2012 年 3 月 14 日 放 送 マイコプラズマ-その 診 断 と 治 療 札 幌 徳 洲 会 病 院 小 児 科 医 長 成 田 光 生 発 症 機 構 マイコプラズマ その 診 断 と 治 療 というテーマで 話 させて 戴 きますが その 前 提 とし てまずマイコプラズマ 感 染 症 のメカニズムを 理 解 する ということが 重 要 ですので ち ょっと 複 雑 ですが 最 初 にマイコプラズマの 発 症 機 構 について 解 説 させて 戴 きます こ こで 重 要 なことは マイコプラズマ 自 体 の 直 接 的 な 細 胞 傷 害 性 は 弱 く マイコプラズマ 感 染 症 は 宿 主 の 過 剰 な 免 疫 応 答 が 悪 さをしている 免 疫 発 症 である ということです す なわち 代 表 的 病 型 である 肺 炎 においては マイコプラズマが 様 々なサイトカインの 産 生 を 促 し 肺 の 病 変 を 形 成 していることが 分 かっています またマイコプラズマは 肺 炎 だけではなく 全 身 いたるところに 多 彩 な 病 変 すなわち 肺 外 発 症 を 起 こします この 点 肺 の 炎 症 である 肺 炎 は 一 方 で マイコプラズマが 全 身 に 広 がることを 防 ぐ 防 火 壁 の 役 割 をしており 乳 幼 児 や 免 疫 抑 制 状 態 など 粘 膜 面 での 免 疫 応 答 が 弱 い 場 合 にはむしろ 肺 炎 は 起 こり 難 く マイコプラ ズマは 軽 く 炎 症 を 起 こした 細 胞 と 細 胞 の 隙 き 間 から 受 動 的 に 血 の 中 に 入 って 血 液 中 を 運 ばれて 遠 隔 臓 器 に 流 れ 着 き そ こでサイトカインを 誘 導 し 直 接 型 の 肺 外 発 症 を 起 こすと 考 えられます またマクロファー ジが 様 々なマイコプラズマ 抗 原 をT 細 胞 に 提 示 し 免 疫 応 答 を 修 飾 することにより 間 接 型
の 肺 外 発 症 が 起 こり さらにサイトカイン 補 体 などの 活 性 化 により 血 管 閉 塞 型 の 肺 外 発 症 が 起 こります いずれにせよマイコプラズマ 感 染 症 は 肺 炎 も 肺 外 発 症 も 免 疫 発 症 で ある という 点 をご 理 解 戴 けましたら 幸 いです 診 断 法 次 に 診 断 ですが 培 養 や 遺 伝 子 検 出 法 により 菌 を 直 接 証 明 する 方 法 は 陽 性 ならば 確 定 診 断 となりますが 行 なえる 施 設 は 限 られており 一 般 的 ではありません また 肺 外 発 症 では 菌 を 検 出 できない 場 合 が 多 く マイコプラズマ 感 染 症 診 断 の 基 本 はやはり 血 清 診 断 ということになります ここで 重 要 なことは 麻 疹 など 基 本 的 に 一 生 に 一 度 程 度 しか 感 染 しないウイルス 感 染 症 における IgM 抗 体 の 存 在 意 義 とは 状 況 が 異 なり あくまでも 細 菌 であるマイコプラズマは 一 生 の 間 に 繰 り 返 し 感 染 するため 健 常 人 の 中 にも 抗 体 保 有 者 が 一 定 の 割 合 で 存 在 しています このため 正 確 な 診 断 のためにはペア 血 清 にて 抗 体 価 の 変 動 を 観 察 する 必 要 が 有 ります そこで 主 な 診 断 法 の 利 点 と 限 界 を 簡 単 に 説 明 しますと PA 法 は 主 として IgM 抗 体 を 検 出 しており 特 異 性 は 高 いのですが IgM の 反 応 が 弱 い 場 合 には 検 出 できないという 弱 点 が 有 ります この 点 CF 法 は IgG の 反 応 をより 強 く 反 映 しており PA 法 より 立 ち 上 がりは 遅 いのですが 年 長 児 や 成 人 で IgG 反 応 が 主 体 の 場 合 には PA 法 