山 梨 大 学 医 学 部 人 体 病 理 学 講 座 Variants of papillary thyroid carcinoma Department of Pathology, Faculty of Medicine, University of Yamanashi Naoki Oishi and Tetsuo Kondo 甲 状 腺 乳 頭 癌 は, 腫 瘍 細 胞 の 特 徴 的 な 核 の 形 態 学 的 所 見 によって 定 義 されており, 重 畳 核,すりガラ ス 状 核, 核 溝, 核 内 細 胞 質 封 入 体 といった 核 所 見 が 乳 頭 癌 を 特 徴 づけている 一 方 で, 乳 頭 癌 は 多 彩 な 組 織 像 を 呈 し, 乳 頭 状 構 造 を 主 体 とする 通 常 型 以 外 にも, 特 徴 的 な 組 織 構 築, 細 胞 所 見, 周 囲 間 質 の 変 化 を 伴 った 組 織 亜 型 が 存 在 する 甲 状 腺 癌 取 扱 い 規 約 第 7 版 ではこれらを 特 殊 型 variantとし,1) 濾 胞 型, 2) 大 濾 胞 型,3) 好 酸 性 細 胞 型,4)びまん 性 硬 化 型,5) 高 細 胞 型,6) 充 実 型,7) 篩 型 を 収 載 している 近 年,それぞれの 特 殊 型 に 特 徴 的 な 臨 床 像, 生 物 学 的 態 度, 遺 伝 子 異 常 が 明 らかにされつつあり,これ ら 特 殊 型 を 理 解 しておくことは 実 臨 床 上 も 有 益 である 本 稿 では, 取 扱 い 規 約 に 記 載 された 乳 頭 癌 特 殊 型 のなかで, 代 表 的 な 濾 胞 型, びまん 性 硬 化 型, 高 細 胞 型, 充 実 型, 篩 型 の 定 義, 臨 床 像, 病 理 組 織 所 見, 遺 伝 子 異 常 を 概 説 する Key words 濾 胞 型 乳 頭 癌 (follicular variant),びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 (diffuse sclerosing variant), 高 細 胞 型 乳 頭 癌 (tall cell variant), 充 実 型 乳 頭 癌 (solid variant), 篩 型 乳 頭 癌 (cribriform variant) はじめに 甲 状 腺 乳 頭 癌 は, 病 理 学 的 には 腫 瘍 細 胞 の 核 所 見 により 特 徴 づけられる すなわち, 核 の 腫 大 enlargement, 不 規 則 な 核 の 輪 郭, 重 畳 核 overlapping nuclei,すりガラス 状 核 ground glass nucleus, 核 溝 nuclear groove, 核 内 細 胞 質 封 入 体 intranuclear cytoplasmic inclusionといった 核 の 所 見 が, 乳 頭 癌 を 定 義 している 乳 頭 癌 はその 名 の 通 り, 通 常, 乳 頭 状 構 造 をとり 増 殖 するが( 通 常 型 乳 頭 癌 ),な 別 冊 請 求 先 : 409-3898 山 梨 県 中 央 市 下 河 東 1110 山 梨 大 学 医 学 部 人 体 病 理 学 講 座 近 藤 哲 夫 ktetsuo@yamanashi.ac.jp かには 特 徴 的 な 組 織 構 築, 細 胞 所 見, 周 囲 組 織 の 変 化 を 伴 うものがあり, 甲 状 腺 癌 取 扱 い 規 約 ではこれらを 特 殊 型 variantとして 記 載 している( 表 1 ) 近 年 では,それぞれ の 特 徴 的 な 臨 床 像, 生 物 学 的 態 度, 遺 伝 子 異 常 も 明 らかに されつつあり,これら 特 殊 型 を 理 解 しておくことは 実 臨 床 上 も 有 益 である 本 稿 では, 取 扱 い 規 約 第 7 版 に 記 載 され た 乳 頭 癌 特 殊 型 のなかで, 代 表 的 なものを 概 説 する 濾 胞 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, follicular variant 濾 胞 型 乳 頭 癌 は 比 較 的 頻 度 の 高 い 特 殊 型 で,⑴ 乳 頭 状 構 造 を 欠 き, 濾 胞 状 構 造 のみからなること,⑵ 乳 頭 癌 に 特 徴 的 な 核 を 伴 うこと,が 診 断 基 準 である 元 来, 濾 胞 状 に 増 殖 する 腫 瘍 はすべて 濾 胞 癌 と 診 断 されていた 経 緯 がある 73
