と 比 較 し 同 等 である 2. リツキシマブ 療 法 は 緊 急 時 に 十 分 な 対 応 ができる 医 療 施 設 にお いて AAV の 治 療 に 対 して 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 剤 の 使 用 が 適 切 と 判 断 される 症 例 にのみ 行 うことが 望 ましい 3. 海 外 および 国 内 のコホートから AAV 患 者 におけるリツキシマブ 療 法 において 感 染 症 発 症 の 頻 度 が 高 い(36 62%)ことが 明 らかに されている リツキシマブ 療 法 開 始 前 には 十 分 なスクリーニング を 行 い 適 切 な 感 染 予 防 策 を 講 じると 共 に リツキシマブ 療 法 中 および 療 法 後 において 感 染 症 を 含 む 有 害 事 象 の 発 現 に 十 分 注 意 す る 4. 本 邦 で 行 われた ANCA 関 連 血 管 炎 の 寛 解 導 入 の 現 状 とその 有 効 性 と 安 全 性 に 関 する 観 察 研 究 (RemIT-JAV) 急 速 進 行 性 糸 球 体 腎 炎 の 全 国 疫 学 調 査 より AAV 患 者 においては 重 篤 な 感 染 症 の 発 現 頻 度 が 高 い(10.0 26.9%)ことを 認 識 する 必 要 がある 1. 緒 言 このたび 平 成 25 年 1 月 31 日 にリツキサン 注 10mg/mL( 一 般 名 : リツキシマブ)が 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 (ウェゲナー 肉 芽 腫 症 ;GPA) および 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 (MPA)の 治 療 に 対 して 公 知 申 請 を 行 って も 差 し 支 えないと 発 表 されました この 根 拠 として 主 に 海 外 国 内 の 前 向 き 研 究 の 結 果 ならびに 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 難 治 性 血 管 炎 に 関 する 調 査 研 究 班 で 行 われた ANCA 関 連 血 管 炎 (AAV)に 対 するリツキシマブ 療 法 の 多 施 設 共 同 前 向 き 臨 床 研 究 (RiCRAV)の 結 果 が 用 いられております しかしながら 我 が
国 では AAV における GPA および MPA の 比 率 発 現 率 が 欧 米 と 異 なり 高 齢 患 者 の 割 合 が 高 く 免 疫 抑 制 薬 副 腎 皮 質 ステロイドの 使 用 法 にも 欧 米 とは 大 きな 差 異 があることが 知 られております また 先 述 の RiCRAV においても 我 が 国 の 症 例 でのリツキシマブ 使 用 に 当 たっ ては 特 段 の 注 意 を 要 すべき 結 果 が 報 告 されております このような 背 景 から この 両 疾 患 に 関 連 の 深 い 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 難 治 性 血 管 炎 に 関 する 調 査 研 究 班 および 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 進 行 性 腎 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 および 関 連 学 会 である 一 般 社 団 法 人 日 本 リウマチ 学 会 一 般 社 団 法 人 日 本 腎 臓 学 会 は GPA および MPA の 治 療 におけるリツキシマブ 療 法 の 位 置 づけ 治 療 上 の 注 意 点 など を 示 すステートメントの 作 成 が 必 要 と 判 断 しました 本 ステートメ ントはあくまでも 我 が 国 の GPA,MPA 患 者 の 治 療 における 安 全 性 を 考 慮 しての 現 時 点 でのステートメントであり 今 後 のリツキシマブの 承 認 状 況 およびエビデンスの 蓄 積 により 適 宜 修 正 する 予 定 です 2. 公 知 申 請 に 至 る 経 緯 難 治 性 のGPAに 対 してリツキシマブが 有 効 であったことが 2001 年 に 報 告 されて 以 降 1) AAVに 対 する 新 たな 治 療 戦 略 としてリツキシ マブによるB 細 胞 標 的 治 療 が 着 目 され 2) GPA 及 びMPA 患 者 に 対 するリ ツキシマブの 使 用 について 報 告 されるようになりました 3)-5) 次 い で 海 外 において2つの 大 規 模 な 臨 床 試 験 (RAVE; Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis 6) RITUXVAS; Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis 7) )が 行 われ リツキシマブ 療 法 の 有 効 性 と 安 全 性 が 報 告 されました これらの 結 果 をうけて 米 国 で 2011 年 4 月 に カナダで 2012 年 1 月 に GPA 及 び MPA に 対 するリツキシマブ 療 法 が 承 認 されました ま た 欧 州 リウマチ 学 会 (EULAR) 等 が 作 成 した 治 療 ガイドラインでは 8),9) 重 症 の AAV に 対 する 寛 解 導 入 療 法 として 副 腎 皮 質 ステロイドと シクロホスファミドの 併 用 が 寛 解 維 持 療 法 として 副 腎 皮 質 ステロ イドとアザチオプリン 又 はメトトレキサート 等 との 併 用 が 推 奨 され
