ホワイトペーパー 2017 年版 USP <1058> との データインテグリティにおける 分析機器適格性評価の役割 著者 Dr. R. D. McDowall R. D. McDowall Limited, UK P. A. Smith Agilent Technologies, Inc. はじめ

ホワイトペーパー 2017 年版 USP <1058> との データインテグリティにおける 分析機器適格性評価の役割 著者 Dr. R. D. McDowall R. D. McDowall Limited, UK P. A. Smith Agilent Technologies, Inc. はじめに 分析機器適格性評価 (AIQ) に関する米国薬局方 (USP) 総則 <1058> は 2008 年に初めて発行されて以来 9 年間 変更されていませんでした 2017 年に USP は <1058> を 2 回改訂しました これらの改訂は AIQ に大きな影響を及ぼし AIQ に特化した総則を持つ唯一の主要薬局方であることから USP <1058> の改訂は世界的に大きな意味を持ちます 規制対象ラボが 2017 <1058> の要件に完全に準拠できるようにするため アジレントは <1058> の作 成に深くかかわったコンプライアンスコンサルタントの Bob McDowall 氏と連名で 4 つのホワイトペー パーを発表しました このシリーズは次のホワイトペーパーで構成されます 1 1. 2017 年版 USP <1058> の変更点 2. 2017 年版 USP <1058> へ準拠するには 2 3 3. 2017 年版 USP <1058> とのデータインテグリティにおける分析機器適格性評価の役割 4 4. 2017 年版 USP <1058> における性能適格性評価の意味 分析機器適格性評価 (AIQ) に関する USP <1058> の改訂版が 2017 年に発効されました 5 総則の変 更点については このホワイトペーパーシリーズの 1 作目 2017 年版 USP <1058> の変更点 1 で説 明しました 本ホワイトペーパーでは AIQ とデータインテグリティの関係を考えると同時に データイン テグリティが保証されるように 確実に適格性評価済みの分析機器とバリデーション済みのコンピュータ システムをセットアップし 構成するために ラボがしなければならないことについて検討します

データインテグリティ : 医薬品 業界における監査の重点分野 2005 年に発覚した Able Laboratories の不 6 正事件以来 データインテグリティは 規制 対象ラボの監査の中心項目となりました 世 界中の検査局が ハードコピーではなく 電子 的に記録されたデータに重点を置いたデータ インテグリティ監査のトレーニングを受けまし た 図 1 は 2005 年から 2017 年までの各 年に FDA が発行したデータインテグリティ関 連の警告書の数を表した傾向グラフです 同様の傾向が EudraGMDP 違反レポート など その他の法規制データのデータインテ グリティにも見られ 報告されるデータイン テグリティ違反数の増加の明白な証拠となっ ています この傾向に伴い MHRA 7 FDA 8 WHO 9 PIC/S 10 EMA 11 GAMP 12 の発行す るデータインテグリティガイダンス文書の量も 増えました ラボのコンプライアンス : 監査による指摘例 規制への違反内容を精査するとき 監査と検 査において 分析ラボに引き続き焦点が当て られることは間違いありません 付録 1 表 1 は 近年のラボのコンプライアンス不適合の例 をまとめたもので 出典は以下のとおりです FDA 警告書 の査察所見 EudraGMDP コンプライス違反データ ベース FDA Warning letters 40 R 2 = 0.9 35 33 35 30 26 23 30 25 27 20 15 16 17 22 13 15 10 10 13 5 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Year 図 1. データインテグリティに関連する FDA 警告書の傾向 データインテグリティに関連する多くの FDA 警告書が クロマトグラフィーデータシステム (CDS) の使用に着目していて 表 1 にはその例がいくつか収録されています 