日本版敗血症診療ガイドライン The Japanese Guidelines for the Management of Sepsis

委 員 会 報 告 2013;20:124-73. The Japanese Guidelines for the Management of Sepsis 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会 本 ガイドラインは,2007 年 3 月 に 発 足 した 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会 が 作 成 した 敗 血 症 診 療 ガイドラインである 本 ガイドラインは, 欧 米 で 作 成 されたSurviving Sepsis Campaign guidelines(sscg)で 取 り 上 げられていないわが 国 独 自 の 治 療 法 や, 日 本 と 欧 米 で 見 解 の 相 違 のある 治 療 法 を 主 に 取 り 上 げ, 原 則 としてエビデンスに 基 づいて 作 成 され た その 作 成 方 法 はSSCG2008に 準 じているが,わが 国 独 自 の 治 療 法 に 関 しては 日 本 語 文 献 も 参 考 にするとともに, 同 委 員 会 が 日 本 集 中 治 療 医 学 会 認 定 施 設 を 対 象 に 行 った2 回 のSepsis Registry 調 査 の 結 果 を 参 考 にした 本 ガイドラインはわが 国 初 の 敗 血 症 に 関 する 独 自 のガイ ドラインであり, 臨 床 現 場 で 適 切 に 活 用 されることが 期 待 される Ⅰ.はじめに Ⅱ. 方 法 Ⅲ. 診 断 と 感 染 症 に 対 する 治 療 1. 敗 血 症 の 定 義 と 診 断 2. 感 染 症 の 診 断 3. 抗 菌 薬 治 療 4. 画 像 診 断 Ⅳ. 全 身 管 理 と 補 助 療 法 5. 初 期 蘇 生 と 循 環 作 動 薬 6. 人 工 呼 吸 管 理 7. 血 糖 コントロール 8. 栄 養 管 理 9. ステロイド 10. DIC 対 策 11. 急 性 血 液 浄 化 療 法 12. 免 疫 グロブリン 13. タンパク 分 解 酵 素 阻 害 薬 Ⅴ.おわりに 委 員 長 : 織 田 成 人 ( 千 葉 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 救 急 集 中 治 療 医 学 ) 委 員 : 相 引 眞 幸 ( 愛 媛 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 救 急 侵 襲 制 御 医 学 ) 池 田 寿 昭 ( 東 京 医 科 大 学 八 王 子 医 療 センター 特 定 集 中 治 療 部 ) 今 泉 均 ( 札 幌 医 科 大 学 医 学 部 救 急 集 中 治 療 医 学 講 座 ) 遠 藤 重 厚 ( 岩 手 医 科 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 落 合 亮 一 ( 東 邦 大 学 医 学 部 麻 酔 科 学 第 一 講 座 ) 小 谷 穣 治 ( 兵 庫 医 科 大 学 救 急 災 害 医 学 講 座 ) 志 馬 伸 朗 ( 京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 集 中 治 療 部 ) 西 田 修 ( 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 麻 酔 侵 襲 制 御 医 学 ) 野 口 隆 之 ( 大 分 大 学 医 学 部 麻 酔 科 学 教 室 ) 松 田 直 之 ( 名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 救 急 集 中 治 療 医 学 分 野 ) アドバイザー: 平 澤 博 之 ( 千 葉 大 学 名 誉 教 授 ) ガイドライン 作 成 ワーキンググループメンバー 秋 富 慎 司 ( 岩 手 医 科 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 安 宅 一 晃 ( 大 阪 市 立 総 合 医 療 センター 集 中 治 療 部 ) 井 上 茂 亮 ( 東 海 大 学 医 学 部 外 科 学 系 救 命 救 急 医 学 ) 氏 家 良 人 ( 岡 山 大 学 大 学 院 医 歯 薬 学 総 合 研 究 科 救 急 医 学 ) 江 木 盛 時 ( 岡 山 大 学 病 院 集 中 治 療 部 ) 垣 花 泰 之 ( 鹿 児 島 大 学 大 学 院 医 歯 学 総 合 研 究 科 救 急 集 中 治 療 医 学 分 野 ) 後 藤 孝 治 ( 大 分 大 学 医 学 部 麻 酔 科 学 講 座 集 中 治 療 部 ) 坂 本 照 夫 ( 久 留 米 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 佐 々 木 淳 一 ( 慶 応 義 塾 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 貞 広 智 仁 ( 千 葉 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 救 急 集 中 治 療 医 学 ) 佐 藤 挌 夫 ( 京 都 大 学 医 学 部 初 期 診 療 救 急 医 学 ) 著 者 連 絡 先 : 一 般 社 団 法 人 日 本 集 中 治 療 医 学 会 ( 113-0033 東 京 都 文 京 区 本 郷 3-32-6ハイヴ 本 郷 3F) ガイドライン 発 行 日 2012 年 11 月 6 日 受 付 日 2012 年 11 月 12 日 採 択 日 2012 年 11 月 12 日 柴 田 純 平 ( 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 麻 酔 侵 襲 制 御 医 学 ) 鈴 木 泰 ( 岩 手 医 科 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 巽 博 臣 ( 札 幌 医 科 大 学 医 学 部 救 急 集 中 治 療 医 学 講 座 ) 中 永 士 師 明 ( 秋 田 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 中 村 智 之 ( 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 麻 酔 侵 襲 制 御 医 学 ) 仲 村 将 高 ( 千 葉 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 救 急 集 中 治 療 医 学 ) 布 宮 伸 ( 自 治 医 科 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 集 中 治 療 医 学 ) 長 谷 川 隆 一 ( 公 立 陶 生 病 院 救 急 部 ) 林 淑 朗 (Royal Brisbane and Women s Hospital, Department of Intensive Care Medicine The University of Queensland, UQ Centre for Clinical Research) 藤 島 清 太 郎 ( 慶 應 義 塾 大 学 医 学 部 救 急 医 学 ) 升 田 好 樹 ( 札 幌 医 科 大 学 医 学 部 救 急 集 中 治 療 医 学 講 座 ) 松 田 兼 一 ( 山 梨 大 学 医 学 部 救 急 集 中 治 療 医 学 ) 真 弓 俊 彦 ( 一 宮 市 立 市 民 病 院 救 命 救 急 センター) 山 直 也 ( 札 幌 医 科 大 学 放 射 線 医 学 講 座 ) -124-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Surviving Sepsis Campaign guidelines(sscg)は critical care 領 域 で 最 も 注 目 を 集 め,また 最 も 頻 繁 に 臨 床 応 用 されているガイドラインである 2004 年 に 初 版 1) が, 予 定 より 大 分 遅 れて2008 年 に 改 定 版 2) が 策 定 公 表 された 現 在 第 2 回 目 の 改 定 作 業 が 完 了 し, 2012 年 のSociety of Critical Care Medicine, Annual Meeting で 公 表 された われわれ 日 本 集 中 治 療 医 学 会 は,2008 年 の 改 定 版 策 定 からその 委 員 会 に 参 加 して いる いうまでもなく SSCG は 欧 米 で 行 われた 無 作 為 比 較 試 験 (randomized controlled trial, RCT)の 結 果 をも とにsevere sepsis,septic shockに 関 する 診 断 法, 管 理 法, 治 療 法 に 関 して 各 種 の 推 薦 を 提 示 しているもの である このSSCGを 全 く 無 批 判 に 本 邦 に 受 け 入 れ, それを 臨 床 応 用 するのは 問 題 があるということが 指 摘 されている 3),4) その 主 たる 理 由 は,innate immunity やcytokineの 産 生 に 関 してはこれらに 関 連 した 遺 伝 子 多 型 の 存 在 が 大 きく 影 響 すること,そしてかかる 遺 伝 子 多 型 の 分 布 には 大 きな 人 種 間 格 差 があるので, 欧 米 で 行 われたRCTにより 有 効 性 が 証 明 された 治 療 法 が 本 邦 でも 有 効 であるとは 限 らないという 問 題 であ る とはいうものの, 日 本 版 ガイドラインを 策 定 する 過 程 においては,やはり 多 くの 欧 米 におけるRCTを 採 用 せざるを 得 なかったのも 事 実 である また SSCG は, 全 て RCT を 行 った 上 でその 有 用 性 有 効 性 を 確 認 した 治 療 法 のみ 採 用 しているが, 本 邦 で われわれがその 有 効 性 を 肌 で 感 じている, 例 えば sepsisの 病 態 生 理 上 重 要 な 位 置 を 占 める 各 種 の humoral mediatorのcontinuous hemodiafiltration (CHDF)による 除 去 に 関 しては SSCG では 何 も 言 及 さ れていない また 本 邦 で proinflammatory cytokineや high mobility group box 1 protein(hmgb1)に 対 す る 対 策 を 意 識 した 上 でsevere sepsis, septic shockの 治 療 を 行 うことは 一 般 的 であるが, 欧 米 ではまだその ようなことが 広 く 行 われるに 至 っていない また RCT に 関 しても,critical care 領 域 で 多 くの 治 療 法 に 関 してRCTを 行 うことに 対 して 疑 義 が 出 されてい る 5) そのような 背 景 のもと, 日 本 集 中 治 療 医 学 会 で, Sepsis Registry 委 員 会 を 立 ち 上 げ, 本 邦 における severe sepsis, septic shockに 対 する 管 理 法 の 実 態 を 把 握 し,それをも 勘 案 して 日 本 版 SSCGを 策 定 するの は 極 めて 意 義 深 いと 考 えられる 日 本 版 ガイドラインを 策 定 するにあたり,いくつか 問 題 点 も 浮 き 上 がってきた 各 論 的 なことは 本 ガイド ラインの 当 該 項 目 の 項 で 言 及 されるが,ここでは 総 論 的 な 点 に 関 して 述 べることとする 本 ガイドラインの 名 前 であるが, 敗 血 症 診 療 ガイドライン とするの か, 一 部 の 先 生 方 が 主 張 しているように セプシス 診 療 ガイドライン とするのかという 点 が 問 題 となっ た いうまでもなく, 現 在 の 敗 血 症 の 定 義 は infection-induced SIRS である そしてその 重 症 型 がsevere sepsis, septic shockである しかしながら この 定 義 はそれが 提 唱 された 当 時 より, 一 般 的 に 臨 床 医 が 抱 いていた 敗 血 症 の 定 義 と 乖 離 があることが 指 摘 されていた 6) SSCGの2 回 目 の 改 定 委 員 会 において は, 従 来 のsevere sepsis, septic shockを 改 めて, 敗 血 症 sepsis と 呼 称 するのがよいのではないかとい う 議 論 がなされたが, 結 論 には 至 っていない 第 2 回 目 の 改 訂 版 では,critical careの 対 象 となるsepsisは severe sepsis とされるに 至 りガイドラインの 名 称 もそのように 変 更 された そういう 背 景 もあり, 本 ガ イドラインでは 敗 血 症 診 療 ガイドライン という 名 称 にした ともあれ 本 ガイドラインは 本 邦 における 敗 血 症 診 療 ガイドラインの 第 一 号 である 今 後 さらに 検 討 が 行 われ 他 学 会 の 意 見 も 参 考 にして 完 成 度 を 増 し, 広 く 臨 床 に 貢 献 することが 期 待 される なお 本 ガイドラインは 成 人 の 敗 血 症 を 念 頭 においた ものであり, 小 児 の 敗 血 症 に 関 しては 小 児 集 中 治 療 専 門 医 や 小 児 感 染 症 専 門 医 にコンサルテーションし,そ の 上 で 本 ガイドラインの 各 推 奨 項 目 を 適 用 するか 否 か を 決 定 して 頂 きたいと 考 えている 1) Dellinger RP, Cartlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-72. 2) Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. 3) 平 澤 博 之.ReviseされたSurviving Sepsis Campaign Guidelines をめぐって. 日 外 感 染 症 会 誌 2008;5:301-11. 4) 平 澤 博 之, 織 田 成 人, 仲 村 将 高. 日 本 人 からみた Surviving Sepsis Campaign Guidelinesの 問 題 点. 外 科 と 代 謝 栄 2009;43:161-5. 5) Vincent JL. We should abandon randomized controlled trials in the intensive care unit. Crit Care Med 2010;38(10 Suppl):S534-8. 