ており 副 腎 皮 質 ステロイド+シクロホスファミド 療 法 にて 寛 解 導 入 が 困 難 な 症 例 再 発 を 繰 り 返 す 症 例 又 はこれらの 薬 剤 が 禁 忌 であ る 症 例 に 対 しては リツキシマブの 使 用 を 考 慮 するよう 推 奨 されて います 本 邦 では 難 治 性 血 管 炎 に 関 する 調 査 研 究 班 がRituximab treatment of cyclophosphamide-resistant patients with ANCA-associated vasculitis(ricrav 試 験 )を 実 施 し リツキシマ ブ 使 用 AAV 症 例 が 報 告 されています 上 記 のエビデンスおよび 使 用 実 態 を 踏 まえ 平 成 25 年 1 月 31 日 開 催 の 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 医 薬 品 第 二 部 会 において リツキサン 注 10mg/mL( 一 般 名 :リツキシマブ)は GPA および MPA の 治 療 に 対 し て 公 知 申 請 を 行 っても 差 し 支 えないとされました 3. リツキシマブの 適 応 適 応 疾 患 は 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 (ウェゲナー 肉 芽 腫 症 ; GPA) および 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 (MPA)です ただし 既 存 治 療 ( 副 腎 皮 質 ステロイドやシクロホスファミド)による 寛 解 導 入 が 困 難 な 症 例 再 発 を 繰 り 返 す 症 例 又 はシクロホスファミドの 使 用 禁 忌 の 症 例 に 対 してリツキシマブ 療 法 を 考 慮 することとなっています 4. 安 全 性 米 国 で 実 施 された RAVE 試 験 では GPA または MPA を 有 する 初 発 ま たは 再 発 ANCA 陽 性 患 者 197 名 を 対 象 にランダム 化 二 重 盲 検 試 験 を 実 施 し リツキシマブ 投 与 群 (プレドニゾロン 1mg/kg/ 日 +リツキシマ ブ 375mg/m 2 を 週 1 回 4 回 投 与 )とシクロホスファミド(プレドニ ゾロン 1mg/kg/ 日 +シクロホスファミド 2mg/kg/ 日 寛 解 導 入 後 は AZA 2mg/kg/ 日 ) 投 与 群 に 割 り 付 け 6 か 月 間 治 療 しました この 試 験 では 血 清 クレアチニンが 4.0mg/dl 以 上 は 除 外 されています RAVE 試 験 では 有 害 事 象 発 現 総 数 重 篤 な 有 害 事 象 発 現 件 数 治 療 関 連 と 判 断 された 有 害 事 象 件 数 及 び 治 療 関 連 有 害 事 象 を 発 現 した 患 者 数 ともに 両 群 間 で 差 はありませんでした グレード 3 以 上 の 感 染 症 は 両 群 間 で 同 等 (7% vs. 7%) 感 染 症 全 体 としては リツキシ
マブ 投 与 群 に 発 現 頻 度 が 高 い 傾 向 にありました(62% vs. 47%) 欧 州 で 実 施 された RITUXVAS 試 験 では 腎 病 変 ( 生 検 または 尿 沈 渣 ) を 有 し AAV と 新 たに 診 断 された 44 症 例 を 対 象 にランダム 化 非 盲 検 試 験 を 実 施 し リツキシマブ 投 与 群 (プレドニゾロン 1mg/kg/ 日 +リ ツキシマブ 375mg/m 2 を 週 1 回 4 回 投 与 初 回 と 3 回 目 のリツキシ マブには IVCY を 併 用 AZA による 維 持 療 法 なし)と 対 照 群 (プレド ニゾロン 1mg/kg/ 日 +IVCY6 回 から 10 回 寛 解 達 成 後 は AZA で 寛 解 維 持 )を 比 較 しました グレード 3 以 上 の 感 染 症 の 頻 度 は 両 群 間 で 同 等 (18% vs. 18%)でしたが 感 染 症 全 体 としてはリツキシマブ 群 に 発 現 頻 度 が 高 い 傾 向 にありました(36% vs. 27%) 重 篤 な 有 害 事 象 においてはリツキシマブ 群 と 対 照 群 の 間 に 有 意 差 は 認 められ ませんでした(42% vs. 36%) 死 亡 率 は 両 群 ともに 18%であり 早 期 の 重 篤 な 有 害 事 象 の 減 少 とは 関 連 しなかったと 結 論 