正確性 : 事例 19 このような不適合 ( 表 1 参照 ) を見れば 監査において 規制当局がどの程度 詳しい調査を行うかが分かります 現在の FDA の考え方を示すものとして 表 1 事例 22 (2017 年 11 月 ) にある警告書では マニュアル積分や実 務の品質監督のために必要な承認済みプロト 監査証跡レビュー : 事例 25 キャリブレーションミス : 事例 12 15 同時性 日付 / 時刻の改ざん : 事例 3 10 コル の欠如に言及しています この警告書は プロセスバリデーションにおける重大な不適合で始まっているものの この欠如については明確に言及しています 事例 20 が重大な のは 規格外 (OOS) の慣行に対する警告書データバックアップ : 事例 14 の査察所見に対して この企業は機器の適合 ファイルの削除 : 事例 2 5 13 24 マニュアル積分 : 事例 22 性を含む情報の提供を求められているからです 監査官は ラボ運用のさらに詳細な点を 重視するようになりました パスワードの共有 : 事例 16 2017 年に行われた USP <1058> の改訂でシステム適合性 : 事例 18 は ラボの監査と検査において AIQ にさらに 試験的な注入 : 事例 23 バリデーションされていないソフトウェア : 事例 11 27 機器適格性評価 : 重点が置かれることが予想されています AIQ の実践を <1058> に合わせることが ますます重要になります 不適合データや違反を見直すときには 規制への違反は文書化されるが その元となった 根本原因は文書化されないことを理解するこデータインテグリティ : 事例 4 17 とが重要です 表 1 事例 16 には 共有ログ 不完全性 : 事例 1 7 一貫性がない : 事例 1 不履行 : 事例 8 9 11 インアカウント情報の使用 ( このため 作業の責任を個人に帰することができない ) を違反として挙げていますが 根本原因は記載されて いません 根本原因は不明ですが ( 外部組織 PQ がない : 事例 6 29 30 使用範囲 : 事例 26 28 機器の適合性 : 事例 20 が警告書を受け取った ) ラボが適切に技術的に管理されていない ( または 技術的管理がうまく実装されていない ) ソフトウェアを使用 しているか またはユーザーライセンス料金をソフトウェアの未検証機能の使用 : 事例 21 2

節約しようとしている可能性があります このような例は ソフトウェアが目的の用途に対してバリデーションされていなかったか または このような問題はバリデーション作業によって特定され 修正されたであろうことを明確に示しています データインテグリティは ソフトウェアバリデーションに対する新たな関心に拍車をかけます ( 例えば 表 1 事例 11 を参照してください ) 不適合や品質の逸脱に対する企業の対応は その組織の是正措置と予防措置 (CAPA) システムに明記する必要があります などの監査に対する優れた CAPA 対応により 483 から FDA 警告書などの FDA 措置へのエスカレーションを制限できます 13 現在使用されているラボ用ソフトウェアの多くは データインテグリティへのコンプライアンスに重点を置かずに開発されている可能性があります 例えば 一部のソフトウェアは 監査証跡レビューを電子的に記録する機能を持っていない可能性があります 理想的なクロマトグラフィーデータシステムの設計については McDowall および Burgess による 4 部作 14 を参照してください ラボのプロセス 分析機器 コンピュータシステムすべてのセットアップ 設定 バリデーションを行い 規制対象ラボで生成されたデータのインテグリティを保証します 検査と監査は限られた時間内に企業のシステムの一部に対して行われるため 何らかのデータインテグリティの問題が特定された場合 ラボの作業全体が疑われる可能性があるというリスクがあります このため 貴社で生成されたデータすべてのインテグリティが疑問視されます (FDA 警告書 出典 : ucm397054) 重要なのは 最初のセットアップ時に適用されたデフォルトのソフトウェア設定や構成を使用するのではなく 分析機器の適格性を評価し 目的の用途で使用している際のデータインテグリティを保証することです データインテグリティ : 理解のためのモデル 