福 岡 医 誌 103(2):43 48,2012 43 症 例 当 科 でのレボフロキサシン(クラビット 500)の 使 用 耳 疾 患 について 九 州 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 耳 鼻 咽 喉 科 学 分 野 君 付 隆, 吉 田 崇 正, 小 宗 静 男 Efficacy of Levofloxacin 500mg for Middle Ear Diseases Takashi KIMITSUKI, Takamasa YOSHIDA and Shizuo KOMUNE Department of Otorhinolaryngology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan Abstract We examined the cases that prescribed levofloxacin (LVFX) 500mg for middle ear diseases in our hospital. LVFX 500mg was prescribed in 18 cases (7 male, 11 female, 24-81 years old). LVFX was mainly used for the following clinical conditions, 1) otitis media with granulation proliferation : 3 cases, 2) infection to an artificial materials : 5 cases, 3) treatment for or prevention against the inflammation of the inner ear : 4 cases. Three of eighteen cases were ineffective bylvfx treatment. Bacteriological examination indicated LVFX-resistant MRSA or Pseudomonas aeruginosa were isolated in these three cases. Key words : Antibiotics, Quinolone, Otitis media, Cholesteatoma, Infection は じ め に レボフロキサシン(LVFX)は,ラセミ 体 であ るオフロキサシン(OFLX)の 一 方 の 光 学 異 性 体 として 合 成 されたニューキノロン 系 抗 菌 剤 である. 幅 広 い 抗 菌 スペクトルを 有 し, 組 織 移 行 性 にも 優 れている 1). 近 年, 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 において 増 加 傾 向 にある PISP(penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae),prsp(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae),blnar(β-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae)に 対 して 有 効 であり, また,セフェム 系,マクロライド 系 抗 菌 剤 の 耐 性 菌 にも 有 効 である 2). 耳 鼻 咽 喉 科 疾 患 に 広 く 使 用 されており, 特 に 耳 領 域 においては 難 治 性 耳 漏 の 内 服 薬 として 第 一 選 択 として 推 奨 されている 3). Correspondence to : Takashi KIMITSUKI Department of Otorhinolaryngology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan Tel : + 81-92-642-5668;Fax : + 81-92-642-5685 ところが, 抗 菌 剤 の 不 適 正 使 用 に 伴 う 耐 性 菌 の 出 現 が 近 年 問 題 となっており, 耐 性 菌 出 現 の 抑 制 に は 薬 物 動 態 (pharmacokinetics : PK)/ 薬 力 学 (pharmacodynamics : PD) 理 論 に 基 づく 適 正 な 投 与 法 の 選 択 が 必 要 とされている.PK/PD 理 論 に 基 づくと, 濃 度 依 存 性 タイプのニューキノロン 系 抗 菌 剤 は1 日 複 数 回 投 与 よりも1 日 1 回 用 法 で 耐 性 菌 の 出 現 が 抑 制 され,また 安 全 性, 有 効 性 は1 日 3 回 投 与 と 同 等 といわれている 4).