表 1. 乳 頭 癌 の 特 殊 型 ( 取 扱 い 規 約 第 7 版 ) 乳 頭 癌 Papillary carcinoma 特 殊 型 Variants 1) 濾 胞 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, follicular variant 2) 大 濾 胞 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, macrofollicular variant 3) 好 酸 性 臍 傍 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, oxiphilic cell(oncocytic)variant 4)びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, diffuse sclerosing variant 5) 高 細 胞 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, tall cell variant 6) 充 実 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, solid variant 7) 篩 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, cribriform variant 8)その 他 の 亜 型 Other variants が, 乳 頭 癌 と 同 様 の 特 徴 的 な 核 所 見 を 呈 する 濾 胞 状 腫 瘍 は 濾 胞 癌 よりも 乳 頭 癌 に 近 い 生 物 学 的 態 度 をとることが Chemらにより 明 らかにされ, 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 概 念 が 確 立 された[1] 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 臨 床 像 は, 後 述 する 浸 潤 性 か 被 包 性 かの 分 類 により 大 きく 異 なると 考 えられるが, 全 体 として 通 常 型 乳 頭 癌 よりも 甲 状 腺 外 進 展,リンパ 節 転 移 の 頻 度 が 低 く, 予 後 良 好 であるとの 報 告 がみられる[2] 病 理 組 織 学 的 に, 腫 瘍 細 胞 が 濾 胞 状 構 造 優 位 に 増 殖 し, 濾 胞 内 腔 にはコロイドをみることが 多 い( 図 1 ) 明 瞭 な 乳 頭 状 構 造 は 定 義 上, 認 められない 濾 胞 を 取 り 囲 む 腫 瘍 細 胞 の 核 は, 正 常 濾 胞 上 皮 細 胞 と 比 べて 腫 大 し,クロマチ ンの 淡 明 化 (すりガラス 状 核 )や 核 溝 を 伴 う 核 の 重 畳 や 核 内 細 胞 質 封 入 体 も 認 められるが, 通 常 型 乳 頭 癌 ほど 顕 著 でないことが 多 い 上 記 のように, 本 腫 瘍 の 診 断 には 乳 頭 癌 に 特 徴 的 な 核 所 見 の 認 識 が 濾 胞 癌 / 濾 胞 腺 腫 との 鑑 別 に 重 要 である 反 面,この 核 所 見 がどの 程 度 の 強 さで, 何 %の 細 胞 に 認 められれば 診 断 に 十 分 なのか,についてコン センサスが 得 られているとは 言 い 難 く, 病 理 医 の 間 でも 一 致 率 の 向 上 が 今 後 の 課 題 である[3] 濾 胞 型 乳 頭 癌 は, 周 囲 甲 状 腺 組 織 に 浸 潤 する 浸 潤 性 濾 胞 型 乳 頭 癌 と, 線 維 性 被 膜 に 完 全 に 覆 われた 被 包 性 濾 胞 型 乳 頭 癌 とに 分 類 される 近 年, 被 包 性 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 生 物 学 的 態 度 について 解 析 が 進 み, 再 発 転 移 をきたす 症 例 がほ とんどないことが 明 らかになった したがって, 被 包 性 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 治 療 は 外 科 的 切 除 のみで 十 分 と 考 えられ, 癌 との 病 名 が 過 剰 診 断 である, 術 後 放 射 性 ヨード 内 用 療 法 などのover treatmentを 避 けるべきという 考 えから, 被 包 性 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 新 たな 診 断 名 としてnon-invasive follicular tumor with papillary-like nuclei(niftp)が 提 唱 されている 濾 胞 型 乳 頭 癌 の 最 も 頻 度 が 高 い 遺 伝 子 異 常 はRAS 遺 伝 子 (NRAS,HRAS,KRAS)の 点 突 然 変 異 であり, 約 半 数 の 症 例 でみられる また,PAX8/PPARG 遺 伝 子 再 構 成 も 一 部 の 症 例 にみられる 通 常 型 乳 頭 癌 の 過 半 数 でみら れるBRAF 遺 伝 子 の 変 異 は, 濾 胞 型 乳 頭 癌 では10%~15% 程 度 と 頻 度 が 低 く, 比 較 的 稀 