6) Vincent JL. Dear SIRS, I m sorry to say that I don t like you... Crit Care Med 1997;25:372-4. 項 目 ごとに 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会 の 委 員 を 中 心 に,ガイドライン 作 成 ワーキンググ ループを 構 成 した ワーキンググループごとに, 客 観 -125-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 Table II-1 論 文 のランク 付 け エビデンスレベル 研 究 方 法 レベルA RCT( 無 作 為 比 較 対 象 試 験 ) レベルB 質 の 低 いRCTまたは 質 の 高 い 観 察 研 究,コホート 研 究 レベルC 対 照 と 比 較 した 観 察 研 究,コホート 研 究 レベルD 症 例 集 積 研 究 または 専 門 家 の 意 見 RCT, randomized controlled trial. Table II-2 推 奨 する 事 項 の 質 の 高 さ GRADE A GRADE B GRADE C GRADE D 高 いエビデンスのあるもの 複 数 のレベルAの 研 究 があるもの 中 等 度 のエビデンスのあるもの 一 つのレベルAの 研 究 のあるもの 弱 いエビデンスのあるもの レベルBの 研 究 しかないもの 非 常 に 低 いエビデンスしかないもの レベルC 以 下 の 研 究 しかないもの 的 にエビデンスを 抽 出 すべく 系 統 的 に 文 献 を 検 索, 収 集, 評 価 しガイドライン 作 成 を 行 った 文 献 検 索 は 基 本 的 にはevidence based medicine (EBM)の 概 念 を 中 核 として 行 い,またエビデンスの ないものに 関 しては 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会 で 行 った 調 査 結 果 ( 第 1 回 調 査 :2007 年 10 月 1 日 12 月 31 日, 参 加 47 施 設, 解 析 対 象 226 例, 第 2 回 調 査 :2009 年 10 月 1 日 2010 年 3 月 31 日, 参 加 39 施 設, 解 析 対 象 310 例 )を 参 考 に 作 成 した 本 ガイドラインは, 最 終 的 には 臨 床 研 究 論 文 の 根 拠 に 委 員 会 の 専 門 家 の 意 見 を 加 え 決 定 された 原 則 的 に2000 年 以 降 の 文 献 を 対 象 にPubMed, MEDLINE(Ovid),Cochrane Database of Systematic Reviews からキーワードを sepsis, severe sepsis, septic shock で, 日 本 のエビデンスを 抽 出 するため に 医 中 誌 (Web)からキーワード, 敗 血 症, 重 症 敗 血 症, 敗 血 症 性 ショック で 系 統 網 羅 的 に 検 索 した 論 文 の 選 択 は,RCTまたはRCTのメタ 解 析,ま た RCT が 不 十 分 なものはそれ 以 外 の 論 文 も 参 考 にした 項 目 ごとの 論 文 検 索 のキーワードは, 検 索 した 文 献 に13 項 目 について 作 られた 各 クリニカルクエスチョ ン(clinical question, CQ)のキーワードを 掛 け 合 わせ たものを 検 索 した 検 索 された 文 献 の 表 題,アブスト ラクトから 項 目 毎 に3 5 名 の 委 員 が 論 文 を 評 価 検 討 し,エビデンスレベルのランク 付 けを 行 った 臨 床 研 究 論 文 のエビデンスレベルは,Table Ⅱ-1に 従 い 決 定 した なお, 敗 血 症 に 高 い 頻 度 で 伴 う 病 態 で あるが, 臨 床 研 究 の 対 象 の 原 因 疾 患 が 多 岐 にわたり 特 定 がされていない 文 献 しかないものに 関 しては,こう した 背 景 による 臨 床 研 究 から 得 られた 結 果 であること を 記 載 し,CQによっては 必 ずしも 敗 血 症 に 特 定 した ものではないことに 注 意 が 必 要 である 旨, 記 載 した SSCG2008 1) 3) や 日 本 呼 吸 療 法 医 学 会 の 急 性 呼 吸 不 全 による 人 工 呼 吸 患 者 の 栄 養 管 理 ガイドライン2011 年 版 4) も 参 考 にした 1 群 100 例 以 上 の 大 規 模 RCT,1,000 例 以 上 の 症 例 を 集 積 したコホート 研 究 は 質 の 高 いエビデンスとして 評 価 した 質 の 低 いコホート 研 究 または 質 の 低 いケース コントロール 研 究 とは, 明 確 な 対 照 群 を 持 たない 研 究, 曝 露 群 と 非 曝 露 群 とで 同 一 の( 盲 検 化 が 望 ましい) 客 観 的 方 法 を 用 いて 曝 露 とアウトカムを 評 価 できなかっ た 研 究, 既 知 の 交 絡 因 子 を 同 定 あるいは 適 切 にコント ロールできなかった 研 究, 十 分 な 期 間 中 に 完 全 なフォ ローアップが 出 来 なかった 研 究 を 指 す 原 則 としてRCTを 参 考 としたが,エビデンスの 少 ないものに 関 してはSepsis Registry 委 員 会 調 査 結 果 を 参 照 し,その 旨 記 載 した SSCG2008を 参 考 に 推 奨 度 のGRADEを 決 定 した が,これは 推 奨 する 事 項 の 質 の 高 さ(Table Ⅱ-2)を 示 -126-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table II-3 推 奨 の 強 さ 推 奨 1. ( 強 い 推 奨 ) 推 奨 に 従 った 場 合 の 望 ましい 効 果 ( 転 帰, 負 担,コスト)が 不 利 益 を 明 らかに 上 回 る 推 奨 2. ( 弱 い 推 奨 ) 推 奨 に 従 った 場 合 の 望 ましい 効 果 が 不 利 益 を 上 回 ることが 予 想 されるが, 十 分 な 根 拠 が 不 足 しているか, 確 実 性 が 不 足 している Table II-4 推 奨 の 強 さ 決 定 の 要 因 考 慮 すべき 事 項 エビデンスの 質 アウトカムの 相 対 的 重 要 性 アウトカムのベースラインリスク 相 対 危 険 度 の 大 きさ( 利 益, 害, 負 担 を 含 む) 絶 対 的 な 効 果 の 大 きさ 効 果 予 測 の 精 度 コスト 推 奨 過 程 エビデンスの 質 が 低 い 場 合, 強 い 推 奨 にはしない 価 値 や 基 準 がばらつく 場 合, 強 い 推 奨 はしない より 高 いリスク,より 大 きな 利 益 より 大 きい 相 対 危 険 度 の 減 少 は 強 い 推 奨, 有 害 な 相 対 危 険 度 の 増 加 は 弱 い 推 奨 絶 対 的 な 効 果 や 害 がより 上 回 る 場 合,それぞれ 強 い 推 奨, 弱 い 推 奨 精 度 が 大 きいほど 強 い 推 奨 コストが 高 いほど 弱 い 推 奨 すもので, 推 奨 する 強 さを 示 すものではない ガイドラインの 推 奨 の 強 さはTable Ⅱ-3の2 段 階 で 記 述 し, 推 奨 する 事 項 の 推 奨 度 にTable Ⅱ-4を 参 考 に 委 員 会 の 専 門 家 の 意 見 を 加 えて 決 定 した ガイドライ ンのCQに 対 する 解 答 (answer, A)は,これら2 段 階 の 推 奨 に, 推 奨 度 の GRADE を 付 記 した なお, 質 の 高 い 研 究 であっても, 対 象 が 敗 血 症 に 特 定 されていない 研 究 しかエビデンスとして 存 在 しない ものに 関 しては,こうした 背 景 による 臨 床 研 究 から 得 られた 結 果 である 旨 を 記 載 し,その 文 献 レベルに* (アステリスク)を 付 した そして,そのエビデンスが 敗 血 症 に 特 定 したものでないことを 考 慮 して, 推 奨 度 を 決 定 した 1) Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. 2) Atkins D, Best D, Briss PA, et al; GRADE working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490-8. 3) Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, et al. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american college of chest physicians task force. Chest 2006;129:174-81. 4) 日 本 呼 吸 療 法 医 学 会 栄 養 管 理 ガイドライン 作 成 委 員 会. 急 性 呼 吸 不 全 による 人 工 呼 吸 患 者 の 栄 養 管 理 ガイドライン 2011 年 度 版. 人 工 呼 吸 2012;29:75-120. 1. CQ1 A1 敗 血 症 =sepsisとし,その 定 義 は 感 染 によって 発 症 した 全 身 性 炎 症 反 応 症 候 群 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),すなわちinfectioninduced SIRSとする SIRSの 定 義 は 以 下 の4 項 目 のうち2 項 目 以 上 が 該 当 する 場 合 とする(1C) 1) 体 温 >38 または<36 2) 心 拍 数 >90 /min 3) 呼 吸 数 >20 /minまたはpaco2<32 Torr 4) 末 梢 血 白 血 球 数 >12,000 /μlまたは<4,000 /μl, あるいは 未 熟 型 白 血 球 >10% 血 液 培 養 で 病 原 微 生 物 が 検 出 される( 菌 血 症 ),あ るいは 血 液 中 に 病 原 微 生 物 の 毒 素 が 検 出 される(エ ンドトキシン 血 症 など) 必 要 はない(1C) 感 染 の 存 在 は, 通 常 無 菌 的 な 組 織 や 体 液 または 体 腔 に 病 原 性 を 持 つ,またはその 可 能 性 のある 微 生 物 や その 毒 素 が 証 明 されれば 確 実 であるが, 無 菌 的 部 位 に 病 原 微 生 物 が 証 明 されなくても, 感 染 に 対 する 全 身 反 応 としての 敗 血 症 が 強 く 疑 われる 場 合 は 感 染 として 扱 う この 判 断 にはTableⅢ-1-1に 示 す 補 助 的 指 標 を 参 考 にする(1C) 敗 血 症 の 定 義 は,1989 年 にBoneらが 提 唱 した sepsis syndromeの 概 念 1) を 基 に,1991 年 のSociety of Critical Care Medicine(SCCM)/American College -127-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 全 身 的 指 標 発 熱 ( 深 部 温 >38 ) 低 体 温 ( 深 部 温 <36 ) Table III-1-1 敗 血 症 診 断 のための 補 助 的 指 標 心 拍 数 (> 90 /min,または 年 齢 の 基 準 値 よりも>2 SD: 標 準 偏 差 ) 頻 呼 吸 (>20 /min) 精 神 状 態 の 変 化 著 明 な 浮 腫 または 体 液 増 加 (24 時 間 で>20 ml/kg) 高 血 糖 ( 血 糖 値 >120 mg/dl,ただし 非 糖 尿 病 患 者 ) 炎 症 反 応 の 指 標 白 血 球 増 多 (WBC>12,000 /μl) 白 血 球 減 少 (WBC<4,000 /μl) 白 血 球 数 正 常 で 未 熟 型 白 血 球 >10% CRP (>2.0 mg/dl * ) PCT (>0.5 ng/ml, 重 症 敗 血 症 >2.0 ng/ml) IL-6 ( 重 症 敗 血 症 >1,000 pg/ml * ) 循 環 動 態 の 指 標 低 血 圧 ( 成 人 では 収 縮 期 血 圧 < 90 mmhgもしくは 平 均 血 圧 <70 mmhg,または 収 縮 期 血 圧 40 mmhg 以 上 の 低 下, 小 児 では 年 齢 基 準 値 よりも2 SD 以 上 の 低 下 ) 臓 器 障 害 の 指 標 低 酸 素 血 症 (PaO2/FIO2 <300) 急 な 尿 量 減 少 ( 尿 量 <0.5 ml/kg/hr) Creの 上 昇 (>0.5 mg/dl) 凝 固 異 常 (PT-INR>1.5またはAPTT>60 秒 ) イレウス ( 腸 蠕 動 音 の 消 失 ) 血 小 板 数 減 少 (<100,000 /μl) 高 ビリルビン 血 症 (T-Bil>4 mg/dl) 臓 器 灌 流 の 指 標 高 乳 酸 血 症 (>2 mmol/l) 毛 細 血 管 再 充 満 時 間 の 延 長,またはまだらな 皮 膚 * 参 考 値 : 測 定 法 により 異 なる APTT, activated partial thromboplastin time; Cre, creatinine; IL, interleukin; PCT, procalcitonin; PT-INR, prothrombin time-international normalized ratio; SD, standard deviation; T-Bil, total bilirubin. of Chest Physicians (ACCP)の 合 同 カンファレンス において 定 義 され,1992 年 に 発 表 された 2) この 診 断 基 準 は 国 際 的 に 広 く 認 知 され,その 後 数 多 くの 臨 床 試 験 などで 広 く 使 用 されることとなった しかしこの 定 義 に 用 いられたSIRSの 定 義 は,あまりに 非 特 異 的 であり 感 染 に 対 する 生 体 反 応 を 正 確 に 診 断 できないと の 理 由 から,10 年 後 のSCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS 合 同 カンファレンスにおいて 見 直 され,2003 年 に 新 たな 定 義 が 発 表 された 3) この 報 告 では 敗 血 症 = infection-induced SIRSとの 基 本 的 な 考 え 方 は 変 更 す る 必 