そのため LVFX(クラビット )500mg 錠 が 発 売 された. 今 回 われわれは, 当 科 において LVFX 500mg を 耳 疾 患 に 対 して 処 方 した 症 例 を 検 討 し, 疾 患 の 特 徴 と 使 用 目 的,また 検 出 菌 や 効 果 について 調 べ た.さらに, 病 態 に 対 して 適 性 に 使 用 されたか 等 の 検 討 を 加 えた. 対 象 と 方 法 2009 年 11 月 から 2010 年 12 月 までに 当 科 を 受 診 しLVFX 500mg を 処 方 された 症 例 は, 計 40 名 ( 男 性 :18 名, 女 性 :22 名 )であった.この 中 で
44 君 付 隆 ほか2 名 耳 疾 患 は 18 名 ( 男 性 :7 名, 女 性 :11 名 )で 年 齢 24 81 歳 ( 平 均 51.7 歳 )であった( 図 1 a). 疾 患 内 訳 は, 急 性 化 膿 性 中 耳 炎 1 例, 外 傷 性 鼓 膜 炎 中 耳 炎 1 例, 滲 出 性 中 耳 炎 1 例, 慢 性 中 耳 炎 ( 鼓 膜 穿 孔 )6 例, 癒 着 性 中 耳 炎 1 例, 真 珠 腫 性 中 耳 炎 7 例, 好 酸 球 性 中 耳 炎 1 例 であった. 個 々の 症 例 について,どのような 理 由 でLVFX 500mg を 処 方 したか, 投 与 日 数, 菌 検 査 結 果, 効 果 につ いて 検 討 した. 結 果 と 症 例 耳 疾 患 で 抗 菌 剤 を 用 いる 場 合,そのほとんどが 中 耳 炎 に 対 してである. 同 一 病 名 においても 感 染 の 程 度 や 状 態, 施 した 治 療 などにより 抗 菌 剤 の 選 択 には 当 然 差 が 生 じてくる. 疾 患 名 の 内 訳 は 前 述 したが, 疾 患 名 のみではニューキノロン 系 抗 菌 剤 を 投 与 した 理 由 は 不 明 である.そこで, 個 々の 症 例 についてどのような 理 由 でニューキノロン 系 抗 菌 剤 を 選 択 したか 検 討 すると, 大 きく 下 の 理 由 に 分 類 された( 図 1 b). 1) 肉 芽 性 病 変 の 合 併 3 例 2) 人 工 物 への 感 染 / 予 防 5 例 3) 内 耳 炎 疑 い/ 予 防 4 例 4) 鼓 膜 閉 鎖 術 後 の 感 染 / 感 染 予 防 2 名 5) 真 珠 腫 性 中 耳 炎 の 感 染 ( 肉 芽 性 病 変 なし) 3 名 6) 急 性 化 膿 性 中 耳 炎 1 名 それぞれの 症 例 に 関 して, 性 別, 年 齢, 病 名, 要 旨,LVFX 500mg 投 与 日 数, 菌 検 査 結 果, 臨 床 効 果 を 表 1に 示 した. 肉 芽 性 病 変 は 癒 着 性 中 耳 炎, 真 珠 腫 性 中 耳 炎 に 認 め, 人 工 物 への 感 染 は 鼓 膜 チューブ 挿 入 症 例,あるいは 鼓 膜 穿 孔 閉 鎖 に 用 い たベスキチン,コラーゲンスポンジ(テルダーミ ス )に 感 染 した 症 例 である. 内 耳 炎 疑 い/ 予 防 は, 人 工 内 耳 埋 込 み 例, 錐 体 尖 真 珠 腫, 真 珠 腫 手 術 例, 外 傷 性 中 耳 炎 ( 外 リンパ 瘻 疑 い)に 対 してであっ た. 鼓 膜 閉 鎖 術 の1 例 は 感 染 予 防 にて,1 例 は 術 後 の 感 染 に 対 して 使 用 した. 投 与 期 間 は3 14 日 で,7 日 間 投 与 が 最 も 多 かった. 治 療 効 果 は3 例 が 無 効 であり, 全 て MRSA あるいは Pseudomonas aeruginosa の 感 染 であった. 