なK601E 変 異 が 相 対 的 に 多 い これらの 知 見 は, 濾 胞 型 乳 頭 癌 が 分 子 遺 伝 学 的 に 通 常 型 乳 頭 癌 とは 異 なり, 濾 胞 腺 腫 / 濾 胞 癌 により 近 い 性 格 を 有 す ることを 示 唆 している びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, diffuse sclerosing variant びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 は 全 乳 頭 癌 の1~2%を 占 める 特 殊 型 である[4] 小 児 から 若 年 成 人 に 好 発 し,10 代 から20 代 で 最 も 多 くみられる また, 女 性 優 位 に 発 生 する 通 常, 腫 瘍 が 甲 状 腺 の 片 葉 ないし 両 葉 をびまん 性 に 浸 潤 しながら 増 殖 するため,びまん 性 甲 状 腺 腫 として 認 識 され, 腫 瘤 形 成 が 明 らかでないことが 多 い リンパ 節 転 移 の 頻 度 が80% ~100%と 高 く, 側 方 リンパ 節 転 移 を 伴 うことも 多 い 遠 隔 転 移 も10~15%と 比 較 的 頻 度 が 高 く, 特 に 肺 への 転 移 が 多 い したがって, 診 断 時, 進 行 している 症 例 も 少 なくな いが, 比 較 的 予 後 良 好 で, 死 亡 率 も 通 常 型 乳 頭 癌 より 低 い とされている 病 理 組 織 学 的 に, 腫 瘍 が 甲 状 腺 内 でびまん 性 に 浸 潤, 増 殖 し, 高 頻 度 にリンパ 洞 内 にも 浸 潤 する( 図 2 ) 多 数 の 砂 粒 小 体 がみられ,しばしば 扁 平 上 皮 化 生 を 伴 う 周 囲 に 膠 原 線 維 による 硬 化 性 間 質 がみられる 背 景 の 甲 状 腺 には, リンパ 球 を 主 体 とする 炎 症 細 胞 浸 潤 が 目 立 つ びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 ではRET/PTC 遺 伝 子 再 構 成 の 頻 度 が 高 く,およそ60%の 頻 度 でみられる RET 遺 伝 子 の 主 要 な 転 座 相 手 はPTC1(CCDC6)およびPTC3(NCOA4) であるが,びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 においてRET/PTC3を 有 するものはRET/PTC1を 有 するものと 比 べ,より 難 治 である 可 能 性 が 示 されている[5] 一 方,BRAF 変 異 の 頻 度 は 一 般 的 低 く,0~24%である[5, 6] また, 最 近 で はALK 遺 伝 子 再 構 成 とびまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 との 間 で 相 関 が 指 摘 され, 今 後 の 更 なる 症 例 の 蓄 積 が 待 たれる[7] 高 細 胞 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, tall cell variant 高 細 胞 とは, 細 胞 の 背 丈 が 幅 の3 倍 以 上 である 腫 瘍 細 胞 である この 基 準 を 満 たす 高 細 胞 は 通 常 型 乳 頭 癌 でも 74
図 1. 濾 胞 型 乳 頭 癌 濾 胞 状 に 増 殖 し, 乳 頭 状 構 造 は 明 らかでない 図 3. 高 細 胞 型 乳 頭 癌 背 丈 / 幅 が3 以 上 の 高 細 胞 が 優 勢 である 図 2. びまん 性 硬 化 型 乳 頭 癌 リンパ 管 内 主 体 に 乳 頭 癌 が 増 殖 し, 石 灰 化, 扁 平 上 皮 化 生 を 伴 う 背 景 には 線 維 化,リンパ 球 の 浸 潤 をみる 一 部 分 にみられるが, 取 扱 い 規 約 第 7 版 は 高 細 胞 が 腫 瘍 組 織 の50% 以 上 を 占 めるもの を 高 細 胞 型 乳 頭 癌 と 定 義 し ている 高 細 胞 型 乳 頭 癌 は, 通 常 型 乳 頭 癌 と 比 べてより 侵 襲 性 が 高 く, 高 齢 の 患 者 に 多 い, 腫 瘍 径 が 大 きい, 甲 状 腺 外 進 展 の 頻 度 が 高 い, 病 期 が 進 行 した 症 例 が 多 い, 再 発 率 および 死 亡 率 が 高 い,といった 臨 床 的 特 徴 を 有 してい る[ 2 ] 病 理 組 織 学 的 に, 上 記 基 準 を 満 たす 高 細 胞 が 優 位 ( 腫 瘍 の50% 以 上 )に 増 殖 する( 図 3 ) 基 本 的 な 組 織 構 築 は 通 常 型 乳 頭 癌 と 同 様 であるが, 乳 頭 状 構 造 がより 密 で, 細 く 繊 細 な 間 質 を 伴 うことがある 腫 瘍 内 の 線 維 化 は 一 般 的 に 乏 しい 通 常 型 乳 頭 癌 と 同 様 に, 核 溝, 核 内 細 胞 質 封 入 体 がみられるが,すりガラス 状 核 は 時 として 目 立 たない 細 胞 境 界 は 明 瞭 で, 好 酸 性 で 比 較 的 豊 かな 細 胞 質 を 有 する なお, 高 細 胞 の 割 合 が 全 体 の50%に 満 たない,つまり 高 細 胞 型 乳 頭 癌 の 診 断 基 準 を 満 足 しない 場 合 でも, 高 細 胞 の 割 合 が10%を 超 えた 場 合 は 予 後 に 影 響 を 与 えるため, 高 図 4. 