参考文献 セクションにリストアップされている多数のデータインテグリティガイダンスは 定期的に改訂される可能性があります つまり これら数百ページにもおよぶデータインテグリティガイダンスへの追加が定期的に行われます ラボにとっては このように大量の調和の取れていない情報を 実務上 有益な方法で解釈し 理解する方法が問題になります 図 2 は USP <1058> のデータ品質トライアン グルで AIQ が品質の高いラボデータの基礎 であることを表しています 以下にあげるデータ品質トライアングル の原則は すべてのラボに適用されます AIQ は 品質の高い分析データの基礎 です 階層構造 : 機器の適格性を評価する必要が あります メソッドバリデーションでは 適格性 評価済みの機器を使用します サンプルの試験は バリデーション 済みのメソッドを使って行います システム適合性とコントロール サンプルは 使用時にシステムが 動作することを実証します すべての層が必須です 図 2 の各層につけられた色は データ品質 トライアングルの原則と 図 3 に示す 4 層の データインテグリティモデルの関係を表してい ます 品質管理チェックサンプル システム適合性試験 分析メソッドの検証 分析機器適格性評価 図 2. USP <1058> におけるデータ品質トライアングル 3

この 4 層モデルは ガイダンス文書のあらゆるエリアを網羅し これらを企業の医薬品品 分析法の開発と品質管理 品質保証 質システムのデータインテグリティモデルで表現する手段です それぞれの層が その 1 つ上の層を支え 上下の層と相互に作用します 基礎が適切でなければ スタッフが最大限努力しても その上にのっている層が崩れる恐れがあります USP <1058> がどのように役立 3 層 2 層 適切でレポート可能な結果を適切に分析取得日および変換された 完全で信頼性が高く 正確なデータ適切なジョブに 適切な分析手続き実際の使用条件にのっとってバリデーションまたは検証 品質監督 作業のコンプライアンスチェック データインテグリティの監査 データインテグリティの査察 つかをみるには 第 1 層を中心に データインテグリティモデルの各層を検証します 1 層 適切なジョブに 適切な機器とシステム目的の用途に適した適格性評価および またはバリデーション データインテグリティモデルは家に例えることができます 基礎がしっかりしていなければ 家は倒壊します モデルも基礎から始まり 次のように上へと構築されていきます 基礎 適切なデータ管理 : 基礎とは 基本的に 組織内の機能グループすべてに影響を与えるデータ管理です これには データインテグリティに適した企業文化の育成が伴いますが そのためには 人々が誤りを認め 必要なアクションを文書化できるオープンな文化を作り出すリーダーシップが経営者に求められます これに データインテグリティポリシーと データインテグリティに関する効果的なトレーニング手順およびポリシーの遵守状況の監視手順が加わります 第 1 層 ジョブに適した機器とシステム : 分析機器の適格性評価とコンピュータシステムのバリデーション 第 2 層 ジョブに適した分析手順 : ここでは サンプルの分析に使用される分析手順 ( メソッドなど ) が開発され 現場での使用に向けたバリデーションまたは検証が行われます 第 3 層 適切でレポート可能な結果を適切に分析 : 製品品質が十分であること 製品の製造販売承認や製品ライセンスへ適合していることを実証するために サンプルが採取されます データ管理基礎データインテグリティ (DI) に対する適切な企業文化と認識経営陣のリーダーシップ DI ポリシーおよび手順 スタッフ向け DI トレーニング図 3. データインテグリティモデル (RSC の許可を得て CDS2 から転載 ) 品質保証 組織全体 : 図 3 の右側にあが含まれている場合 この警告書には 通常 る QA 機能は 規制やポリシー 手順へ組織がその対応のためにすべきことについてのコンプライアンス 監査 定期的な確の詳しいアドバイスも記載されています (FDA 認 データインテグリティ調査の実施な警告書 ucm546319 を参照 ) ど 組織全体 ( 基礎層および第 1 ~ 3 データインテグリティに関する記載のある層 ) の品質を監督します FDA 警告書の多くには 問題の規模や発生原 何が変更されたか 