づけていま す 本 邦 における RiCRAV 試 験 の 対 象 症 例 は 1シクロホスファミドを 用 いた 治 療 を 6 か 月 以 上 施 行 しても 寛 解 導 入 が 困 難 な 患 者 2 寛 解 導 入 されたが 1 年 以 内 に 再 燃 し 再 びシクロホスファミドの 治 療 が 必 要 な 患 者 3 副 作 用 等 でシクロホスファミドの 投 与 が 困 難 な 患 者 で 合 計 7 例 にリツキシマブが 投 与 されました(375mg/m 2 を 週 1 回 4 回 投 与 ) 感 染 症 および 原 疾 患 の 再 燃 に 伴 う 死 亡 が 各 一 例 悪 性 腫 瘍 の 発 症 が 2 例 に 認 められ 感 染 症 の 内 訳 は 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 de novo B 型 肝 炎 サイトメガロウイルス 感 染 症 などでした 本 研 究 で はリツキシマブ 療 法 後 の 維 持 療 法 の 重 要 性 と 厳 重 な 感 染 症 予 防 対 策 の 必 要 性 が 考 察 されています 現 時 点 においてリツキシマブ 療 法 に 伴 う 感 染 症 および 悪 性 腫 瘍 発 現 などの 有 害 事 象 のリスクに 関 する 実 臨 床 でのエビデンスは 極 めて 不 十 分 であり 慎 重 なスクリーニングと 感 染 予 防 策 投 与 中 および 投 与 後 の 有 害 事 象 早 期 診 断 治 療 のためのモニタリングが 重 要 と 考 えられます さらに 関 節 リウマチ 悪 性 リンパ 腫 などに 対 するリツキシマブ 療 法 において 関 連 が 否 定 できないとされている 有 害 事 象 として 感
染 症 以 外 に 進 行 性 白 質 脳 症 (PML) 間 質 性 肺 疾 患 (ILD) 悪 性 腫 瘍 などが 報 告 されており 注 意 が 必 要 です 一 方 進 行 性 腎 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 で 実 施 された 急 速 進 行 性 糸 球 体 腎 炎 の 全 国 疫 学 調 査 において AAV 関 連 を 含 めた 全 ての RPGN 症 例 において 死 亡 につながる 重 篤 な 有 害 事 象 のうち 感 染 症 が 最 も 多 く 認 められました(38.2% 55.9%) 全 解 析 症 例 の 中 での 発 現 率 は 10.0%でした また 難 治 性 血 管 炎 調 査 研 究 班 で 実 施 された ANCA 関 連 血 管 炎 の 寛 解 導 入 の 現 状 とその 有 効 性 と 安 全 性 に 関 する 観 察 研 究 (RemIT-JAV) における 中 間 解 析 では AAV に 対 する 標 準 治 療 を 開 始 後 6 か 月 以 内 に 発 症 した 重 篤 感 染 症 は 42/156 例 (26.9%) でした これらの 結 果 より AAV 患 者 集 団 においてはリツキシマブ 療 法 の 有 無 によらず 感 染 症 の 頻 度 は 非 常 に 高 く かつ 重 症 重 篤 であ り 十 分 な 認 識 と 細 心 の 注 意 が 必 要 であると 考 えられます 5. 有 効 性 RAVE 試 験 では 完 全 寛 解 率 はリツキシマブ 投 与 群 で 64% CY 投 与 群 で 53%であり 再 燃 例 に 対 する 寛 解 率 はリツキシマブ 投 与 群 で 67% CY 投 与 群 で 42%でした 本 試 験 において リツキシマブ 投 与 群 は CY 投 与 群 とほぼ 同 等 の 寛 解 導 入 率 を 示 し 再 燃 例 に 対 しては CY 投 与 群 よりも 優 れている 可 能 性 が 示 唆 されました RITUXVAS 試 験 では 治 療 開 始 後 12 か 月 での 寛 解 率 はリツキシマブ 群 (76%)と 対 照 群 (82%)の 間 では 統 計 学 的 に 有 意 差 は 認 められ ず 両 群 ともに 高 い 寛 解 導 入 率 を 示 しました RiCRAV 試 験 では 7 例 中 5 例 で 短 期 的 有 効 性 が 認 められましたが 長 期 的 には 一 例 が 感 染 症 で 死 亡 し 残 り4 例 が 再 燃 しています 6. 使 用 上 の 注 意 リツキシマブの 使 用 にあたり 以 下 の 注 意 が 必 要 です 1) 活 動 性 AAV に 対 して 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 既 存 治 療 が 禁 忌 の 場 合 又 は 再 発 を 繰 り 返 す 場 合 に 本 剤 の 使 用 を 考 慮 する 2) 本 剤 は 緊 急 時 に 十 分 に 対 応 ができる 医 療 施 設 において AAV の 治 療 に 対 して 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 剤 の 使 用