要 がないとされたものの, 敗 血 症 を 診 断 するため の 生 体 反 応 や 臨 床 徴 候, 検 査 値 としていくつかの 補 助 的 指 標 が 追 加 された しかし,この 時 示 された 補 助 診 断 の 指 標 の 中 には, 実 臨 床 に 即 さないものや 不 確 定 な ものが 含 まれるため, 本 ガイドラインでは 実 際 に 利 用 できる 指 標 のみを 表 として 示 すこととした Weissらはこの 新 旧 2つの 診 断 基 準 を 用 いて 同 一 の 患 者 群 を 比 較 した 結 果 を 報 告 しているが, 敗 血 症 全 体 では 罹 患 率, 死 亡 率 に 差 を 認 めなかった 4) 少 なくと も2003 年 の 新 しい 診 断 基 準 を 用 いることの 臨 床 的 有 用 性 は 今 のところ 報 告 されておらず,おそらくはその 複 雑 すぎる 基 準 のために 現 在 広 く 用 いられているとは 言 い 難 いところがある むしろ1992 年 に 報 告 された 定 義 の 方 が 活 用 されている 傾 向 がある 感 染 そのものの 定 義 については,1992 年 の 報 告 で は 通 常 無 菌 的 な 組 織 や 体 液 または 体 腔 における, 病 原 性 または 病 原 性 を 持 つ 可 能 性 のある 微 生 物 の 侵 入 に よる 病 的 過 程 に 限 定 されていた しかしその 後 の 病 態 生 理 の 解 明 により, 無 菌 的 な 場 所 に 菌 が 侵 入 しなく ても 敗 血 症 の 状 態 に 陥 ることが 判 明 し( 例 えば Clostridium difficile による 腸 炎 では, 菌 が 増 殖 してい る 大 腸 はそもそも 無 菌 ではない さらに 菌 そのものよ -128-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン りも 菌 が 産 生 する 毒 素 により 敗 血 症 の 状 態 に 陥 ること がある),2003 年 の 報 告 においては 無 菌 的 部 位 に 病 原 微 生 物 が 証 明 されなくとも, 感 染 に 対 する 全 身 反 応 としての 敗 血 症 が 強 く 疑 われる 場 合 も 含 まれる とさ れた しかし 感 染 についての 定 義 は,その 他 にも 米 国 疾 病 予 防 管 理 センター(CDC)によるもの 5) や, International Sepsis Forum(ISF)の 定 義 6) なども 存 在 し, 統 一 されていないのが 現 状 である 1) Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med 1989;17:389-93. 2) Members of the American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine consensus conference committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74. 3) Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-6. 4) Weiss M, Huber-Lang M, Taenzer M, et al. Different patient case mix by applying the 2003 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS sepsis definitions instead of the 1992 ACCP/SCCM sepsis definitions in surgical patients: a retrospective observational study. BMC Med Inform Decis Mak 2009;9:25. 5) Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, et al. CDC definitions for nosocomial infections, 1988. Am J Infect Control 1988;16:128-40. 6) Calandra T, Cohen J; International Sepsis Forum Definition of Infection in the ICU Consensus Conference. The international sepsis forum consensus conference on definitions of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 2005;33:1538-48. CQ2 A2 severe sepsis septic shock 敗 血 症 の 重 症 度 分 類 として, 重 症 敗 血 症, 敗 血 症 性 ショックを 用 いる(1C) 重 症 敗 血 症 は 敗 血 症 の 中 で, 臓 器 障 害 や 臓 器 灌 流 低 下 または 低 血 圧 を 呈 する 状 態 であり, 臓 器 灌 流 低 下 または 灌 流 異 常 には, 乳 酸 アシドーシス, 乏 尿, 意 識 混 濁 などが 含 まれる 臓 器 障 害 の 判 断 にはSOFA スコアなどに 用 いられている 臓 器 障 害 の 指 標 を 用 いる(1C) 敗 血 症 性 ショックは 重 症 敗 血 症 のなかで, 十 分 な 輸 液 負 荷 を 行 っても 低 血 圧 ( 収 縮 期 血 圧 <90 mmhg または 通 常 よりも>40 mmhgの 低 下 )が 持 続 する ものとする ただし 循 環 作 動 薬 が 投 与 されている 場 合 は, 低 血 圧 でなくてもよい(1C) 1992 年 の 合 同 カンファレンスにおいてsevere sepsis,septic shockが 定 義 されて 以 降,これが 敗 血 症 の 重 症 度 を 表 すことは,すでに 多 くの 大 規 模 疫 学 研 究 により 明 らかにされている 1),2) 2003 年 の 見 直 しの 際 もその 定 義 に 大 きな 変 更 はなく, 唯 一 曖 昧 であった 臓 器 障 害 の 定 義 について,Marshallらが 提 唱 した MODSスコア 3) やESICMにより 提 案 されたSOFAス コア 4) を 用 いるとされた この 敗 血 症 の 重 症 度 分 類 を 他 の 重 症 度 分 類 と 比 較 検 討 した 報 告 は 見 あたらないも のの,Riversらによるearly goal-directed therapy 5), Bernardらによる 活 性 化 プロテインCの 投 与 6), Annaneらによる 少 量 ステロイド 投 与 7) など, 敗 血 症 における 様 々な 治 療 法 の 検 討 にすでに 広 く 用 いられて おり,この 定 義 を 今 後 も 用 いていくことには 十 分 な 意 義 があると 考 えられる 1) Moreno RP, Metnitz B, Adler L, et al. Sepsis mortality prediction based on predisposition, infection and response. Intensive Care Med 2008;34:496-504. 2) Silva E, Pedro Mde A, Sogayar AC, et al. Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study). Crit Care 2004;8:R251-60. 3) Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, et al. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995;23:1638-52. 4) Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsisrelated Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 1996;22:707-10. 5) Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77. 6) Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. 7) Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisones on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71. CQ3 A3 CRP,インターロイキン-6(interleukin-6,IL-6), プロカルシトニン(procalcitonin,PCT)がある 程 度 有 用 であるが, 現 時 点 では 敗 血 症 を 確 実 に 診 断 できる バイオマーカーはない(1C) 敗 血 症 においてはすでに170を 超 えるバイオ マーカーの 検 討 が 行 われている 1),2) これらが 臨 床 応 用 されるには 感 度 特 異 度 が 高 く, 検 査 方 法 が 簡 便 で, 迅 速 に 結 果 が 得 られ 安 価 である,などの 条 件 を 満 たす 必 要 があるが, 今 のところこれに 見 合 ったバイオマー カーは 見 つかっていない CRPは 一 般 的 に 用 いられ -129-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 ている 炎 症 反 応 の 指 標 であるが, 感 染 以 外 の 侵 襲 でも 上 昇 するため 特 異 度 に 欠 ける IL-6 は, 炎 症 性 サイト カインの 一 つであり,SIRSの 本 態 である 高 サイトカ イン 血 症 の 程 度 を 反 映 する IL-6は 侵 襲 後 6 時 間 ほど でピークに 達 するが,CRPやPCTはIL-6によって 誘 導 されるため,IL-6より 約 24 48 時 間 遅 れて 増 加 す る このため,IL-6を 測 定 することで,SIRSをより 早 期 に 診 断 可 能 である またIL-6の 値 は, 敗 血 症 の 重 症 度 や 転 帰 をよく 反 映 することが 報 告 されてい る 3) 5) 現 在 期 待 されているバイオマーカーとしてはPCT が 挙 げられ,これまで 主 に 欧 州 を 中 心 にその 有 用 性 が 報 告 されてきた 6) 本 邦 でも2006 年 から 保 険 適 応 と なったが, 術 後 や 外 傷 など 非 感 染 性 の 炎 症 の 際 にも 上 昇 することが 知 られており,その 評 価 は 一 定 していな い 7) 先 に 示 したTableⅢ-1-1 敗 血 症 診 断 のための 補 助 的 指 標 には, 現 時 点 で 敗 血 症 診 断 に 有 用 と 考 え られる CRP,PCT,IL-6 のカットオフ 値 を 参 考 として 挙 げた ただ,これらの 値 は 測 定 法 によって 異 なり, 特 異 度 が 低 いためその 解 釈 には 注 意 が 必 要 である ま た IL-6 の 測 定 は 未 だ 保 険 適 応 になっていない エンドトキシンは 理 論 上,グラム 陰 性 菌 感 染 症 の 診 断 に 有 用 であるはずだが,これを 正 確 に 検 出 する 測 定 系 は 未 だ 確 立 されていない 現 在 本 邦 では 主 に 比 濁 時 間 分 析 法 が, 欧 米 では Food and Drug Administration (FDA)の 承 認 を 受 けたendotoxin activity assay (EAA)がそれぞれエンドトキシン 測 定 法 として 用 い られている これらの 測 定 結 果 は 敗 血 症 患 者 の 重 症 度 などと 相 関 が 見 られるものの 8), 診 断 に 十 分 な 感 度 特 異 度 があるとは 言 い 難 い しかし 今 後 いくつかのバ イオマーカーを 組 み 合 わせて 検 討 することにより,そ の 有 用 性 が 見 出 される 可 能 性 はある 1) Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care 2010;14:R15. 2) Van den Bruel A, Thompson MJ, Haj-Hassan T, et al. Diagnostic value of laboratory tests in identifying serious infections in febrile children: systematic review. BMJ 2011;342:d3082. 3) Oda S, Hirasawa H, Shiga H, et al. Sequential measurement of IL-6 blood levels in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS)/sepsis. Cytokine 2005;29:169-75. 4) Abe R, Oda S, Sadahiro T, et al. Gram-negative bacteremia induces greater magnitude of inflammatory response than Gram-positive bacteremia. Crit Care 2010;14:R27. 5) Herzum I, Renz H. Inflammatory markers in SIRS, sepsis and septic shock. Curr Med Chem 2008;15:581-7. 6) Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003;31:1737-41. 7) Tang BMP, Eslick GD, Craig JC, et al. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:210-7. 8) Marshall JC, Foster D, Vincent JL, et al. Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: Results of the MEDIC study. J Infect Dis 2004;190:527-34. ESICM, European Society of Intensive Care Medicine ATS, American Thoracic Society SIS, Surgical Infection Society CDC, Center for Disease Control and Prevention MODS, multiple organ dysfunction score SOFA, Sequential Organ Failure Assessment 2. CQ1 A1? すべての 症 例 において, 抗 菌 薬 投 与 開 始 前 に, 血 液 培 養 を 行 う(1D) 同 時 に, 推 定 感 染 原 因 部 位 からの 検 体 を 無 菌 的 に 採 取 し, 塗 末 検 査 と 培 養 同 定 感 受 性 検 査 を 行 う (1D) 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックでは 菌 血 症 を 合 併 している 可 能 性 が 高 いため,すべての 症 例 において, 原 因 菌 診 断 目 的 で, 抗 菌 薬 投 与 開 始 前 に 血 液 培 養 を 行 う 1) 髄 膜 炎 を 疑 う 場 合, 頭 蓋 内 圧 亢 進 症 状 のないこ とを 確 認 した 後, 髄 液 採 取 を 行 う 肺 炎 を 疑 う 場 合, 気 管 支 鏡 下 あるいは 盲 目 的 に 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF)を 採 取 し, 定 量 培 養 を 考 慮 する 2) ただし, 抗 菌 薬 の 先 行 投 与 が 無 く, 耐 性 菌 感 染 症 の 危 険 性 が 低 い 場 合 には, 通 常 の 気 道 分 必 物 検 体 による 評 価 でもよい 3),4) 中 心 静 脈 カテー テル 関 連 血 流 感 染 症 を 疑 う 場 合, 血 液 培 養 のうち1 セットはカテーテルから 採 取 し,カテーテルを 抜 去 し て 先 端 を 定 量 的 培 養 検 査 に 提 出 する 5) いずれの 検 体 採 取 も, 抗 菌 薬 投 与 の 開 始 前 に 行 うべ きであるが,このために 治 療 開 始 が 遅 れることがない よう 留 意 する 採 取 検 体 のグラム 染 色 による 塗 末 検 査 は, 安 価 で 簡 便 な 迅 速 検 査 法 のひとつであり, 施 行 してもよい 1) Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response -130-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン syndrome (SIRS): A prospective study. JAMA 1995;273: 117-23. 2) Fagon JY, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilatorassociated pneumonia. A randomized trial. Ann Intern Med 2000;132:621-30. 3) Canadian Critical Care Trials Group. A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 2006;355:2619-30. 4) Berton DC, Kalil AC, Cavalcanti M, et al. Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev 2008;4: CD006482. 5) Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;49:1-45. CQ2 A2 穿 刺 部 の 皮 膚 を,アルコール 含 有 クロルヘキシジ ン,アルコール 含 有 10%ポビドンヨードあるいは アルコール 前 清 拭 後 水 溶 性 10%ポビドンヨードで 消 毒 する(1B) 血 管 経 皮 穿 刺 により,1セットあたり20 mlを2 セット 以 上 ( 感 染 性 心 内 膜 炎 を 疑 う 場 合 には3セッ ト) 採 取 する (1C) 血 液 培 養 採 取 時 は, 手 洗 いと 滅 菌 手 袋 を 着 用 し た 上 で, 皮 膚 を 十 分 に 消 毒 し, 穿 刺 する 消 毒 薬 とし て,アルコールを 含 有 した0.5%あるいは2%のクロル ヘキシジン 製 剤 が 水 溶 性 ポビドンヨードと 比 較 して 有 意 に 汚 染 率 を 低 下 させることが 示 されており 1) 3), クロルヘキシジン 製 剤 の 使 用 が 推 奨 される 4) ただし, 日 本 において 利 用 できるクロルヘキシジン 製 剤 の 濃 度 は0.5%が 主 流 で,1% 製 剤 は 少 ないことに 留 意 する アルコールクロルヘキシジンとアルコールポビドン ヨードの 比 較 では 優 劣 は 明 らかではないことから 1), 10%ポビドンヨードは,1)アルコール 含 有 製 剤 を 用 いる,2)アルコールで 前 清 拭 する,3) 塗 布 後 十 分 な 効 果 発 現 ( 乾 燥 するまで)を 待 って 穿 刺 する,などの 前 提 で 使 用 してもよい カテーテル 関 連 血 流 感 染 症 を 疑 う 場 合,1セットは カテーテル 採 血 とする 心 内 膜 炎 を 疑 う 場 合,3セッ ト 以 上 採 取 する 5),6) 採 血 量 は1セットあたり20 ml とし 7), 好 気 嫌 気 ボトルに 分 注 する 培 養 ボトルの ゴム 栓 は, 血 液 注 入 前 に 皮 膚 同 様 の 消 毒 剤 で 消 毒 する 発 熱 以 外 に, 低 血 圧 や 悪 寒 戦 慄 がある 場 合 には, 菌 血 症 が 生 じている 可 能 性 があり, 採 取 の 目 安 とする 注 入 済 ボトルは, 室 温 管 理 下 とし, 可 及 的 速 やかに 培 養 器 に 入 れる 1) Caldeira D, David C, Sampaio C. Skin antiseptics in venous puncture-site disinfection for prevention of blood culture contamination: systematic review with metaanalysis. J Hosp Infect 2011;77:223-32. 2) Mimoz O, Karim A, Mercat A, et al. Chlorhexidine compared with povidone-iodine as skin preparation before blood culture. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;131:834-7. 3) Suwanpimolkul G, Pongkumpai M, Suankratay C. A randomized trial of 2% chlorhexidine tincture compared with 10% aqueous povidone-iodine for venipuncture site disinfection: Effects on blood culture contamination rates. J Infect 2008;56:354-9. 4) Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;49:1-45. 5) Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005;111:e394-434. 6) Lee A, Mirrett S, Reller LB, et al. Detection of bloodstream infections in adults: how many blood cultures are needed? J Clin Microbiol 2007;45:3546-8. 7) Mermel LA, Maki DG. Detection of bacteremia in adults: consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993;119:270-2. CQ3 A3 原 因 となる 感 染 部 位 は, 腹 腔 内, 呼 吸 器, 血 流 (カ テーテル 関 連 を 含 む), 皮 膚 軟 部 組 織, 尿 路 などが 多 い 原 因 菌 としては, 黄 色 ブドウ 球 菌 (MRSA, MSSA), 大 腸 菌, 肺 炎 桿 菌, 緑 膿 菌,エンテロバク タ 属 などが 多 い(1C) ICUにおける 感 染 症 について 調 査 した 大 規 模 コ ホート 研 究 (EPIC II 研 究 )では, 世 界 各 国 の1,265の ICUにおける1-day prevalence studyを 行 い,13,796 症 例 中,7,087 人 の 感 染 症 患 者 で 感 染 巣, 原 因 菌, 重 症 度 や 転 帰 を 調 査 した 1) 感 染 巣 で 最 も 多 かったのは 呼 吸 器 (63.5%)であり, 次 いで 腹 部 (19.6%), 血 液 (15.1%), 腎 尿 路 (14.3%), 皮 膚 (6.6%),カテーテ ル 関 連 (4.7%), 中 枢 神 経 (2.9%),その 他 (7.6%)で あった 1) 敗 血 症 性 ショック 5,715 例 を 対 象 とした 大 規 模 なコホート 研 究 (CATSS data base study)では, 肺 炎 (37.2%), 腹 腔 内 感 染 (30.1%), 泌 尿 生 殖 器 -131-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 (10.9%), 皮 膚 軟 部 組 織 (8.1%), 血 流 感 染 (4.3%), カテーテル 感 染 (3.4%), 中 枢 神 経 (1.1%)と 報 告 され ている 2) 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会 が 行 った 第 1 回 調 査 の 結 果 では, 重 症 敗 血 症 266 例 中, 腹 腔 内 感 染 (32.0%), 肺 (25.9%), 血 液 (15.8%), 皮 膚 軟 部 組 織 (10.2%), 尿 路 (8.3%),その 他 (7.9%) の 順 であった 3) 原 因 菌 については,ICU 患 者 全 体 (EPIC II 研 究 )で は 黄 色 ブドウ 球 菌 (20.5%), 緑 膿 菌 (19.9%),カンジ ダ 属 (17.0%), 大 腸 菌 (16.0%), 肺 炎 桿 菌 (12.7%), 表 皮 ブドウ 球 菌 (10.8%)などが 多 いが, 地 域 差 が 認 めら れることも 報 告 されている 1) 敗 血 症 性 ショック (CATSS 研 究 )では 大 腸 菌 (24.6%), 黄 色 ブドウ 球 菌 (13.2%), 肺 炎 桿 菌 (8.7%), 肺 炎 球 菌 (8.6%), 緑 膿 菌 (6.6%), 真 菌 (6.5%),A 群 溶 連 菌 (4.1%)などが 多 かった 2) Sepsis Registry 調 査 の 結 果 では,MRSAが 最 も 多 く(22.0%),ついで 大 腸 菌 (14.0%), 肺 炎 桿 菌 (11.8%),MSSA(9.7%), 緑 膿 菌 (9.2%),エンテロバ クタ 属 (7.4%), 肺 炎 球 菌 (6.0%)などであった 3) 敗 血 症 の 原 因 となる 感 染 症 や 原 因 菌 は 国 や 地 域, 病 院 内 の 部 署, 市 中 感 染 か, 院 内 感 染 か,などによって 異 なり, 患 者 背 景 によっても 大 きく 異 なる 自 施 設 の データを 収 集 し 参 考 にすることや, 個 々の 患 者 背 景 を 考 慮 することが 重 要 である 4) 1) Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al; EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323-9. 2) Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009;136:1237-48. 3) 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会. 第 1 回 Sepsis Registry 調 査 (2007 年 10 月 12 月 ). 4) Calandra T, Cohen J; International Sepsis Forum Definition of Infection in the ICU Consensus Conference. The international sepsis forum consensus conference on definitions of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 2005;33:1538-48. 3. CQ1 A1 診 断 後,1 時 間 以 内 に 経 験 的 抗 菌 薬 投 与 を 開 始 す る(1C) SSCG2008では, 敗 血 症 性 ショックを 対 象 とし た 後 ろ 向 き 多 施 設 コホート 研 究,およびカンジダ 血 流 感 染 症 を 対 象 とした 後 ろ 向 きコホート 研 究 を 根 拠 とし て, 診 断 後 1 時 間 以 内 の 抗 菌 薬 投 与 を 推 奨 してい る 1),2) その 後 も 新 たなエビデンスが 発 表 されており, 敗 血 症 性 ショックを 対 象 とした 大 規 模 前 向 き 研 究 で, 抗 菌 薬 投 与 がショック 発 症 後 となった 群 における 高 い 死 亡 率 が 示 されている 3) また, 投 与 タイミングの 検 討 では,いずれも 重 症 敗 血 症 を 対 象 とした 多 施 設 前 向 き 観 察 研 究,および 後 ろ 向 きコホート 研 究 により, 病 態 認 識 から 抗 菌 薬 投 与 までの 時 間 が 短 いほど 死 亡 率 が 低 い 傾 向 があり, 特 に 診 断 後 1 時 間 以 内 投 与 群 で 死 亡 率 が 有 意 に 低 いことが 示 されている 4),5) さらに 原 因 菌 ごとの 検 討 では,カンジダ 属,アシネトバクター, 肺 炎 球 菌 による 菌 血 症 において, 抗 菌 薬 投 与 の 遅 れと 死 亡 率 増 加 との 関 連 が 示 されている 6),7) 1) Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589-96. 2) Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640-5. 3) Puskarich MA, Trzeciak S, Shapiro NI, et al. Association between timing of antibiotic administration and mortality from septic shock in patients treated with a quantitative resuscitation protocol. Crit Care Med 2011;39:2066-71. 4) Ferrer R, Artigas A, Suarez D, et al. Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:861-6. 5) Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010;38:1045-53. 6) Erbay A, Idil A, Gözel MG, et al. Impact of early appropriate antimicrobial therapy on survival in Acinetobacter baumannii bloodstream infections. Int J Antimicrob Agents 2009;34:575-9. 7) Garnacho-Montero J, García-Cabrera E, Diaz-Martín A, et al. Determinants of outcome in patients with bacteraemic pneumococcal pneumonia: importance of early adequate treatment. Scand J Infect Dis 2010;42:185-92. CQ2 A2 経 験 的 治 療 では, 原 因 感 染 症 を 推 定 し,その 感 染 症 で 疫 学 的 に 頻 度 の 高 い 原 因 菌 を 十 分 カバーできる 広 域 抗 菌 薬 の 投 与 を 行 う(1C)(Table Ⅲ-3-1 参 照 ) 適 切 な 経 験 的 治 療 を 行 うためには, 原 因 となっ た 感 染 源 を 推 定 し, 感 染 症 が 起 きた 場 所 や 医 療 行 為 の 関 連 の 有 無 などを 加 味 し, 原 因 となる 微 生 物 を 想 定 す る(2. 感 染 症 の 診 断,CQ3 参 照 ) Table Ⅲ-3-1は 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックを 前 提 とした 経 験 的 治 療 の -132-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table III-3-1 疑 わしい 感 染 症 別 の 経 験 的 治 療 薬 注 1) 3) 考 えやすい 原 因 想 定 される 原 因 菌 推 奨 薬 注 意 事 項 市 中 肺 炎 人 工 呼 吸 器 関 連 肺 炎, 院 内 肺 炎, 医 療 行 為 関 連 肺 炎 緑 膿 菌 リスク 注 4) 無 し 肺 炎 球 菌,インフルエンザ 桿 菌,レジオネラ,マイコ プラズマ 緑 膿 菌 リスク 注 4) 有 り 上 記 に 加 えて, 緑 膿 菌 など の 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌 緑 膿 菌 リスク 注 6) 無 し 肺 炎 球 菌,インフルエンザ 桿 菌,MSSA, 感 受 性 のあ る 大 腸 菌 や 肺 炎 桿 菌 緑 膿 菌 リスク 注 6) 有 り 上 記 に 加 えて, 緑 膿 菌 を 含 む 病 院 型 のグラム 陰 性 桿 菌,MRSA 市 中 尿 路 感 染 症 主 に 大 腸 菌 ABPC+GM または CTRX(CTX) カテーテルや 医 療 行 為 関 連 尿 路 感 染 症 カテーテル 関 連 血 流 感 染 症 市 中 発 症 腹 腔 内 感 染 症 院 内 発 症 腹 腔 内 感 染 症 複 雑 性 皮 膚 軟 部 組 織 感 染 症 大 腸 菌, 緑 膿 菌, 腸 球 菌 表 皮 ブドウ 球 菌, 黄 色 ブド ウ 球 菌 (MRSAも 含 む), 緑 膿 菌 を 含 む 病 院 型 のグラム 陰 性 桿 菌 バクテロイデス 等 の 嫌 気 性 菌, 大 腸 菌 等 の 感 受 性 のグ ラム 陰 性 桿 菌 上 記 に 加 えて, 緑 膿 菌 等 の 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌 市 中 発 症 で 下 記 のリスク 無 し レンサ 球 菌,MSSA,クロ ストリジウム 海 水 淡 水 への 曝 露 Aeromonas hydrophila, Vibrio vulnificus 糖 尿 病 壊 疽, 虚 血 肢, 医 療 行 為 関 連 黄 色 ブドウ 球 菌, 緑 膿 菌 な どの 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌 緑 膿 菌 リスク 注 4) 無 し CTRX(CTX)または SBT/ABPC + AZM 緑 膿 菌 リスク 注 4) 有 り CFPM,TAZ/PIPC,MEPM (DRPM, IPM/CS) 注 5) + AZM 緑 膿 菌 リスク 注 6) 無 し CTRX(CTX)または SBT/ABPC 緑 膿 菌 リスク 注 6) 有 り CFPM,TAZ/PIPC,MEPM (DRPM, IPM/CS) 注 5) 以 下 の 併 用 を 考 慮 ± 注 7) VCMまたはLZD ± AMK 注 8) TAZ/PIPC,MEPM(DRPM, IPM/CS) 注 5) またはCPFX ± GMまたはAMK VCM + CFPM,TAZ/PIPC,MEPM (DRPM, IPM/CS) 注 5) ± GMまたはAMK ± FLCZ または MCFG 過 去 3カ 月 以 内 の 抗 菌 薬 使 用 歴 のある 患 者, 過 去 3 カ 月 以 内 に2 日 以 上 の 入 院 歴 のある 患 者,および 維 持 透 析 患 者 は 医 療 行 為 関 連 肺 炎 として 治 療 市 中 型 MRSAの 可 能 性 が あれば VCM+CLDM または LZDを 併 用 抗 MRSA 薬 の 併 用 は, 原 因 菌 としてMRSAの 可 能 性 が 高 いと 判 断 された 場 合 に 注 9) アミノグリコシドの 併 用 には 議 論 もあり 特 に VCMとの 併 用 下 における 腎 障 害 の 可 能 性 に 注 意 緑 膿 菌 を 含 むグラム 陰 性 桿 菌 および 腸 球 菌 のカバーを 外 すべきではない ABPCC/SBT 緑 膿 菌 リスクがある 場 合, TAZ/PIPCを 考 慮 TAZ/PIPC,MEPM(DRPM, IPM/CS) 注 5) ± VCM ± FLCZ または MCFG 市 中 発 症 で 下 記 のリスク 無 し PCG+CLDM 海 水 淡 水 への 曝 露 MEPM(DRPM, IPM/CS) 注 5) + CPFX 糖 尿 病 壊 疽, 虚 血 肢, 医 療 行 為 関 連 TAZ/PIPC,MEPM(DRPM, IPM/CS) 注 5) ± LZD 市 中 型 MRSAが 臨 床 的, 疫 学 的 に 想 定 される 場 合 LZD 併 用 -133-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 考 えやすい 原 因 想 定 される 原 因 菌 推 奨 薬 注 意 事 項 市 中 発 症 髄 膜 炎 肺 炎 球 菌, 髄 膜 炎 菌 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 )( 高 用 量 CTX 2 g 4 時 間 毎 ) + 高 用 量 VCM(20 mg/kg12 時 間 毎 ) + アシクロビル 脳 神 経 外 科 術 後 髄 膜 炎 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 市 中 発 症 でフォーカス が 不 明 院 内 発 症 (または 医 療 行 為 関 連 )でフォーカ スが 不 明 MRSAを 含 む 黄 色 ブドウ 球 菌, 緑 膿 菌 を 含 む 病 院 型 グ ラム 陰 性 桿 菌 緑 膿 菌 を 含 む 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌,MRSAを 含 む 黄 色 ブドウ 球 菌 肺 炎 球 菌, 髄 膜 炎 菌 および 大 腸 菌 などの 感 受 性 グラム 陰 性 桿 菌 緑 膿 菌 などの 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌,MRSAを 含 む 黄 色 ブドウ 球 菌 Table III-3-1 つづき 高 用 量 VCM(20 mg/kg 12 時 間 毎 ) + 高 用 量 CFPM(2g 8 時 間 毎 )また は 高 用 量 MEPM(2g 8 時 間 毎 ) CFPM,TAZ/PIPC,MEPM (DRPM, IPM/CS) 注 5 + VCM ± GMまたはAMK 細 菌 性 髄 膜 炎 が 否 定 できない 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 )( 高 用 量 CTX 2 g 4 時 間 毎 ) + 高 用 量 VCM(20 mg/kg 12 時 間 毎 ) + アシクロビル + GM(7mg/kg 1 回 のみ) 細 菌 性 髄 膜 炎 は 否 定 的 CTRX(CTX)+GM(7 mg/kg 1 回 のみ) CFPM,TAZ/PIPC,MEPM (DRPM, IPM/CS) 注 5) + VCM ± AMK -134-50 歳 以 上, 免 疫 不 全,ア ルコール 依 存 のある 場 合, Listeria monocytogenes を 考 慮 し 高 用 量 ABPC(2 g 4 時 間 毎 )を 併 用 抗 菌 薬 開 始 前 にデキサメ タゾン0.15 mg/kg 静 注 (2 ~ 4 日 間 継 続 ) 感 染 症 専 門 医 コンサルト 50 歳 以 上, 免 疫 不 全,ア ルコール 依 存 のある 場 合 で 細 菌 性 髄 膜 炎 が 否 定 できな い 場 合,Listeria monocyto monocyto genesを 考 慮 し 高 用 量 ABPC(2g 4 時 間 毎 )を 併 用 感 染 症 専 門 医 コンサルト 注 1)ここでは,それぞれの 感 染 症 に 伴 い, 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックを 併 発 した 場 合 の 抗 菌 薬 選 択 の 目 安 を 示 しており,それ 以 外 の 場 合 にそのまま 当 てはめることはできないことに 留 意 する 注 2) 抗 菌 薬 の 略 称 は 日 本 化 学 療 法 学 会 用 語 集 に 準 拠 した 注 3) 本 ガイドラインでは, 原 則 として 国 内 外 で 豊 富 な 使 用 経 験 と 臨 床 研 究 知 見 を 持 つ 薬 剤 を 代 表 的 な 推 奨 薬 として 提 示 している た だし, 施 設 条 件 などを 踏 まえて 同 系 統 の 他 の 薬 剤 も 使 用 可 能 である 注 4) 市 中 感 染 症 における 緑 膿 菌 リスク 1) :1ステロイドの 長 期 使 用,2 慢 性 の 重 症 呼 吸 器 疾 患 ( 例 : 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患, 喘 息 ),3ア ルコール 依 存 症,4 度 重 なる 抗 菌 薬 への 曝 露 のいずれかがある 場 合 注 5) 原 則,カルバペネム 系 抗 菌 薬 (MEPM,DRPM,IMP/CS)は 温 存 すべきであるが, 以 下 の 場 合 には,カルバペネム 系 抗 菌 薬 の 選 択 も 正 当 化 される 1 過 去 3カ 月 以 内 にCFPM(または CZOP,CPR)および TAZ/PIPC(PIPC を 含 む) 両 方 の 投 与 歴 がある 場 合, 2その 施 設 の 緑 膿 菌 に 対 するPIPC およびCFPM(または CZOP,CPR)の 感 受 性 率 が 容 認 できない 水 準 であるがカルバペネムの 感 受 性 率 はそうでない 場 合,3その 施 設 において,ESBL 産 生 菌,Acinetobacter baumanniiが 疫 学 的 に 無 視 できない 状 況 にある 場 合,4 治 療 対 象 の 患 者 においてカルバペネムしか 有 効 でないグラム 陰 性 桿 菌 (ESBL 産 生 菌,A. baumanniiを 含 む)の 保 菌 が 既 知 の 場 合 注 6) 院 内 感 染 症 における 緑 膿 菌 リスク 1) :1 現 在 の 入 院 が5 日 以 上 ( 転 院 の 場 合 は, 総 入 院 期 間 ),2 過 去 3カ 月 以 内 の 抗 菌 薬 使 用 歴, 3その 施 設 や 地 域 で 緑 膿 菌 などの 病 院 型 グラム 陰 性 桿 菌 が 疫 学 的 に 問 題 となっている 場 合,4 免 疫 不 全,5 過 去 3カ 月 以 内 に2 日 以 上 の 入 院 歴,6 維 持 透 析 のいずれかがある 場 合 注 7 ) ± : 状 況 に 応 じて 使 用 を 考 慮 する 注 8) 各 施 設 の 疫 学 的 背 景,または 患 者 背 景 から,いかなる 抗 緑 膿 菌 βラクタム 薬 を 選 択 しても, 緑 膿 菌 をはじめとするグラム 陰 性 桿 菌 に 対 する 十 分 なカバーが 得 られない 状 況 では,AMK(15 mg/kg,1 日 1 回 )を 併 用 することは 受 け 入 れられる アミノグリコシ ド 継 続 使 用 は, 腎 障 害 リスクを 有 しており, 原 則 として 単 回 投 与 もしくは 最 長 でも 3 日 間 に 留 める 注 9) 院 内 肺 炎 におけるMRSAリスク 1) :1 長 期 ( 概 ね14 日 を 超 える)の 抗 菌 薬 先 行 投 与,2 MRSA の 保 菌 / 定 着,3 下 気 道 検 体 のグラ ム 染 色 においてグラム 陽 性 球 菌 クラスターの 存 在 と 貪 食 像,など 出 所 :1) American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416. MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA, methicillin-susceptible Staphylococcus aureus.