大半のデータインテグリティ評価と改善プログラムには 企業がビジネス上のプレッシャーから最低限のコストで 迅速に改善できる方法を探すというリスクが伴います その結果 企業が 問題の根本的な原因を明らかにすることなく 解決策だけを求める可能性が生まれます 例えば 技術的管理改善のため コンプライアンス違反のソフトウェアをアップグレードまたは置き換えること ( 例 : 21 CFR Part 11 Compliance) は データインテグリティリスクの軽減に欠かせない手順ですが それだけでは パスワードの共有など データインテグリティを妨げる不適切な行為を防止するために必要な企業文化への変化はもたらされません FDA 警告書にデータインテグリティ違反 因を認識することなく 単に 問題を解決 するという申し出は FDA に却下されることが示されています ( 例えば 当社では新しい手順を記述し 全従業員に再トレーニングを行います ) 一般的にこのようなことは データインテグリティのコンプライアンス違反に対する法規制上の影響を悪化させることになります 根底にある原因を解決せずに問題を解決しようとすることは 割れ目の上に紙を貼ってごまかそうとするようなものです 一歩下がって 大きな企業利益をもたらす 実用的な方法を再設計する必要があります 振り返ってみると データインテグリティの改善に向けた ( ギャップ分析とリスク評価に重点を置いた ) このアプローチは 21 CFR 11 コンプライアンスに対するコンピュータシステムの評価と改善のようなものになり 長い時間と大きな手間がかかる割には ビジネスに対する直接的なメリットはほとんどありません 問題は コンピュータシステムとともに 紙による処理もデータインテグリティの対象で Part 11 よりも大きな問題であるという点です 4

規制当局のガイダンス文書が期待していることは極めてシンプルで 業界全体で現在行われている業務慣行の改善です 例えば 英国の MHRA は 2016 年 7 月のガイダンス 7 で次のように引用しています 自動データ取得 または天秤などの機器に接続されたプリンタ (125 行目 ) 参考文献 7 (MHRA ガイダンス ) の図 1 は ソフトウェアを使用しない 極めて簡単なシステム に分類される紙による記録の使用を裏付ける表です 分析用天秤などのシステムには 少なくとも サンプル物質や標準物質の重量を記録するためのプリンタが必要です 読み取りから得られた値は 規制対象ラボでは使用できません クロマトグラフィー機器など その他のタイプの機器では クロマトグラフィーのプリントアウトは オリジナルデータを表していません 7 データインテグリティに対するこのリスクベースのアプローチの原則は MHRA 2018 Guidance 15 でさらに拡張されていますが この表は削除されています ガイダンス文書は ハイブリッドシステムにも目を向けています WHO のガイダンス 9 は ハイブリッドシステムを次のように定義しています 確認および保存を必要とする総合的な記録のセットであるオリジナルの電子記録と 紙による記録が組み合わされたコンピュータシステム このガイダンスにはさらに 次のように記載されています ハイブリッドシステムの使用を推奨しない ハイブリッドシステムの置き換えを優先するべきであるハイブリッドシステムアプローチを止める理由は 管理と調整を続けるために 2 組の媒体 ( ハードコピーと電子記録 関連するコンテキストメタデータ付き ) が必要であることです FDA のガイダンスには 基礎となる電子記録は完全なデータの一部で ハードコピーとともに保存する必要があると記載されています 多くの ( あるいは大半の ) ラボが ハイブ リッドシステムを使用し続けるか またはハードコピーを生データと位置付け 多くはこの先どう進めていくべきか理解できていません FDA Level 2 ガイダンスには ハードコピーは従前規則の要件を満たさないと明示されています 16 データインテグリティの影響 : 現在の業務慣行の改善 多くの規制対象ラボは 今でも従来のアプローチに基づいたワークフローに従って サンプルの分析や承認を行っています このようなワークフローは 過去に使用されていた紙をベースとしたシステムに合わせて設計されたもので ( 例えば 20 世紀においては紙が一番でした ) これがハイブリッドシステムの継続的拡散という結果を招きました 