が 陰 性 でも CF 法 で 陽 性 結 果 が 得 られる 可 能 性 があります イムノカードは IgM 抗 体 の 存 在 を 定 性 的 に 判 定 する 方 法 ですが この 方 法 では 少 し 前 に 感 染 していた 抗 体 保 有 者 でも 陽 性 に 出 ます ので 陽 性 結 果 が 必 ずしも 感 染 の 急 性 期 であることを 意 味 するものではない というこ とに 注 意 が 必 要 です 遺 伝 子 診 断 法 については 最 近 LAMP 法 という 方 法 が 保 険 収 載 され ており 方 法 自 体 の 感 度 や 特 異 性 は 素 晴 しいのですが その 検 査 法 と しての 性 能 以 前 に 検 体 の 種 類 や 採 り 方 さらには 検 体 の 保 存 の 仕 方 や 輸 送 方 法 な どに 感 度 が 大 きく 依 存 して いるという 問 題 点 があります
薬 剤 耐 性 機 構 次 に 治 療 の 話 を 致 します 最 近 マクロライド 耐 性 菌 というものが 出 現 して 問 題 となっ ておりますが この 耐 性 菌 をより 良 くご 理 解 戴 くためには いくつかの 細 かい 生 物 学 的 な 話 がとても 重 要 ですので 簡 単 にご 説 明 申 し 上 げます まずマイコプラズマは 自 立 増 殖 が 可 能 すなわちヒトの 細 胞 に 寄 生 しなくても 増 殖 できる 一 番 小 さな 生 物 で 大 腸 菌 の5 分 の1 程 度 の 遺 伝 子 しか 持 っていないということが 基 本 に 有 ります このため マイコプラズマは いくつもの 風 変 わりな 性 質 を 有 しています その 一 つとして その 菌 体 内 ではプラスミドと 言 って 外 から 入 って 来 て 菌 を 耐 性 化 させる 外 来 の 遺 伝 子 が 機 能 しないという 特 性 が 有 ります 従 って 他 の 細 菌 においては 最 も 一 般 的 なプラスミドを 介 した 耐 性 機 構 は 存 在 せず 耐 性 機 構 としてはリボソーム 遺 伝 子 の 点 突 然 変 異 のみであるということが 特 徴 です このためマイコプラズマは プラス ミドにより 耐 性 化 するテト ラサイクリン 系 薬 剤 に 対 し ては 耐 性 化 しません 一 方 で 点 突 然 変 異 で 耐 性 がで きるキノロン 系 薬 剤 につい ては 耐 性 化 の 可 能 性 があり 実 際 実 験 的 にはキノロン 耐 性 マイコプラズマが 作 られ ており キノロンの 使 用 頻 度 が 増 せばそれだけ 臨 床 の 場 にキノロン 耐 性 マイコプ ラズマが 出 現 する 確 率 が 高 まりますので 警 戒 が 必 要 です また 遺 伝 子 の 量 が 少 ない マイコプラズマにはこのリ ボソームのオペロンが 1 組 しか 無 いという これも 重 要 な 特 徴 が 有 ります オペ ロンと 言 うのはリボソーム を 作 るための 生 産 ラインで あり リボソームのオペロ ンが1 組 しかないマイコプ ラズマでは そこに 突 然 変 異 が 生 じると その 製 品 即
ちリボソームは 全 てマクロライド 耐 性 ながら 欠 陥 品 となります これは 1 つの 細 胞 内 に 数 100 もあるリボソームが 単 一 の 遺 伝 子 変 異 で 一 斉 にマクロライド 耐 性 になることか ら 菌 が 耐 性 化 するには 便 利 な 性 質 ですが 一 方 でリボソームは 蛋 白 合 成 の 場 であり 菌 自 体 の 増 殖 にとっても 重 要 な 器 官 ですので リボソームが 全 て 欠 陥 品 であることは 菌 自 体 の 増 殖 においてはマイナス 要 因 です 従 って 耐 性 菌 は 同 時 に 増 殖 が 遅 いという 欠 点 も 併 せ 持 っており このことは 実 験 的 にも 証 明 されております まとめると