充 実 型 乳 頭 癌 充 実 性,シート 状 の 増 殖 を 示 す 細 胞 の 割 合 を 病 理 所 見 に 付 記 することが 望 ましいとの 意 見 もある[8] 高 細 胞 型 乳 頭 癌 の 分 子 遺 伝 学 的 特 徴 として,BRAFや TERT promoterの 変 異 頻 度 が, 通 常 型 乳 頭 癌 と 比 較 して 高 いことが 挙 げられる Xingらは,BRAFとTERT promoterの 両 方 の 変 異 を 有 する 乳 頭 癌 は 予 後 不 良 であると 報 告 しており,このような 症 例 の 頻 度 が 通 常 型 乳 頭 癌 では 7.3%であったのに 対 し, 高 細 胞 型 乳 頭 癌 では26.3%であっ たと 報 告 している[9] 高 細 胞 型 乳 頭 癌 のaggressiveな 生 物 学 的 態 度 を 支 持 する 結 果 であり, 興 味 深 い 充 実 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma,solid variant 充 実 型 乳 頭 癌 は, 充 実 性 シート 状 の 増 殖 を 示 す 成 分 が, 優 位 ( 全 体 の50% 以 上 )である 乳 頭 癌 である 取 扱 い 規 約 第 6 版 では 低 分 化 癌 に 含 まれていたが, 第 7 版 では 乳 頭 癌 の 新 たな 特 殊 型 として 独 立 した 充 実 型 乳 頭 癌 は 乳 頭 癌 全 体 の1~3%を 占 め, 小 児, 若 年 者 に 多 い 当 初 は 電 離 放 射 線 被 曝 との 関 連 が 指 摘 され,チェルノブイリ 原 発 事 故 後 の 症 例 で 頻 度 が 高 いと 報 告 されていた 一 方 で, 被 曝 の 有 75
図 5. 篩 型 乳 頭 癌 無 に 関 係 なく,ヨード 摂 取 量 が 少 ない 地 域 で 頻 度 が 高 いと する 意 見 もある[10] 成 人 に 発 生 する 充 実 型 乳 頭 癌 は, 通 常 型 乳 頭 癌 と 比 べ, 肺 への 遠 隔 転 移 が 多 く, 死 亡 率 もやや 高 いと 報 告 されている 一 方,チェルノブイリ 原 発 事 故 後, 小 児 にみられた 充 実 型 乳 頭 癌 の 予 後 は 良 好 である 病 理 組 織 学 的 に, 乳 頭 癌 の 核 所 見 を 有 する 腫 瘍 細 胞 が, 線 維 血 管 性 隔 壁 を 伴 って 充 実 状,シート 状 に 増 殖 する( 図 4 ) 部 分 的 に 濾 胞 状 構 造 を 伴 うことも 多 い 索 状 の 増 殖 パター ンもとりうるが, 壊 死 や 核 分 裂 像 の 明 らかな 増 加 は 認 めな い 本 腫 瘍 の 組 織 診 断 に 際 しては, 予 後 不 良 な 低 分 化 癌 との 鑑 別 が 重 要 である 充 実 状, 索 状 の 構 造 が 優 位 な 点 で 両 者 は 共 通 しているが, 低 分 化 癌 でみられる 凝 固 壊 死, 核 分 裂 像 の 増 加 は 充 実 型 乳 頭 癌 では 認 められない また, 充 実 型 乳 頭 癌 は 核 溝,すりガラス 状 核, 核 内 細 胞 質 封 入 体 など 乳 頭 癌 に 特 徴 的 な 核 所 見 を 伴 う 点 も 鑑 別 点 である 低 分 化 癌 は 増 殖 能 が 高 く,p53 変 異 の 頻 度 が 比 較 的 高 いことから, Ki67(MIB-1)やp53に 対 する 免 疫 染 色 も 有 用 な 補 助 診 断 となりうる 小 児 若 年 者 に 発 生 する 充 実 型 乳 頭 癌 は,RET/PTC 遺 伝 子 再 構 成, 特 にRET/PTC3の 頻 度 が 高 い[11,12] 全 体 としてBRAF 遺 伝 子 の 変 異 の 頻 度 は 低 いが, 一 部 の 症 例 でV600E 以 外 の 稀 な 変 異 が 報 告 されている[13] 篩 型 乳 頭 癌 Papillary carcinoma, cribriform variant 篩 型 乳 頭 癌 は, 乳 頭 癌 全 体 の0.5% 未 満 を 占 める 稀 な variantである 取 扱 い 規 約 第 6 版 では 篩 ( モルラ) 型 として 記 載 されていた 取 扱 い 規 約 第 7 版,WHO 分 類 (2004)ともに 乳 頭 癌 の 特 