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン 推 奨 である 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックにおいて は 初 期 治 療 の 失 敗 は 死 亡 率 増 加 に 寄 与 するので, 経 験 的 治 療 では 想 定 される 微 生 物 を 広 くカバーする 抗 菌 薬 の 感 受 性 率 は, 時 と 場 所 ( 国, 地 域, 施 設, 病 棟 ) によって 変 化 するので 1),2), 各 ICUにおける 最 新 のア ンチバイオグラムを 利 用 する 第 1 回 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 調 査 にお いては, 原 因 菌 としてMRSAが1 番 に, 緑 膿 菌 が5 番 目 に 多 く,これらが 原 因 菌 である 場 合 の 致 死 率 は 他 に 比 べ 高 かった 3) したがって, 経 験 的 治 療 の 選 択 にお いては 常 にこれら 病 原 菌 の 関 与 を 評 価 することが 重 要 である 4) 敗 血 症 の 初 期 経 験 的 治 療 の 有 効 性 が 生 命 予 後 改 善 に 関 連 するとの 知 見 は, 数 多 くの 観 察 研 究 で 報 告 されて いる これらをまとめた 最 新 のメタ 解 析 結 果 では,70 文 献 が 解 析 され, 患 者 重 症 度 調 整 を 行 った 上 で, 初 期 経 験 的 治 療 の 有 効 性 が 生 命 予 後 改 善 に 有 意 に 関 連 する との 結 果 が 得 られている 5) MRSA 菌 血 症 を 対 象 と した 解 析 でも, 適 切 な 初 期 治 療 により 予 後 が 改 善 する ことが 示 されている 6) したがって, 頻 度 の 高 い 原 因 菌 を 十 分 カバーできる 広 域 抗 菌 薬 の 経 験 的 投 与 を 行 う ことが 推 奨 される 薬 剤 耐 性 菌 の 出 現 7) を 最 小 限 に 抑 えるため, 不 必 要 に 広 域 な 抗 菌 薬 を 乱 用 することは 慎 む 特 に,カルバ ペネム 系 抗 菌 薬 に 対 するグラム 陰 性 桿 菌 の 耐 性 化 は, 治 療 薬 をほとんど 全 て 失 うことを 意 味 しており,カル バペネム 系 抗 菌 薬 の 処 方 にあたっては 妥 当 性 を 考 慮 し, 必 要 な 場 合 に 限 定 する(Table Ⅲ-3-1) 敗 血 症 患 者 全 体 に 対 しては, 抗 菌 薬 の 併 用 療 法 の 有 益 性 に 関 して 否 定 的 な 見 解 がある 8) ただし, 病 院 型 のグラム 陰 性 桿 菌 ( 特 に 緑 膿 菌 )を 想 定 する 場 合 に, 抗 緑 膿 菌 βラクタム 薬 タゾバクタム/ピペラシリン (TAZ/PIPC),セフェピム(CFPM), メロペネム (MEPM), ドリペネム(DRPM), イミペネム/シラ スタチン(IPM/CS)など とアミノグリコシドを 併 用 することに 関 しては, 経 験 的 治 療 の 漏 れの 可 能 性 を 少 なくするという 目 的 で 使 用 しうるオプションであ る 9),10) ただし, 近 年 の 観 察 研 究 では,その 併 用 が 予 後 を 悪 化 させる 可 能 性 も 指 摘 されており 11), 適 応 にお いては 個 々の 施 設 の 緑 膿 菌 の 耐 性 状 況 や 患 者 重 症 度 を 加 味 して 慎 重 に 判 断 する また,カンジダ 属 が 原 因 の 場 合 に, 生 命 予 後 が 不 良 な 可 能 性 が 指 摘 されている 3) 一 方 で, 経 験 的 な 抗 真 菌 薬 治 療 は 生 命 予 後 を 改 善 させ ないとの 報 告 もある 12) 抗 真 菌 薬 の 投 与 は, 深 在 性 真 菌 症 の 蓋 然 性 を 深 く 考 慮, 評 価 したうえで 判 断 する のが 妥 当 である 複 雑 な 症 例 ( 免 疫 不 全 患 者 における 感 染 症, 中 枢 神 経 感 染 症, 感 染 性 心 内 膜 炎, 人 工 物 感 染, 骨 髄 炎,フォー カス 不 明 の 感 染 症 など)では, 初 回 の 抗 菌 薬 を 投 与 し た 後,できる 限 り 早 い 段 階 で 感 染 症 専 門 医 にコンサル トする 日 本 には 独 立 した 感 染 症 科,あるいは 感 染 症 専 門 医 が 不 足 しており, 施 設 によっては 直 接 的 かつ 迅 速 なコンサルテーションが 難 しい 場 合 も 考 えられる が,この 場 合, 地 域 の 感 染 対 策 ネットワークや,メー リングリストなど 電 子 媒 体 を 用 いたコミュニケーショ ンも 活 用 する 1) Souli M, Galani I, Giamarellou H. Emergence of extensively drug-resistant and pandrug-resistant Gram-negative bacilli in Europe. Euro Surveill 2008;13;(47). 2) Rhomberg PR, Jones RN. Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program: a 10-year experience in the United States (1999-2008). Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65:414-26. 3) 日 本 集 中 治 療 医 学 会 Sepsis Registry 委 員 会. 第 1 回 Sepsis Registry 調 査 (2007 年 10 月 12 月 ). 4) American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416. 5) Paul M, Shani V, Muchter E, et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of appropriate empiric antibiotic therapy for sepsis. Antimicrob Agent Chrmother 2010;54:4851-63. 6) Paul M, Kariv G, Goldberg E, et al. Importance of appropriate empirical antibiotic therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2010;65:2658-65. 7) Miyakis S, Pefanis A, Tsakris A. The challenges of antimicrobial drug resistance in Greece. Clin Infect Dis 2011;53:177-84. 8) Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, et al. Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis: a randomized trial. JAMA 2012;307:2390-9. 9) Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/ meta-regression study. Crit Care Med 2010;38:1651-64. 10) Micek ST, Welch EC, Khan J, et al. Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1742-8. 11) Kett DH, Cano E, Quartin AA, et al. Implementation of guidelines for management of possible multidrug-resistant pneumonia in intensive care: an observational, multicentre cohort study. Lancet Infect Dis 2011;11:181-9. 12) Schuster MG, Edwards JE Jr, Sobel JD, et al. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med 2008;149:83-90. -135-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 CQ3 A3 原 因 菌 が 確 定 したら, 感 受 性 結 果 を 評 価 し,Table Ⅲ-3-2を 参 考 に, 抗 菌 薬 を 標 的 治 療 薬 に 変 更 する (1D) 標 的 治 療 薬 は, 単 剤 を 基 本 とする(2B) 黄 色 ブドウ 球 菌 やカンジダ 属 が 血 液 培 養 から 検 出 された 場 合 には, 感 染 症 専 門 医 へのコンサルトが 望 ましい(2D) 原 因 菌 が 確 定 した 場 合,よりよい 治 療 効 果 を 得 るために,また, 広 域 抗 菌 薬 の 長 期 使 用 によって 高 ま る 薬 剤 耐 性 菌 の 定 着 二 次 感 染 他 の 患 者 への 水 平 感 染 のリスクを 低 下 させるために,その 原 因 菌 に 対 して 経 験 豊 富 かつ 可 能 な 限 り 狭 域 スペクトラムの 標 的 治 療 薬 に 変 更 する 1) 重 症 敗 血 症 患 者 を 対 象 として MEPMと MEPM+モキシフロキサシン(MFLX)の 併 用 療 法 の 効 果 を 比 較 した 多 施 設 大 規 模 RCTによる と, 単 剤 併 用 間 で 敗 血 症 性 多 臓 器 不 全 発 生 率 も 死 亡 率 も 同 等 であった 2) 本 研 究 結 果 を 全 ての 治 療 に 一 般 化 することは 困 難 であるが, 少 なくとも 標 的 治 療 薬 は 単 剤 を 基 本 とする 方 向 性 を 支 持 する 一 傍 証 として 捉 え ることが 可 能 である 黄 色 ブドウ 球 菌, 腸 球 菌 やカンジダ 属 が 血 液 培 養 か ら 検 出 された 場 合, 感 染 性 心 内 膜 炎 およびそれに 典 型 的 な 微 生 物 が 血 液 培 養 から 検 出 された 場 合, 中 枢 神 経 感 染 症, 骨 髄 炎 を 伴 う 場 合, 人 工 物 の 感 染 症, 臓 器 移 植 患 者 やその 他 の 免 疫 不 全 患 者 における 感 染 症, 推 奨 薬 にアレルギーがある 場 合 などでは, 抗 菌 薬 の 選 択 や 用 量, 治 療 期 間 を 決 定 するために 高 度 な 専 門 知 識 が 要 求 されるので, 感 染 症 専 門 医 へのコンサルトが 望 まし い 1) Kumar A. Optimizing antimicrobial therapy in sepsis and septic shock. Crit Care Nurs Clin North Am 2011;23:79-97. 2) Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, et al. Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis: a randomized trial. JAMA 2012;307:2390-9. CQ4 A4 Table Ⅲ-3-3 を 参 考 にする 高 度 薬 剤 耐 性 菌 や 多 剤 耐 性 菌 の 治 療 と 管 理 では, 高 度 な 専 門 知 識 が 要 求 さ れるので, 感 染 症 専 門 医 へのコンサルトが 望 ましい (2D) 高 度 薬 剤 耐 性 菌, 多 剤 耐 性 菌 に 対 する 治 療 は, 近 年 新 規 の 抗 菌 薬 の 開 発 が 進 んでいない 背 景 もあり 極 めて 限 定 的 である 1) 特 にグラム 陰 性 桿 菌 の 場 合 が 深 刻 で, 通 常 の 抗 菌 薬 を 高 用 量 で 使 用 する 方 法 やコリス チンに 代 表 される 標 準 的 抗 菌 薬 の 枠 組 みに 含 まれない 薬 剤 に 依 存 せざるをえない 1) MRSAに 対 する 治 療 薬 として,バンコマイシン (VCM)は 豊 富 な 使 用 経 験 と 臨 床 研 究 知 見 を 持 つこと から, 本 ガイドラインでは 第 一 選 択 の 推 奨 薬 と 位 置 づ けている ただし,その 使 用 に 際 しては 血 中 濃 度 モニ タリングを 行 い 腎 障 害 などの 副 作 用 を 最 小 限 に 抑 え 有 効 血 中 濃 度 が 達 成 されるよう, 用 量 調 節 が 不 可 欠 であ る また, 近 年 MRSAのVCMに 対 する 感 受 性 の 低 下 が, 治 療 失 敗 や 不 良 予 後 に 関 連 しているとする 観 察 研 究 が 複 数 あることにも 留 意 する 必 要 がある 2) 4) 一 方,ダプトマイシン(DAP)は 皮 膚 軟 部 組 織 感 染 症 や 右 心 系 心 内 膜 炎 の 治 療 において 5),6),リネゾリ ド(LZD)は 皮 膚 軟 部 組 織 感 染 症 や 肺 炎 の 治 療 にお いて 7) 13),VCMに 非 劣 性 であるとの 知 見 が 近 年 複 数 報 告 されている したがって, 病 態 に 応 じてこれらの 薬 剤 を 個 々の 臨 床 判 断 により 使 用 することが 可 能 であ る ただし,これら 比 較 的 新 しい 薬 剤 の 臨 床 実 績 は 未 だ 十 分 なものとはいえず, 耐 性 化 やその 他 の 副 作 用 に ついても 注 意 が 必 要 である 高 度 薬 剤 耐 性 菌, 多 剤 耐 性 菌 の 治 療 に 関 しては, 薬 剤 感 受 性 試 験 の 結 果 が 臨 床 的 効 果 に 結 びつかない 場 合 もあるなど 高 度 な 専 門 知 識 を 必 要 とし,さらには 院 内 伝 播 の 可 能 性 を 考 え, 感 染 症 専 門 医 へのコンサルトが 望 ましい Table Ⅲ-3-3に 高 度 薬 剤 耐 性 菌, 多 剤 耐 性 菌 に 対 す る 推 奨 薬 を 記 載 した 容 量 の 一 部 は 日 本 国 内 における 一 般 的 な 保 険 診 療 の 枠 を 逸 脱 するものであるが, 現 在 の 集 中 治 療 医 学 および 臨 床 感 染 症 学 の 知 見 からすれ ば, 患 者 の 生 命 の 救 済 のためには 十 分 正 当 化 されうる ものと 考 えられる 1) Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to Gram-negative bacteria. N Engl J Med 2010;362:1804-13. 2) Takesue Y, Nakajima K, Takahashi Y, et al. Clinical characteristics of vancomycin minimum inhibitory concentration of 2μg/ml methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains isolated from patients with bacteremia. J Infect Chemother 2011;17:52-7. 3) Wang JL, Wang JT, Sheng WH, et al. Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia in Taiwan: mortality analyses and the impact of vancomycin, MIC = 2mg/L, by the broth microdilution method. BMC Infect Dis 2010;10:159. 4) Soriano A, Marco F, Martínez JA, et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46:193-200. 