人 工 物 への 感 染 では4 例 中 3 例 で MRSA あるいは aeruginosa の 感 染 を 認 めた.それぞれ 検 出 された 菌 に 対 する LVFX のMIC 値, 効 果 判 定 については 表 2 にまとめた. 全 ての 症 例 において 投 与 を 中 止 する ような 副 作 用 を 認 めなかった. 代 表 的 な 疾 患 について, 肉 芽 性 病 変 の 症 例 1, 2, 人 工 物 への 感 染 / 予 防 の 症 例 7, 内 耳 炎 疑 い/ 予 防 の 症 例 10,12 について 記 載 する. 症 例 1 症 例 :40 歳 女 性 疾 患 名 : 両 癒 着 性 中 耳 炎, 両 蝸 牛 瘻 孔 現 病 歴 : 幼 少 時 左 耳 を 手 術 し( 詳 細 不 明 ),それ 以 降 左 難 聴 あり. 右 耳 は 3-4 年 前 から 難 聴 が 進 行 し, 高 音 が 聞 き 取 りにくい.2010 年 1 月, 良 聴 耳 の 右 耳 より 耳 漏 が 出 現 し 来 院. 鼓 膜 緊 張 部 に 肉 芽 を 認 めるも CT にて 蝸 牛 瘻 孔 を 認 め, 直 接 肉 芽 を 処 置 するのは 危 険 と 判 断 しLVFX 500mg を7 日 間 投 与 した. 肉 芽 は 縮 小 し 耳 漏 も 減 少 したが, 完 全 停 止 には 至 っていない. 鼓 膜 所 見 :LVFX 投 与 前 ( 図 2 a)の 鼓 膜 緊 張 部 の 肉 芽 は, 投 与 後 ( 図 2 b)には 縮 小 している. CT 所 見 : 鼓 膜 は 癒 着, 蝸 牛 瘻 孔 が 疑 われる( 図 2c, 黄 矢 印 ). 聴 力 検 査 : 両 側 とも 高 音 域 の 骨 導 閾 値 が 顕 著 に 上 昇 し( 図 2 d), 蝸 牛 瘻 孔 を 疑 わせる 5)6). 菌 検 査 :MRSA 3 + この 症 例 は 蝸 牛 瘻 孔 を 認 めたため, 炎 症 が 内 耳 ( 蝸 牛 )まで 直 接 波 及 しないように 内 耳 炎 予 防 の 目 的 でも LVFX 500mg を 使 用 した. 耳 漏 出 現 に よる 聴 力 の 低 下 はなかった. 症 例 2 症 例 :56 歳 男 性 疾 患 名 : 左 真 珠 腫 性 中 耳 炎 現 病 歴 : 左 真 珠 腫 にて 2009 年 6 月 に 左 鼓 室 形 成 術 (canal wall up,Ⅲ 型 )を 施 行. 術 後 鼓 膜 弛 緩 部 が 徐 々に 再 陥 凹 し,2010 年 6 月 に 肉 芽 増 生, 耳 漏 出 現 した( 図 3 a).lvfx 500mg を7 日 間 投 与 し, 肉 芽 消 失, 耳 漏 停 止 した( 図 3b).2010 年 9 月 に 再 手 術 を 施 行 した. Corynebacterium species 2 + 症 例 7 症 例 :54 歳 女 性 疾 患 名 : 右 慢 性 中 耳 炎 現 病 歴 : 右 鼓 膜 緊 張 部 に 穿 孔 を 認 め, 鼓 室 粘 膜
耳 疾 患 へのレボフロキサシンの 使 用 45 腫 脹, 耳 漏 があった.LVFX 500mg を7 日 間 投 与 し 耳 漏 停 止 したため,2010 年 2 月 にコラーゲンス ポンジ(テルダーミス )にて office closure を 施 行, 穿 孔 は 閉 鎖 した. Pseudomonas aeruginosa 2 +,Streptococcus agalactiae 2 +,Corynebacterium species 3 + 症 例 10 症 例 :44 歳 女 性 疾 患 名 : 右 外 傷 性 鼓 膜 炎 中 耳 炎, 外 リンパ 瘻 疑 い 現 病 歴 : 耳 掻 きで 右 耳 を 突 き,その 後 より 耳 痛, 発 熱 あり.めまい, 吐 気 はなし. 鼓 膜 は 発 赤 膨 隆 し 耳 漏 を 認 めた( 図 4 a). 注 視 眼 振 頭 位 眼 振 頭 位 変 換 眼 振 は 認 め なかった. 右 骨 導 閾 値 (2000Hz)の 上 昇 を 認 めたため( 図 4b 左 ), 外 リ ンパ 瘻 の 可 能 性 を 考 え, 内 耳 炎 予 防 目 的 にて LVFX 500mg を 7 日 間 投 与 した. 鼓 膜 発 赤 は 徐 々に 軽 快, 耳 漏 は 停 止 した. 