紙を生データと位置づけ 記録を作成したコンピュータシステムを無視したことが大きな過ちで 規制当局からの警告につながります PIC/S ガイダンス 10 のセクション 5.5.4 では データを正確かつ透明性をもって取得し 処理するための自動プロセスを設計 バリデーションすることを推奨しています データインテグリティ改善プログラムには 新しい解決策が次の目的をもって実装される利点があります 紙による記録 : 紙による記録をできるだけ廃止し 効果的なシステム弾力性を備えた 堅牢な電子プロセスと IT バックアップを導入します 電子トレーサビリティ : 権限を持つ個人によるアクションの電子トレーサビリティを提供するアプリケーション (Audit Trail など ) を購入するべきです 計算 : 手計算や 印刷されたデータをほかの形式 ( スプレッドシートやそれに類するもの ) に手作業で転記するのを止め 機器データシステムなどバリデート済みのアプリケーションのような ソフトウェアにプログラミングされた計算を実装します ソフトウェアに用意されているカスタムフィールドも使用できますが バリデーションが必要です ソフトウェアのアルゴリズム : CDS などのソフトウェアに組み込まれているアルゴリズムは どの CDS でも同じというわけではありません そのため 調和のとれた AIQ ソリューションの適用が制限され 個別のアプローチが採用される原因になります 電子的な作業には次のような利点があります 電子データ ソースから取得 メタデータ コンテンツと意味を保持 手作業によるデータ入力 最小限に抑えられる または廃止 ( 転記チェックの必要がない ) 手作業による計算 バリデーション済みの自動計算に置換 ネットワーク化されたソリューション スタンドアロンシステムに取って代わる 安全なコントロール 記録とデータ 安全な管理 情報 標準化 バックアップおよび復元プロセス 監査証跡 変更点 電子署名 必要な場合 ハードコピー 必要最低限に抑えるプロセスの簡素化 および改善アプローチを取るときには 分析機器や関連する制御ソフトウェアをユーザー要件仕様書 (URS) で適切に指定しなければなりません 適切に機器の適格性を評価し アプリケーションをバリデーションするにはこれが必要です 例えば グラジエントミキシングの範囲 流量 波長範囲 ソフトウェアが生成する電子記録の保護などはすべて URS で指定する必要があります 5

データインテグリティで AIQ が重要な理由 図 3 のデータインテグリティモデルの第 1 層 は ジョブに適した機器とシステム つまり AIQ とコンピュータシステムバリデーション (CSV) です これは USP <1058> のデー タ品質トライアングルに反映されています ( 図 2) AIQ と CSV を最下層に配置するの は どちらのモデルでもこれがトレース可能な 基準 またはキャリブレーション済みの装置に 対して機器が正確に機能していること および 試験可能なユーザー要件に対して構成済みソ フトウェアが検証されていることを保証する唯 一の層だからです これが 高い品質のデー タをもたらす分析的基盤です AIQ は データ品質トライアングルとデータイ ンテグリティモデルの両方で その上にある層 に欠かせないものです 分析機器や関連する 制御ソフトウェアの正確な機能や動作が保証 されなければ その上にある層は正しく機能 しません ラボで生成されたデータのインテグ リティが損なわれます このため データイン テグリティの問題は人間だけが引き起こすわ けではないということに気付くことが重要で す 分析機器も問題の原因になり得ます 作業量を減らすには 機器 ソフトウェアの機 能 機器の適格性評価 ソフトウェアバリデー ションの標準化を検討しましょう これが実現 すれば 複数の機器に 1 つの URS を適用で きるため スケールメリットが生まれます ラ ボにおけるデータインテグリティプログラムに より 作業方法の種類や適格性評価 および バリデーションが必要なシステム数の削減とと もに 法規制に関連するリスクや費用の低減 が促進されます 分析機器の適格性評価を実施しなかった または実施したが不適切だったことがデータインテグリティに与える影響は データ品質トライアングルの上層や データインテグリティモデルの第 2 3 層にも及びます 分析手順の開発とバリデーション : 