マイコ プラズマの 耐 性 菌 は 増 殖 が 遅 く ミノサイクリンには 耐 性 にならない という 特 性 が 有 ります 疫 学 さてここまではミクロのお 話 をしましたが 今 度 は 視 野 がぐんと 大 きくなって 疫 学 的 なお 話 です マイコプラズマ 肺 炎 に 対 しては 1990 年 以 前 に4 年 周 期 の 大 流 行 が 見 ら れた 時 代 には エリスロマイシンやミノサイクリンなど 治 療 的 な 濃 度 の 範 囲 内 では 菌 を 殺 せない 静 菌 的 薬 剤 が 使 われており そのため 流 行 が 拡 大 していた 可 能 性 が 考 えられま す 1991 年 には 治 療 的 濃 度 の 範 囲 内 でも 菌 を 殺 せる 殺 菌 的 薬 剤 であるクラリ スロマイシンが 導 入 され それ 以 後 は 流 行 が 消 失 し ていました そして 2000 年 それまで 1 株 も 無 かっ た 耐 性 菌 が 突 如 出 現 し 再 び 流 行 が 拡 大 してきたこ とから この 2000 年 に 何 らかの 耐 性 化 の 原 因 が 発 生 したことが 強 く 疑 われ ます この 点 タイミング 的 には 15 員 環 マクロライドであるアジスロマイシンが 2000 年 か ら 市 場 に 出 始 めたことがひとつの 問 題 のようにも 思 えることから in vitro で 耐 性 菌 を 作 る 実 験 を 行 なってみました その 結 果 実 際 の 耐 性 菌 の 中 で 90%を 占 めている A2063G という 種 類 の 耐 性 菌 に 注 目 すると アジスロマイシンはクラリスロマイシンの 4 倍 もの 高 い 頻 度 で A2063G を 出 現 させておりました この 結 果 は 実 際 の 臨 床 とも 一 致 するものであり アジスロマイシンと 耐 性 菌 出 現 の 因 果 関 係 については 今 後 も 慎 重 に 検 討 を 加 えていくべき 課 題 かと 思 われます
診 断 と 治 療 の 流 れ 最 後 に 耐 性 菌 の 存 在 も 踏 まえた マイコプラズマ 肺 炎 の 診 断 と 治 療 の 流 れをまとめま す おもに 学 童 から 若 年 成 人 で 鼻 水 は 目 立 たず 発 熱 とともに 痰 の 少 ない 乾 いた 咳 を しており 熱 が 有 る 割 には 比 較 的 元 気 な 場 合 マイコプラズマ 肺 炎 が 疑 われます レン トゲン 所 見 はマイコプラズマ 肺 炎 に 特 徴 的 なものはありません 炎 症 反 応 は 基 本 的 には 白 血 球 が 1 万 CRP が 10 を 越 えることはありません 確 定 診 断 のためには ペア 血 清 を 用 いた 抗 体 検 査 が 必 要 です 治 療 方 針 ですが 現 時 点 での 第 1 選 択 はやはりクラリス ロマイシンを 中 心 としたマクロライドであり 7 10 日 程 度 の 投 与 が 原 則 となってい ます マクロライド 投 与 開 始 後 48 時 間 以 内 に 解 熱 しない 症 例 では 耐 性 菌 感 染 を 疑 い 臨 床 症 状 から 見 て 必 要 性 が 高 い 場 合 には 薬 を 変 えます この 際 には 耐 性 ができるキノロン 系 薬 剤 よりは 耐 性 のできないミノサイクリンの 方 が 良 いかと 思 います そして 発 熱 初 日 からの 総 発 熱 日 数 で7 日 を 超 えて 発 熱 が 続 く 場 合 にはむしろ 宿 主 側 の 過 剰 な 免 疫 応 答 による 遷 延 の 可 能 性 が 高 く ステロ イドの 併 用 を 考 慮 します ステロイド 開 始 後 は 多 く の 場 合 24 時 間 以 内 には 解 熱 しますので 速 やかに 減 量 を 開 始 し 7 日 以 内 には 終 了 を 目 指 す 短 期 使 用 が 妥 当 なところかと 考 えられます