右 骨 導 は 15dB と 他 周 波 数 と 同 程 度 になった( 図 4b 右 ). Stenotrophomonas maltophilia 1 +, Corynebacterium species 1 + 症 例 12 症 例 :58 歳 女 性 疾 患 名 : 右 中 耳 錐 体 尖 真 珠 腫 現 病 歴 : 小 児 期 より 右 中 耳 炎 を 繰 り 返 していた. 時 々 右 耳 漏 もあった.15 年 前 に 髄 膜 炎 の 既 往 あ り. 右 難 聴 はあるもいつ 頃 からあるかは 覚 えてい ない. 某 病 院 耳 鼻 咽 喉 科 の CT にて 錐 体 尖 真 珠 腫 を 指 摘 され 当 科 紹 介.めまいの 既 往 はなし. 鼓 膜 所 見 : 弛 緩 部 陥 凹, 肉 芽 増 生 あり. CT 所 見 : 中 耳 錐 体 尖 にかけて 広 範 囲 の 骨 破 壊 を 伴 う 軟 部 陰 影 を 認 めた. 中 頭 蓋, 後 頭 蓋 への 浸 潤 があり( 図 5 a 左 ), 後 半 規 管 瘻 孔 の 可 能 性 あ り( 図 5 a 右 ). 蝸 牛, 外 側 半 規 管 の 瘻 孔 は 認 めな かった. 術 後 経 過 :2010 年 5 月 に 手 術 を 施 行 した. 中 頭 蓋, 後 頭 蓋 の 硬 膜 は 広 範 に 露 出 し 錐 体 尖 方 向 へ 真 珠 腫 が 進 展 するも, 迷 路 骨 は 保 たれており 半 規 管 瘻 孔 も 認 めなかった. 術 中 明 らかな 髄 液 漏 もな かった.しかし 術 後 にふらつきが 継 続 し, 純 音 聴 力 検 査 で 右 骨 導 閾 値 の 上 昇 を 認 めたため( 図 5 b) 内 耳 障 害 ( 内 耳 炎 )を 疑 いLVFX 500mg を3 日 間 投 与 した. Acinetobacter baumannii 1 +, Corynebacterium species 1 + 考 察 キノロン 系 薬 剤 は 濃 度 依 存 性 薬 剤 であるため, 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC)と 最 高 血 中 濃 度 が 重 要 となってくる.すなわち,MIC 濃 度 をできるだ け 超 えるよう 一 回 量 を 多 くする 投 与 法 が 有 効 とさ れ 7), 最 近 では LVFX の 投 与 が 100mg の1 日 3 回 投 与 から 500mg の1 日 1 回 投 与 に 変 わってき た.また 最 高 血 中 濃 度 を 高 くすることは 耐 性 化 防 止 にも 効 果 的 であるとされているため,その 意 味 でも LVFX500mg の1 日 1 回 投 与 が 優 れている. しかし, 最 近 ニューキノロン 系 抗 菌 剤 に 対 する 耐 性 菌 の 報 告 もあり 8), 薬 剤 を 適 切 に 使 用 する 必 要 があることには 変 わりはない. 特 に 中 等 度, 高 度 の 感 染 症 に 内 服 にて 有 効 とされるニューキノロン 系 抗 菌 剤 は 症 例 を 選 んで 使 用 するべきである. 当 科 において LVFX 500mg を 耳 疾 患 に 対 して 処 方 した 症 例 の 特 徴 として,1) 肉 芽 性 病 変 の 合 併,2) 人 工 物 への 感 染,3) 内 耳 炎 疑 い/ 予 防 で 使 用 した 症 例 が 多 かった.いずれも 中 等 度 以 上 の 炎 症 であ り, 適 切 な 使 用 であったと 考 えられる.ただし, 急 性 化 膿 性 中 耳 炎 に 菌 検 査 を 施 行 することなく 第 一 選 択 として 用 いた 症 例 もあり, 今 後 の 反 省 点 と 思 われた. LVFX の 平 均 血 清 中 濃 度 は 100mg 投 与 で5 時 間 後 に 最 高 値 0.77 µg/ml,200mg 投 与 では3 時 間 後 に 最 高 値 2.86 µg/ml となる 1). 今 回 使 用 し たLVFX 500mg ではさらに 速 い 効 果 が 期 待 され, 内 耳 炎 予 防 等 の 速 効 性 を 要 求 される 薬 剤 として 適 していると 考 えられる. 中 耳 鼓 室 粘 膜 への 移 行 性 を み る と,200mg 投 与 で 3-6 時 間 後 に 2.67-11.16 µg/ml 9),2 時 間 後 に 1.01 µg/ml( 組 織 内 / 血 清 中 濃 度 比 :2.73) 1) との 報 告 があり, 多 くの 菌 のMIC90 を 超 える 充 分 な 濃 度 に 達 してい る.500mg 投 与 ではさらに 高 濃 度 の 組 織 移 行 が 期 待 されるため, 肉 芽 に 細 菌 感 染 を 伴 うような 中 等 度 以 上 の 炎 症 において 有 効 と 思 われる.また, 髄 液 移 行 性 については,LVFX 500mg 投 与 2 時 間