手順を質の高いものにすることで メソッドバリデーションや検証が 確認だけとなる堅牢なメソッドが保証されます ICH Q2(R1) に従って 安定性や不純物プロファイルなどの手順に基づき 測定するパラメータを決定するよりもこちらの方が優れています この時点で クロマトグラフィーシステムの適合性試験パラメータと許容範囲を設定し 検証する必要があります この重要性については 本ホワイトペーパーシリーズの 4 作目 2017 年版 USP <1058> における性能適格性評価の意味 4 で検討しています メソッド移管 : 標準化された機器で実行される堅牢な分析手順は 機器メーカーや第 2 サイト CMO/CRO ラボへ簡単に移管できます ルーチン分析へのメソッドの応用 : 分析機器やあらゆる関連ソフトウェアの正確な動作は 堅牢な分析手順とともに データインテグリティモデルの第 3 層で生成 解釈されるデータのインテグリティを保証するために欠かせないものです データ品質トライアングル ( 図 2) とデータインテグリティモデル ( 図 3) の上層は メソッドおよびアプリケーション固有のもので 分析機器や関連する制御ソフトウェアの適格性が適切に評価されていること また必要に応じて ソフトウェアのバリデーションが行われていることを前提にしています ただし AIQ 層だけは 機器が正しく機能しているかどうかに注目します 核心 : ユーザー要件 使用している分析機器の適格性が評価され 関連ソフトウェアのバリデーションが行われていることを確認するには 機器の操作パラメータとソフトウェアの目的用途をユーザー要件仕様書 (URS) に明文化することが重要です 図 4 は 2017 USP <1058> の 4Q ライフサイクルモデルです OQ 中に分析機器とコントロールソフトウェアの URS 要件を試験し 検証する必要があります しかし これは全体像のほんの一部に過ぎません グループ C 機器で使用されるソフトウェアの構成も必要です GAMP カテゴリ 3 のソフトウェアの構成では 少なくとも 役割とアクセス権限 データの保管先を定義し また システムクロックやデータファイル ゴミ箱へのアクセスを防止するためにワークステーションのセキュリティを設定します さらに複雑なソフトウェアでは 構成がさらに拡張され 電子記録の保護や監査証跡機能の有効化 電子署名の使用のコントロールも含まれます これらの構成はすべて URS に明記する必要があります 機器のデータシステムソフトウェアのバリデーションについては ライフサイクル全体で要件がトレース可能になっていなければならないと EU GMP Annex 11 で要求されています これを実現する最短ルートは ホワイトペーパーの 2 作目 2017 年版 USP <1058> へ準拠するには 2 にあるとおり 単純なナンバリングシステムを採用することです 6

作業が正確に行われることを保証するため ラボは以下の分析を行って機器の適格性評価が 2017 USP <1058> の要件を反映していることを確認する必要があります ギャップ分析 : 分析機器の適格性評価およびソフトウェアのバリデーションのポリシーと手順 2017 USP <1058> 要件の違いを特定します 2017 USP <1058> に対応するには 多少の変更が必要になります リスク評価 ラボの URS または設計時適格性評価 (DQ) 既存の適格性評価の制限範囲外 または機器のメジャーアップグレードを使用 OQ による URS の検証 運転時適格性評価 (OQ) 定期的 移動 または メジャーアップグレード 性能適格性評価 (PQ) 機器の廃棄 定期的なレビュー : ラボ機器の定期的なレビューと監査では 2017 年要件が文書化されていることを確認します このよ 据付時適格性評価 (IQ) うな要件には 計算の検証 ユーザー定義プログラムのコントロール データイン 初期適格性評価 継続的再適格性評価 廃棄と取り外し テグリティを保証するソフトウェアの構成 があります 必要に応じて改善活動を実施します 図 4. URS と OQ フェーズの関係を示した 4Q モデル URS: これは 機器の適格性評価やソフトウェアのバリデーションで 検証できるように文書化する必要があります AIQ と CSV の統合 : 機器の適格性評価とコンピュータシステムのバリデーションの両方に対応する共通アプローチを作成します