5) Rehm SJ, Boucher H, Levine D, et al. Daptomycin versus -136-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table III-3-2 原 因 菌 別 の 標 的 治 療 薬 注 1) 3) 原 因 菌 推 奨 薬 その 他 の 使 用 可 能 な 選 択 薬 グラム 陽 性 球 菌 Enterococcus spp. ABPC(2 g 4 時 間 毎 ) VCM(ABPC 耐 性 の 場 合 ) 注 意 事 項 GMのMICが<500 mg/lであれば, GM(1 mg/kg 8 時 間 毎 )を 併 用 感 染 症 専 門 医 コンサルト Staphylococcus aureus (MSSA) CEZ(2 g 8 時 間 毎 ) CEZは 中 枢 神 経 感 染 症 には 不 可 ( 感 染 症 専 門 医 コンサルト) Staphylococcus VCM epidermidis Streptococcus pneumonia PCG,ABPC CTRX(CTX) (ペニシリン 感 受 性 ) Group A, B, C, F, G streptococci PCG,ABPC CEZ CLDM Viridans streptococci PCG,ABPC CTRX(CTX) グラム 陽 性 桿 菌 Bacillus anthracis PCG,ABPC CPFX Corynebacterium jeikeium VCM LZD Listeria monocytogenes ABPC Nocardia spp. ST 感 染 症 専 門 医 コンサルト( 特 に 中 枢 神 経 感 染 症 ) グラム 陰 性 球 菌 Neisseria meningitidis PCG,ABPC CTRX(CTX) グラム 陰 性 桿 菌 Aeromonashydrophila CPFX MEPM(DRPM, IPM/CS) CFPM Achromobacter MEPM(DRPM, IPM/CS) ST 感 染 症 専 門 医 コンサルト xylosoxidans Acinetobacter baumannii MEPM(DRPM, IPM/CS) 高 用 量 SBT/ABPC (3 g 6 時 間 毎 ) CPFX(400mg 8 時 病 院 内 の 細 菌 検 査 部 門 で A. baumanniiを 正 確 に 同 定 するのは 困 難 間 毎 ) Burkholderia cepacia ST 感 染 症 専 門 医 コンサルト Campylobacter jejuni CPFX Citrobacter spp. CFPM CPFX MEPM(DRPM, IPM/CS) Eschelichia coli ABPC CEZ ESBL 産 生 菌 :MEPM(DRPM, IPM/ CS) CTRX Enterobacter spp. CFPM CPFX MEPM(DRPM, IPM/CS) Haemophilus influenzae ABPC CTRX(CTX)(ABPC 耐 性 の 場 合 ) Klebsiella spp. CEZ CTRX(CTX) ESBL 産 生 菌 :MEPM(DRPM, IPM/ CS) Legionella pneumophila LVFX AZM -137-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 Table III-3-2 つづき 原 因 菌 推 奨 薬 その 他 の 使 用 可 能 な 選 択 薬 注 意 事 項 グラム 陰 性 桿 菌 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa CTRX(CTX) SBT/ABPC PCG,ABPC ABPC CEZ CTRX(CTX) CFPM 高 用 量 PIPC(4 g 4~ 6 時 間 毎 ) TAZ/PIPC 高 用 量 CAZ(2 g 8 時 間 毎 ) CFPM CPFX MEPM(DRPM, -138- IPM/CS) CPFX Salmonella spp. CTRX(CTX) CPFX Serratia marcescens CFPM CPFX Shigella spp. CPFX ST Stenotrophomonas maltophilia ST MEPM(DRPM, IPM/CS) AZM Vibrio cholera CPFX ST Vibrio vulnificus 嫌 気 性 菌 MINO + CAZ Actinomyces spp. ABPC CLDM Bacteroides fragirlis group Clostridium difficile Non-difficile Clostridium spp. Fusobacterium nuclearum Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. マイコプラズマ Mycoplasma pneumoniae 真 菌 Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida glabrata Candida krusei SBT/ABPC TAZ/PIPC 経 口 VCM CLDM CMZ MEPM(DRPM, IPM/CS) ESBL 産 生 菌 :MEPM(DRPM, IPM/ CS) 緑 膿 菌 に 対 しては,TAZ/PIPCと PIPCの 効 果 は 同 等 MEPM,DRPM, IPM/CSは 推 奨 薬 全 てに 耐 性 の 株 に 限 って 選 択 ST 合 剤 耐 性 の 場 合, 感 染 症 専 門 医 コンサルト PCG CLDM 壊 死 性 筋 膜 炎 ではPCG+CLDM SBT/ABPC CLDM PCG,ABPC PCG,ABPC PCG,ABPC EM, AZM, CPFX, LVFX FLCZ FLCZ FLCZ MCFG MCFG Candida lusitaniae MCFG AMPH-B,VRCZ Aspergillus fumigatus VRCZ AMPH-B Aspergillus flavus Aspergillus terreus VRCZ VRCZ 注 1) 本 ガイドラインでは, 原 則 として 国 内 外 で 豊 富 な 使 用 経 験 と 臨 床 研 究 知 見 を 持 つ 薬 剤 を 代 表 的 な 推 奨 薬 として 提 示 している た だし, 施 設 条 件 などを 踏 まえて 同 系 統 の 他 の 薬 剤 も 使 用 可 能 である 注 2) 抗 菌 薬 の 略 称 は 日 本 化 学 療 法 学 会 用 語 集 に 準 拠 した 注 3) 耐 性 菌 の 治 療 はCQ4を 参 照 AMPH-Bにはリポ 化 製 剤 を 含 む

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table III-3-3 高 度 薬 剤 耐 性 菌, 多 剤 耐 性 菌 の 標 的 治 療 薬 注 1),2) 原 因 菌 推 奨 薬 その 他 の 使 用 可 能 な 選 択 薬 注 意 事 項 病 院 型 MRSA VCM TEIC LZD DAP 市 中 型 MRSA VISA, VRSA バンコマイシン(VRE) 耐 性 Enterobacter faecalis バンコマイシン(VRE) 耐 性 Enterobacter faecium ペニシリン 耐 性 肺 炎 球 菌 ( 非 髄 膜 炎 ) ペニシリン 中 等 度 耐 性 肺 炎 球 菌 ( 髄 膜 炎 ) ペニシリン 耐 性 肺 炎 球 菌 ( 髄 膜 炎 ) βラクタマーゼ 非 産 生 アン ピシリン 耐 性 Haemophilus influenzae(blnar)( 非 髄 膜 炎 ) βラクタマーゼ 非 産 生 アン ピシリン 耐 性 Haemophilus influenzae(blnar)( 髄 膜 炎 ) ESBL 産 生 が 疑 われる 腸 内 細 菌 属 カルバペネム 中 等 度 耐 性 腸 内 細 菌 属 LZD VCM+CLDM LZD DAP 高 用 量 ABPC( 感 受 性 あ れば) TEIC( 感 受 性 あれば) LZD TEIC( 感 受 性 あれば) LZD 高 用 量 ABPC(2 g 4 時 間 毎 ) 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 ) 高 用 量 CTX(2 g 6 時 間 毎 ) 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 ) 高 用 量 CTX(2 g 4 時 間 毎 ) 高 用 量 VCM(20 mg/kg 12 時 間 毎 ) + 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 ) または 高 用 量 CTX(2 g 4 時 間 毎 ) ± 注 3) 経 胃 管 RFP CTRX(1 g 12 時 間 毎 ) CTX(1 g 6 時 間 毎 ) 高 用 量 CTRX(2 g 12 時 間 毎 ) 高 用 量 CTX(2 g 4 時 間 毎 ) MEPM(DRPM, IPM/ CS) CPFX( 感 受 性 あれば, 400 mg 8 時 間 毎 ) 高 用 量 MEPM extended infusion Colistin 注 4) QPR/DPR LVFX 高 用 量 MEPM(2 g 8 時 間 毎 ) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) CPFX( 感 受 性 あれば, 400 mg 8 時 間 毎 ) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) DAPは 肺 炎 には 無 効 VCMは 血 中 トラフ 濃 度 15 20 mg/ lを 目 標 に 投 与 量 間 隔 を 調 節 が 必 要 VCMでは 腎 障 害 に 注 意 が 必 要 DAPは 肺 炎 には 無 効 QPR/DPRには 通 常 耐 性 VCMは30 mg/kgのローディングの 後,8 時 間 後 に20 mg/kg 投 与 以 後, 血 中 トラフ 濃 度 20 mg/lを 目 標 に 投 与 間 隔 を 調 節 高 用 量 MEPM extended infusion:1 回 2 gのmepmを8 時 間 毎 に3 時 間 かけて 静 注 -139-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 Table III-3-3 つづき 原 因 菌 推 奨 薬 その 他 の 使 用 可 能 な 選 択 薬 注 意 事 項 カルバペネム 耐 性 腸 内 細 菌 属 Colistin 注 4) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) CPFX( 感 受 性 あれば, 400 mg 8 時 間 毎 ) Colistinはcolistin base 2.5 5.0 mg/ kg/day(colistimethate sodium 6.67 ~ 13.3 mg/kg/day)を2~ 4 回 に 分 割 して 静 注 汎 βラクタム 耐 性 キノロ ン 耐 性 緑 膿 菌 Colistin 注 4) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) Colistinはcolistin base 2.5~5.0 mg/ kg/day(colistimethate sodium 6.67 13.3 mg/kg/day)を2~ 4 回 に 分 割 して 静 注 カルバペネム 中 等 度 耐 性 Acinetobacter baumannii 高 用 量 SBT/ABPC( 感 受 性 あれば,3~4.5 g 6 時 間 毎 ) 高 用 量 MEPM extended infusion CPFX( 感 受 性 あれば, 400mg 8 時 間 毎 ) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) 高 用 量 MEPM extended infusionと は,1 回 2 gのmepmを8 時 間 毎 に3 時 間 かけて 静 注 Colistin 注 4) カルバペネム 耐 性 Acinetobacter baumannii 高 用 量 SBT/ABPC( 感 受 性 あれば,3~4.5 g 6 時 間 毎 ) Colistin 注 4) AMK( 感 受 性 あれば 尿 路 感 染 症 のみ,15 mg/kg 1 日 1 回 ) CPFX( 感 受 性 あれば, 400 mg 8 時 間 毎 ) Colistinはcolistin base 2.5~5.0 mg/ kg/day(colistimethate sodium 6.67 ~ 13.3 mg/kg/day)を2~ 4 回 に 分 割 して 静 注 注 1) 本 ガイドラインでは, 原 則 として 国 内 外 で 豊 富 な 使 用 経 験 と 臨 床 研 究 知 見 を 持 つ 薬 剤 を 代 表 的 な 推 奨 薬 として 提 示 している た だし, 施 設 条 件 などを 踏 まえて 同 系 統 の 他 の 薬 剤 も 使 用 可 能 である 注 2) 抗 菌 薬 の 略 称 は 日 本 化 学 療 法 学 会 用 語 集 に 準 拠 した 注 3)± : 状 況 に 応 じて 使 用 を 考 慮 する 注 4)Colistinは 現 時 点 で 日 本 では 販 売 されていない vancomycin plus gentamicin for treatment of bacteraemia and endocarditis due to Staphylococcus aureus: subset analysis of patients infected with methicillin-resistant isolates. J Antimicrob Chemother 2008;62:1413-21. 6) Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et al; Daptomycin 98-01 and 99-01 Investigators. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skinstructure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81. 7) Kohno S, Yamaguchi K, Aikawa N, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan. J Antimicrob Chemother 2007;60:1361-9. 8) Beibei L, Yun C, Mengli C, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2010;35:3-12. 9) Bounthavong M, Hsu DI. Efficacy and safety of linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) complicated skin and soft tissue infection (cssti): a metaanalysis. Curr Med Res Opin 2010;26:407-21. 10) Logman JF, Stephens J, Heeg B, et al. Comparative effectiveness of antibiotics for the treatment of MRSA complicated skin and soft tissue infections. Curr Med Res Opin 2010;26:1565-78. 11) Kalil AC, Murthy MH, Hermsen ED, et al. Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2010;38:1802-8. 12) Walkey AJ, O Donnell MR, Wiener RS. Linezolid vs glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 2011;139:1148-55. 13) Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2012;54:621-9. CQ5 Pharmacokinetics PK /pharmacodynamics PD A5 抗 菌 薬 投 与 は,PK/PD 理 論 を 考 慮 して 行 う β ラクタム 系 薬 剤 はtime above MIC(TAM)を 高 く 保 ち,アミノグリコシド,キノロン,グリコペプチド 系 薬 剤 は 最 高 血 中 濃 度 (Cmax)や 濃 度 下 面 積 (AUC/ MIC)を 高 く 保 つ(1C*) PK/PD 理 論 に 基 づく 抗 菌 薬 投 与 は, 治 療 効 果 を 高 め, 副 作 用 を 軽 減 できる 可 能 性 がある 1),2) 主 要 抗 菌 薬 の 治 療 効 果 に 相 関 するPDパラメータをTable Ⅲ-3-4に 示 す 日 本 における 抗 菌 薬 の 保 険 適 用 量 は 必 ずしもPK/PD 理 論 に 基 づいて 決 定 されているわけで はない 特 に 比 較 的 古 くに 認 可 され 用 量 の 改 訂 がなさ れていない 抗 菌 薬 では 重 症 患 者 に 対 する 投 与 量 として は 不 十 分 なものがある Table Ⅲ-3-5にICUで 用 いら -140-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table III-3-4 治 療 効 果 と 相 関 する 主 要 抗 菌 薬 のPDパラメータ TAM Cmax/MIC AUC0-24/MIC βラクタム 系 PD, pharmacodynamics. アミノグリコシド 系 キノロン 系 アミノグリコシド 系 キノロン 系 グリコペプチド 系 Table III-3-5 代 表 的 な 抗 菌 薬 の 保 険 適 用 量 とPK/PDに 基 づく 推 奨 量 注 ) 抗 菌 薬 日 本 の 保 険 適 用 量 ( 上 限 ) PK/PDに 基 づく 通 常 の 推 奨 量 セファゾリン 1 日 最 大 5gまで( 分 割 投 与 ) 2 g 8 時 間 間 隔 セフォタキシム 1 g 6 時 間 間 隔 2 g 4 時 間 間 隔 セフトリアキソン 1 g 12 時 間 間 隔 1 g 12 時 間 間 隔 セフタジジム 2 g 12 時 間 間 隔 2 g 8 時 間 間 隔 セフェピム 2 g 12 時 間 間 隔 2 g 8 12 時 間 間 隔 ペニシリンG 400 万 単 位 4 時 間 間 隔 400 万 単 位 4 時 間 間 隔 アンピシリン 2 g 12 時 間 間 隔 1 g 6 時 間 間 隔 スルバクタム/アンピシリン 3 g 6 時 間 間 隔 1.5 g 6 時 間 間 隔 ピペラシリン 1 日 最 大 8gまで( 分 割 投 与 ) 4 g 4 6 時 間 間 隔 タゾバクタム/ピペラシリン 4.5 g 6 時 間 間 隔 4.5 g 6 8 時 間 間 隔 イミペネム 0.5 g 6 時 間 間 隔 1 g 8 時 間 間 隔 メロペネム 1 g 8 時 間 間 隔 1 g 8 時 間 間 隔 ドリペネム 1 g 8 時 間 間 隔 500 mg 8 時 間 間 隔 ゲンタマイシン 60 mg 12 時 間 間 隔 7 mg/kg 1 日 1 回 アミカシン 200 mg 12 時 間 間 隔 15 mg/kg 1 日 1 回 シプロフロキサシン 300 mg 12 時 間 間 隔 400 mg 8 時 間 間 隔 レボフロキサシン 500 mg 1 日 1 回 500 750 mg 1 日 1 回 バンコマイシン 1 g 12 時 間 間 隔 25 30 mg/kgのローディングの 後,8 12 時 間 間 隔 で 15 20 mg/kg,その 後 TDMで 調 節 注 )PK/PDに 基 づく 推 奨 量 は, 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックを 併 発 した 重 症 患 者 で 腎 機 能 Ccr>50 ml/min, 抗 緑 膿 菌 薬 では 緑 膿 菌 カバーを 前 提 とした 髄 膜 炎 の 場 合 は 考 慮 していない Ccr, creatinine clearlamce; PK/PD, pharmacokinetics/pharmacodynamics; TDM, therapeutic drug monitoring. れる 代 表 的 な 抗 菌 薬 のPK/PDに 基 づく 推 奨 投 与 量 を 示 した βラクタム 系 抗 菌 薬 のextended infusion(1 回 の 投 与 を3 4 時 間 かけて 行 う 方 法 )や 持 続 投 与 は,TAM や 組 織 中 抗 菌 薬 濃 度 をより 高 めることができ, 理 論 的 にはより 優 れた 臨 床 効 果 を 得 られる 可 能 性 があ る 3) 6) しかし, 現 時 点 では 信 頼 できる 大 規 模 RCT に 基 づいた 重 症 性 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックに 対 する 臨 床 的 有 効 性 評 価 は 十 分 でないため, 高 度 薬 剤 耐 性 菌, 多 剤 耐 性 菌 に 対 するオプショナルな 治 療 戦 略 と 位 置 付 けるのが 妥 当 である 1) Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria. New Engl J Med 2010;362: 1804-13. 2) McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ. Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008;31:345-51. 3) Roberts JA, Roberts MS, Robertson TA, et al. Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis --bolus versus continuous administration? Crit Care Med 2009;37:926-33. 4) Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, et al. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. J Antimicrob Chemother 2009;64:142-50. 5) Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med 2009;37:840-51. 6) Roberts JA, Webb S, Paterson D, et al. A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med 2009;37:2071-8. -141-

日 集 中 医 誌 J Jpn Soc Intensive Care Med Vol. 20 No. 1 CQ6 A6 原 因 菌 が 同 定 され, 初 期 治 療 の 反 応 が 良 好 であ れば, 可 及 的 狭 域 の 薬 剤 を 用 いた 標 的 治 療 へ 変 更 する (デエスカレーション) 細 菌 感 染 症 でないと 判 断 した 場 合, 直 ちに 抗 菌 薬 を 中 止 する(1C) 抗 菌 薬 の 過 剰 使 用 は, 常 在 菌 叢 の 破 壊, 耐 性 菌 選 択 リスクと 高 いコストに 関 連 している したがって, 原 因 菌 と 抗 菌 薬 感 受 性 判 明 後 は 可 及 的 早 期 に, 狭 域 / 単 剤 の 薬 剤 へと 変 更 した 標 的 治 療 を 施 行 する(デエス カレーション) ただし,デエスカレーション 戦 略 の 有 効 性 を 直 接 評 価 したRCTは 行 われていない 1) 重 症 感 染 症 患 者 を 対 象 とした 報 告 で,1) 臨 床 経 過 が 良 好 であれば 抗 菌 薬 の 早 期 中 止 ポリシーにより 抗 菌 薬 の 早 期 終 了 が 可 能 である 2),2)デエスカレーションが 行 えた 場 合 の 生 命 予 後 は 良 好 である 3),3)デエスカレー ションは 再 発 率 や 死 亡 率 を 高 めない 4) 6) などのコ ホート 研 究 がある 以 下 の 条 件 を 満 たす 場 合 に,デエスカレーションを 考 慮 する 1) 経 験 的 治 療 開 始 前 に 良 質 な 微 生 物 学 的 検 体 の 採 取 が 行 われている 7) 2) 臨 床 的 に 臓 器 障 害, 重 症 度 などの 改 善 がある 3) 同 定 された 原 因 菌 が,より 狭 域 の 抗 菌 薬 に 感 受 性 で ある 4) 他 の 感 染 巣 が 否 定 できる 5) 持 続 する 好 中 球 減 少 症 (< 1,000 /μl)などの 重 篤 な 免 疫 不 全 がない 1) Gomez Silva BN, Andriolo RB, Atallah AN, et al. De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2010;(12):CD007934. 2) Micek ST, Ward S, Fraser VJ, et al. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791-9. 3) Eachempati SR, Hydo LJ, Shou J, et al. Does de-escalation of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia affect the likelihood of recurrent pneumonia or mortality in critically ill surgical patients? J Trauma 2009;66:1343-8. 4) Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Clinical characteristics and treatment patterns among patients with ventilator-associated pneumonia. Chest 2006;129: 1210-8. 5) Shime N, Satake S, Fujita N. De-escalation of antimicrobials in the treatment of bacteraemia due to antibioticsensitive pathogens in immunocompetent patients. Infection 2011;39:319-25. 6) Morel J, Casoetto J, Jospé R, et al. De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. Crit Care 2010;14:R225 7) Giantsou E, Liratzopoulos N, Efraimidou E, et al. De-escalation therapy rates are significantly higher by bronchoalveolar lavage than by tracheal aspirate. Intensive Care Med 2007;33:1533-40. CQ7 A7 抗 菌 薬 中 止 の 判 断 は,バイタルサインの 安 定 化 や 感 染 を 起 こした 臓 器 機 能 の 改 善 などを 考 慮 し, 臨 床 的 な 総 合 判 断 で 行 う(1D) 代 表 的 な 感 染 症 では 標 準 的 治 療 期 間 (Table Ⅲ-3-6) を 参 考 に 治 療 期 間 を 決 定 する(1C) 抗 菌 薬 中 止 の 判 断 にプロカルシトニン(PCT) 値 の 利 用 を 考 慮 してもよい(2A*) TableⅢ-3-6の 標 準 的 治 療 期 間 は 抗 菌 薬 投 与 期 間 の 目 安 として 専 門 家 に 広 く 受 け 入 れられている 1) しかし, 免 疫 不 全 患 者 における 感 染 症, 原 因 部 位 が 中 枢 神 経 感 染 症, 感 染 性 心 内 膜 炎, 人 工 物 感 染, 骨 髄 炎 などの 場 合, 原 因 菌 が 黄 色 ブドウ 球 菌, 腸 球 菌 属,カ ンジダ 属 による 菌 血 症 においては, 高 度 な 専 門 知 識 が 要 求 されるため, 感 染 症 専 門 医 の 判 断 が 求 められる PCTを 利 用 した 抗 菌 薬 中 止 判 断 は, 特 に 呼 吸 器 感 染 症 を 対 象 とした 大 規 模 RCTにおいて, 患 者 に 生 命 予 後 悪 化 などの 害 を 与 えずに 抗 菌 薬 使 用 期 間 を 短 縮 でき る 可 能 性 が 報 告 されている 2),3) ただし, 対 象 を 重 症 敗 血 症 / 敗 血 症 性 ショックに 限 定 した 研 究 は, 小 規 模 なRCT1つのみである 4) 以 上 より, 抗 菌 薬 の 中 止 判 断 においてPCTを 補 助 的 に 利 用 することは 可 能 と 思 われるが, 知 見 の 蓄 積 は 未 だ 不 十 分 であり 過 度 の 依 存 や 信 頼 を 置 くべきではない 1) Hayashi Y, Paterson DL. Strategies for reduction in duration of antibiotic use in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2011;52:1232-40. 2) Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA 2009;302:1059-66. 3) Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010;375:463-74. 4) Nobre V, Harbarth S, Graf JD, et al. Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:498-505. -142-

日 本 版 敗 血 症 診 療 ガイドライン Table III-3-6 代 表 的 な 感 染 症 の 標 準 的 治 療 期 間 感 染 症 の 種 類 標 準 的 治 療 期 間 ( 日 ) 市 中 肺 炎 最 低 5 人 工 呼 吸 器 関 連 肺 炎 院 内 肺 炎 医 療 行 為 関 連 肺 炎 ブドウ 糖 非 発 酵 菌 以 外 の 細 菌 7 ブドウ 糖 非 発 酵 菌 14 複 雑 性 尿 路 感 染 症 14 細 菌 性 髄 膜 炎 Neisseria meningitides 7 Haemophilus influenzae 7 Streptococcus pneumoniae 10~ 14 グラム 陰 性 桿 菌 21 Listeria monocytogenes 21 腹 腔 内 感 染 症 感 染 源 コントロールから4~ 7 菌 血 症 (カテーテル 関 連 血 流 感 染 を 含 む) Staphylococcus epidermidis 5~ 7 Staphylococcus aureus 最 低 14 Enterococcus spp. 7~ 14 グラム 陰 性 桿 菌 7~ 14 Candida spp. 血 液 培 養 陰 性 化 から14 AUC, area under the plasma concentration time curve Cmax, maximun concentration ESBL, extended-spectrum beta lactamase MIC, minimum inhibitory concentration MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus MSSA, methicillin-susceptible Staphylococcus aureus TAM, time above minimum inhibitory concentration TDM, therapeutic drug monitoring 4. CQ1 A1 感 染 巣 のコントロールと 治 療 方 針 の 早 期 決 定 の ため, 感 染 巣 の 同 定 は 初 期 蘇 生 後 速 やかに 行 うべきで ある(1C) SSCGでは 画 像 診 断 を 含 めた 治 療 方 針 の 早 期 決 定 が 推 奨 されている 1) 早 期 の 感 染 巣 のコントロール が 推 奨 され, 診 断 の 遅 延 を 防 ぐために 適 切 な 画 像 診 断 の 施 行 が 好 ましいとされている 2) 敗 血 症 性 ショック の 症 例 において 外 科 的 処 置 を 含 めた 早 期 の 感 染 巣 のコ ントロールにて 生 存 率 の 向 上 が 見 られたと 報 告 されて いる 3) Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. 2) De Waele JJ. Early source control in sepsis. Langenbecks Arch Surg 2010;395:489-94. 3) Kumar A, Kazmi M, Ronald J, et al. Rapidity of source control implementation following onset of hypotension is a determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2004;32(suppl):A158. CQ2 A2 ベッドサイドで 施 行 が 可 能 な 単 純 Ⅹ 線 写 真 や 超 音 波 検 査 に 加 えて, 感 染 巣 の 特 定 が 困 難 な 場 合, 広 範 なスクリーニングが 可 能 なCTが 有 用 である(1D) 感 染 巣 の 検 索 には 造 影 CTが 推 奨 される 胸 部 CTは 通 常 の 単 純 写 真 に 対 して 有 益 な 付 加 価 値 をもた らし, 複 雑 な 肺 炎 の 特 徴 の 把 握 や 合 併 症 の 検 出 に 有 用 である 1),2) 個 々の 感 染 巣 の 診 断 に 推 奨 される 画 像 診 断 法 をTable Ⅲ-4-1に 示 した 1) Janzen DL, Padley SP, Adler BD, et al. Acute pulmonary complications in immunocompromised non-aids patients: comparison of diagnostic accuracy of CT and chest radiography. Clin Radiol 1993;47:159-65. 2) Boiselle PM, Crans CA Jr, Kaplan MA. The changing face of Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients. AJR Am J Roentgenol 1999;172:1301-9. 1) Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving -143-