が 適 切 と 判 断 される 症 例 にのみ 行 う 3) 通 常 リツキシマブ 375mg/m 2 を 週 1 回 計 4 回 投 与 する 4) 本 剤 の 使 用 前 には 日 本 リウマチ 学 会 の 関 節 リウマチに 対 する TNF 阻 害 薬 使 用 ガイドライン 等 を 参 考 に 感 染 症 全 般 結 核 B 型 肝 炎 ウイルスなどのスクリーニング 検 査 を 行 い 適 切 な 予 防 策 を 講 じる 5) リツキシマブおよび 他 の 抗 CD20 抗 体 による 治 療 でニューモシス チス 肺 炎 (PCP)の 発 症 が 報 告 されており 原 則 的 に ST 合 剤 など の PCP に 対 する 予 防 投 与 を 考 慮 する 6) 投 与 時 反 応 予 防 のための 適 切 な 前 投 薬 を 使 用 する リツキシマブ 投 与 において 投 与 時 反 応 の 中 でも 重 篤 なもの(アナフィラキシー ショックを 含 む)が 起 きる 可 能 性 があることを 十 分 に 考 慮 し 点 滴 中 のベッドサイドで 気 道 確 保 酸 素 エピネフリン 副 腎 皮 質 ステロイドの 投 与 ができる 準 備 が 必 要 である 7) 本 剤 の 投 与 後 は 定 期 的 な 診 察 血 液 検 査 画 像 検 査 を 実 施 し 有 害 事 象 の 早 期 診 断 治 療 に 努 める 特 に 感 染 症 ( 結 核 B 型 肝 炎 PCP PML その 他 の 日 和 見 感 染 などを 含 む) 悪 性 腫 瘍 ILD に 十 分 注 意 しながらモニタリングを 行 う 7. 展 望 前 述 の 如 く AAV に 対 するリツキシマブ 療 法 は 慎 重 な 治 療 選 択 およ び 厳 格 な 投 与 後 の 管 理 が 必 要 とされます 現 段 階 ではリツキシマブ 療 法 は 寛 解 導 入 時 のみに 用 いられ 多 くの 臨 床 試 験 で 375mg/m 2 を 週 1 回 計 4 回 の 投 与 が 行 われています しかしながら 感 染 症 の 発 症 頻 度 が 高 いという 特 徴 をもつ AAV に 対 して リツキシマブ 療 法 におけ る 1 回 投 与 量 投 与 回 数 投 与 期 間 に 関 してはエビデンスが 不 足 し ています 海 外 ではこの 問 題 を 解 決 すべく RITAZAREM 試 験 を 初 めと して 複 数 の 臨 床 試 験 が 始 まっています これらの 臨 床 試 験 の 結 果 や 本 邦 における 更 なる 症 例 の 蓄 積 によってはより 安 全 で より 有 効 な AAV に 対 するリツキシマブ 療 法 が 確 立 される 可 能 性 も 十 分 に 期 待 で きると 考 えられます
厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 難 治 性 血 管 炎 に 関 する 調 査 研 究 班 一 般 社 団 法 人 日 本 リウマチ 学 会 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 進 行 性 腎 障 害 に 関 する 調 査 研 究 班 一 般 社 団 法 人 日 本 腎 臓 学 会 参 考 文 献 1) Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. Response of Wegener's granulomatosis to anti-cd20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum. 2001; 44(12): 2836-40. 2) Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005; 52(1): 262-8. 3) Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, Cohen P, Lacassin F, Guillevin L. Adjunction of rituximab to steroids and immunosuppressants for refractory/relapsing Wegener's granulomatosis: a study on 8 patients. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(1 Suppl 44): S23-7. 4) Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med. 2005; 257(6): 540-8. 5) Stasi R, Stipa E, Del Poeta G, Amadori S, Newland AC, Provan D. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab. Rheumatology (Oxford). 2006; 45(11): 1432-6. 6) Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for
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