46 君 付 隆 表１ 表２ ほか２名
耳疾患へのレボフロキサシンの使用 図１ 対象症例 a 耳 鼻 咽喉頭疾患の割合 への使用理由内訳 47 b 耳疾患 図２ 症例１ a LVFX 投与前鼓膜所見 b 投与後鼓膜 所見 c CT 蝸牛瘻孔が疑われる 黄矢印 d 純 音聴力検査 図３ 症例２ a LVFX 投与前鼓膜所見 弛緩部の陥凹部 位に肉芽を認める 矢印 b 投与後鼓膜所見 図４ 症例 10 a 初診時鼓膜所見 b 初診時聴力検査 左 と LVFX 投与後投与後聴力検査 右 図５ 症例 12 a CT 所見 中頭蓋 黄矢頭 後頭蓋 黄 太矢印 後半規管 黄細矢印 への浸潤が疑われる b 純音聴力検査 術前 左 術後 右
48 君 付 隆 ほか2 名 後 で 脳 脊 髄 液 濃 度 :1.99 ± 0.67 µg/ml, 組 織 内 / 血 清 中 濃 度 比 :0.34 ± 0.09(0.23-0.42)との 報 告 があり 10), 炎 症 の 有 無 にかかわらず 髄 液 への 移 行 は 良 好 といわれている 11).このため, 内 耳 炎 治 療 / 予 防 の 内 服 薬 として 優 れていると 考 えられた. 今 回 の 検 討 で, 人 工 物 への 感 染 にLVFX 500mg が 用 いられていることが 多 かった. 人 工 物 への 感 染 では MRSA あるいは Pseudomonas aeruginosa が 検 出 されることが 多 か っ た( 表 1,2). Pseudomonas aeruginosa に 対 する LVFX の 効 果 については 様 々な 報 告 がなされているが, Pseudomonas aeruginosa の MIC90 は 8.00 µg/ml 9),あるいは 3.13 µg/ml 12) と 報 告 されてい る. 前 述 の 中 耳 鼓 室 粘 膜 への 移 行 性 の 結 果 と 比 較 すると LVFX 200mg では 若 干 濃 度 が 不 足 である が,500mg では 有 用 性 が 期 待 できる. 臨 床 的 には, LVFX 1 日 400mg 分 2 投 与 で 細 菌 学 的 に 消 失 が 100%, 臨 床 効 果 で 有 効 以 上 が 100%との 報 告 や 13), 薬 剤 感 受 性 では 89.5%と 優 れた 感 受 性 を 有 するとの 報 告 があり 3), 実 際 aeruginosa 感 染 に 内 服 薬 としてニューキノロン 系 抗 菌 剤 を 使 用 する ことも 多 い. 今 回 人 工 物 への 感 染 で 第 一 選 択 薬 と して LVFX を 用 いたことは 妥 当 であったと 考 え られる. MRSA に 対 する LVFX のMIC 値 は,4 例 中 3 例 で 8.0 µg/ml であった( 表 2).0.25 µg/ml であった 症 例 ( 症 例 14)は, 明 らかな 耳 漏 はなく MRSA が 感 染 の 原 因 菌 とはなっていないと 考 え られる. 他 の3 例 中 一 例 は 臨 床 的 に 有 効 ではあっ たが, 耳 漏 は 完 全 には 停 止 しなかった( 症 例 1). MRSA に 対 してはこれまでの 報 告 でも 無 効 とさ れており( 細 菌 学 的 に 不 変 100%, 臨 床 有 効 率 50%) 13),MRSA が 検 出 された 時 はキノロン 剤 内 服 での 治 療 には 限 界 があり, 他 の 抗 MRSA 剤 を 選 択 する 必 要 がある. 