殊 型 と 位 置 づけているが, 乳 頭 癌 とは 独 立 した 組 織 型 とする 意 見 もある 本 型 には, 家 族 性 に 発 生 するものと 散 発 性 に 発 生 するも のが 知 られている 家 族 性 では, 家 族 性 大 腸 ポリポーシス (familial adenomatous polyposis:fap) もしくはGardner 症 候 群 の 一 部 分 症 としてみられ, 典 型 的 には 若 年 女 性 の 甲 状 腺 内 に 多 発 する 家 族 性 大 腸 ポリポーシスの 初 発 症 状 として 本 腫 瘍 がみつかることも 多 く, 家 族 歴 が 明 らかで ない 場 合 は 診 断 確 定 後 に 大 腸 内 視 鏡 検 査,APC 遺 伝 子 検 査 が 推 奨 される リンパ 節 転 移 は10%~20%にみられる 通 常 予 後 良 好 であるが, 低 分 化 癌 への 進 展 が 一 部 の 症 例 で 報 告 されている[14] 病 理 組 織 学 的 に, 周 囲 と 境 界 明 瞭 な 結 節 を 形 成 し, 被 包 化 されていることも 多 い 立 方 状 ないし 円 柱 状 の 腫 瘍 細 胞 が, 篩 状, 乳 頭 状, 充 実 状 などの 多 彩 な 構 造 をとって 増 殖 する( 図 5 ) 濾 胞 状 構 造 も 呈 するが, 内 腔 にコロイドを 伴 うことは 稀 である 桑 実 化 生 morulaは 本 腫 瘍 に 特 徴 的 な 構 造 で, 多 くの 症 例 でみられる 免 疫 組 織 化 学 的 に, β-cateninの 核 内 異 常 集 積,エストロゲン 受 容 体,プロゲ ステロン 受 容 体 の 発 現 を 認 める 家 族 性 大 腸 ポリポーシスを 背 景 とした 家 族 性 の 症 例 で は, 癌 抑 制 遺 伝 子 であるAPCの 不 活 性 化 変 異 が 胚 細 胞 性 にみられる 散 発 性 に 発 生 した 症 例 は,APCの 不 活 性 化 変 異 ほか,β-cateninをコードするCTNNB1,PI3Kをコー ドするPIK3CAの 活 性 化 変 異 を 体 細 胞 性 に 有 す る[15,16] BRAFの 変 異 は 報 告 されていない おわりに 乳 頭 癌 は 病 理 学 的 に 特 徴 的 な 核 所 見 をもって 定 義 される が, 組 織 構 築, 細 胞 形 態 により 多 彩 な 特 殊 型 が 存 在 し, 特 徴 的 な 臨 床 像 を 呈 する 本 稿 では,これら 乳 頭 癌 特 殊 型 に ついて, 臨 床 像, 病 理 組 織 所 見, 遺 伝 子 異 常 を 概 説 した 文 献 1. Chem KT, Rosai J : Follicular variant of thyroid papillary carcinoma : a clinicopathologic study of six cases. Am J Surg Pathol 1 : 123-130, 1977 2. Shi X, Liu R, Basolo F, et al. : Differential Clinicopathological Risk and Prognosis of Major Papillary Thyroid Cancer Variants. J Clin Endocrinol Metab 101 : 264-274, 2016 3. Hirokawa M, Carney JA, Goellner JR, et al. : Observer variation of encapsulated follicular lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 26 : 1508-1514, 2002 4. Pillai S, Gopalan V, Smith Ra, et al. : Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma-an update of its clinicopathological features and molecular biology. Crit Rev Oncol Hematol 94 : 64-73, 2014 5. Joung JY, Kim TH, Jeong DJ, et al. : Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma : Major genetic alterations and prognostic implications. Histopathology 2015 Nov 14. [Epub ahead of print] 6. Sheu S-Y, Schwertheim S, Worm K, et al. : Diffuse scleros- 76
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