このような活動にタイムリーに着手するため 必要に応じて 外部の評価能力も取り入れ アドバイスやコンサルティング リソースを提供してもらうとよいでしょう これらのポイントは 241 ~ 360 nm をカバーする HPLC 検出器の仕様書で説明されています また この操作範囲の適格性は機器で初めて行われる OQ で評価されます しかし AIQ が対応していない操作範囲のメソッドが必要な場合にはどうなるのでしょうか 新しいメソッド : 239 nm ある新しい分析メソッドでは 操作値 239 nm が必要です 241 nm と 239 nm に それほど大きな違いがあるでしょうか USP <621> に基づく波長精度は ± 3 nm です したがって 239 nm は 241 ±3 nm の範囲内であるため 許容範囲内であると妥当性を説明することもできます しかし URS を改訂しなければ 241 nm は検出器の操作範囲の下限値として解釈されます この説明を QA や査察官が認めると思われますか 新しいメソッド : 230 または 220 nm 新しいメソッドで 230 nm または 220 nm での検出が必要であるとします URS と適格性評価された範囲を適用すると コンプライアンス違反になってしまいました これは大問題です 規制当局は 内挿は認めていますが 外挿は認めていません 機器適格性評価で操作範囲の外挿を正当化することは推奨されません その代わりに 変更管理依頼を提出し URS を改訂して適切な波長精度を使い 追加の波長精度試験を行います 機器適格性評価の科学的アプローチについて 次の 3 つの例が取り上げられています 例 1: ±3 nm よりも厳しく波長を制限している場合 あるラボでは HPLC 検出器の適格性評価を行うとき クロマトグラフィーの波長について USP <621> で要求されている ±3 nm よりも厳しい許容基準を適用しています 波長仕様 ± 1 nm は HPLC UV 検出器では珍しくありませんが 通常は ランプ発光線に基づくもので 日常的な使用における条件ではありません 適格性評価試験に 規制要件よりも厳しい制限を適用することは良い慣習のように思えるかもしれませんが AIQ のバリデーションライフサイクルで この制限が適用可能であることが実証される場合に限り 慎重に適用する必要があります それ以外の場合 機器が厳しい制限を満たせない可能性があります 7

例 2: 使用範囲 241 nm までのホルミウム溶液を使用して検出器 または分光計の適格性を評価するとします 235 nm での測定が要求された場合 どうなるでしょうか 何をすればよいでしょうか 新しい測定は 適格性が評価された範囲外で行われますが 規制当局は外挿を好みません 新しい範囲をカバーし ユーザー要件を更新するために 追加の適格性評価を行わなければなりません OQ を改訂し URS および DQ とともにこの変更を取り込む必要があります 例 3: 200 nm 以下での使用 200 nm 以下で HPLC UV 検出器の波長性能を測定することはできません カフェイン標準の 205 nm ピークを下回る標準物質はありません つまり これは唯一取り得る科学的選択肢が正当であるという珍しい例です ( 例えば カフェインのピーク 205 nm を測定し 200 nm のパフォーマンスが許容範囲である理由の正当性を説明します ) 使用される波長は 検出器の仕様範囲でなければなりません OQ PQ メンテナンス システム適合性試験など 使用のライフサイクル全体で 機器性能を評価する必要があります 分析機器およびシステムのデータインテグリティについて考慮すべき点 グループ B および C 機器の場合 生成されたデータのインテグリティを保証するには 使用可能なソフトウェアの機能に応じて 何をしなければならないでしょうか このセクションでは 以下にあげる AIQ のデータインテグリティ要件に関する重要な情報を説明します トレーニング セキュリティとアクセスコントロール オペレーティングシステムの技術的管理 電子記録の保護と保存 ハードコピートレーニング AIQ またはソフトウェアバリデーション作業の実施または確認担当者は 担当する作業 ( 例えば トレーニング記録に記入されたもの ) のデータインテグリティ要件に関するトレーニングを受ける必要があります