文 1) 馬 場 駿 吉, 宮 本 直 哉, 伊 藤 晴 夫, 東 内 朗, 柳 内 統, 島 田 純 一 郎, 永 田 総 一 郎, 三 宅 浩 郷, 新 川 敦, 木 村 栄 成, 大 山 勝, 昇 卓 矢, 島 哲 也, 内 薗 明 裕, 松 永 信 也, 大 野 文 夫, 花 牟 礼 豊, 河 野 もと 子, 田 村 献 嘉 之, 所 芳 男, 石 井 哲 夫, 高 山 幹 子 :Levofloxacin(DR-3355)の 耳 鼻 咽 喉 組 織 内 移 行 性 に 関 する 研 究. 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 40 Suppl.3: 326-333,1992. 2) 藤 田 次 郎 : 耐 性 菌 の 動 向 とニューキノロン 系 抗 菌 薬 の 使 い 分 け.Otol Jpn 20(1):37-44,2010. 3) 西 崎 和 則 : 難 治 性 耳 漏 の 治 療. 日 本 医 事 新 報 4492:68-72,2010. 4) 戸 塚 恭 一, 河 野 茂, 松 本 哲 朗, 砂 川 慶 介, 柴 孝 也, 戸 塚 恭 一, 河 野 茂 :Levofloxacin 500mg 1 日 1 回 新 用 法 用 量. 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 57 (5):411-422,2009. 5) 久 保 田 和 法, 君 付 隆, 白 土 秀 樹, 松 本 希, 小 宗 静 男 : 蝸 牛 瘻 孔 症 例 の 検 討. 耳 鼻 と 臨 床 55(6): 229-235,2009. 6) 木 坂 晶 子, 大 橋 充, 君 付 隆, 小 宗 静 男 : 蝸 牛 瘻 孔 を 来 たした 癒 着 性 中 耳 炎 の 聴 力 像.Otol Jpn 19 (4):546,2009. 7) 高 山 幹 子, 石 井 哲 夫 : 抗 菌 剤 postantibiotic effect. 耳 鼻 咽 喉 科 臨 床 91:1183-1189,1998. 8) 井 上 松 久, 久 我 明 男, 海 江 田 哲, 保 坂 美 生, 北 里 英 郎, 佐 藤 優 子, 岡 本 了 一, 江 田 孝 志, 星 野 和 夫, 瀬 戸 勇 :キノロン 系 経 口 抗 菌 薬 プルリフロキサ シンの in vitro 抗 菌 力 及 び 臨 床 的 ブレイクポイ ントにおける 感 性 率 の 比 較 検 討.Jpn J Antibiotics 53:593-608,2000. 9) 佐 々 木 亮, 欠 畑 誠 治, 黒 田 令 子, 飯 田 健 二, 新 川 秀 一 : 慢 性 中 耳 炎 に 対 するレボフロキサシンの 効 果. 耳 鼻 と 臨 床 54:163-169,2008. 10) Scotton PG, Pea F, Giobbia M, Baraldo M, Vaglia A and Furlanut M : Cerebrospinal fluid penetration of levofloxacin in patients with spontaneous acute bacterial meningitis. Clin. Infect. Dis. 33 : e109-111, 2001. 11) Rossi GH, Wright DH, Ibrahim YH, Gunderson BW and Rotschafer JC :Use of fluoroquinolones in central nervous system infections. J. Infect. Dis. Pharmacotherapy 4 : 47-71, 2001. 12) Fujimoto T, Mitsuhashi S : In vitro antibacterial activity of DR-3355, the S-(-)-isomer of ofloxacin. Chemotherapy 36 : 268-276, 1990. 13) 木 村 洋, 古 瀬 秀 和, 岡 崎 慎 一, 喜 連 照 夫, 渡 辺 知 緒, 石 井 健 一 : 中 耳 炎 および 副 鼻 腔 炎 に 対 する LVFX(クラビット)の 効 果 1 日 400mg 分 2 投 与 の 有 用 性. 耳 鼻 咽 喉 科 臨 床 99:151-156, 2006. (Received for publication December 6, 2011)