セキュリティとアクセスコントロール権限を持つ個人だけが機器を利用できること および作業が 1 人の作業者により行われることを保証するためには以下の設定が必要です すべてのユーザーに対し ユーザーごとに異なる ID ( 例えば ユーザー固有のログインとパスワード ) ユーザーリストの作成と維持 現在 および過去のユーザーとその ID をリストにします これは 名前とサインの対照表の電子版に相当します ユーザー ID の再利用の禁止 ユーザーそれぞれに 以下のアクセス権限を与える必要があります 分析者 管理者 研修生 ラボ管理者 IT 管理者など 担当するタスクに適したアクセス権限 管理者権限を持ったユーザーなど 可能な限り 利害の対立を回避 2 ~ 3 人のユーザーで使用するスタンドアロンシステムの場合 MHRA ガイダンスは 管理者であるユーザーが 2 つのユーザータイプでログインできるようにすることを推奨しています 1 つめのユーザータイプは ユーザー権限のない管理者で 2 つめは管理者権限のないユーザーにします リスト : 現在 および過去のユーザーとそのユーザータイプのリストが必要です ユーザータイプとアクセス権限は バリデーション文書の一部として 明文化する必要があります また これはデータインテグリティ監査と定期レビューの対象となります オペレーティングシステムの技術的管理 PC ワークステーションや一部の機器では オペレーティングシステムやディレクトリ内のデータ システムクロック ゴミ箱へのアクセスを 権限を持つ個人のみに制限する必要があります 通常 これには Windows のセキュリティを確立し 維持する IT 管理者が含まれます マルウェアの侵入や記録の不正コピーを防ぐために USB メモリデバイスの使用を禁じている組織もあります 8

電子記録の保護と保存以下の項目を検討し バリデーションで使用する仕様書に記載する必要があります 電子記録のコントロールを可能にするような アプリケーションの構成 ( 例えば データの上書き防止 監査証跡の有効化 データ変更の理由 ) 電子署名の有効化 : GMP 規制では 実施者と確認者の署名のみ必要とされています 電子記録を安全に保存できる場所の確保 理想的には ネットワーク上に安全な場所を確保します 効果的なバックアップと障害復旧プロセスの実現 これらの試験と文書化も必要です アプリケーションで行われていない場合は 生成される記録 / ディレクトリの名前付け規則を考案し 維持 これは 電子記録を簡単に取得できるようにするためです タイムスタンプのフォーマットが正しく 不明瞭でないことを確認します 例 : HH:MM:SS 12 または 24 時制 DD MMM YYYY ハードコピー ( 必要な場合 ) 機器 または機器のデータシステムからの出力は 最小限に抑える必要があります 規制当局は電子記録に注目し 紙を第 2 の情報源としているため ハードコピーは最小限に抑えるのが賢明です 例えば 最終報告書の印刷だけにとどめます 以下の項目を適用する必要があります すべてのハードコピーは 基礎となる電子記録と電子的に関連づける必要があります ( データファイルと 以下の関連するコンテキストメタデータの両方 ) データファイルと実行 ID 取り込みメソッド 解析メソッド 個々の値から報告可能な結果への計算 監査証跡エントリ すべてのハードコピーには 例えば X/Y ページ などの適切な文書コントロールと 日付および時刻が必要です 電子署名を使用している場合 手書きの署名は必要ありません ハイブリッドシステムの場合 試験実施者は各ハードコピーに手書きで署名し 同僚に確認してもらう必要があります まとめ 分析結果の完全性について説明を求められる ことがあります その原因はデータインテグリ ティで これには情報の完全性や 分析的測 定の科学的妥当性が含まれます 分析機器適 合性評価は 機器の目的の用途と AIQ 中の 機器性能の測定および評価を関連付けること により 分析機器の科学的妥当性に対処でき るように設計されています 本ホワイトペーパーに含まれるモデルは メ ソッド開発やバリデーションから バリデー ション済みメソッドのサンプル分析への応用 まで 実施する分析作業すべての成功に AIQ が欠かせないことを示しています 徹底的な 機器適格性評価やソフトウェアのバリデーショ ンを実行することで メソッドと分析が信頼で きるものであることが保証され 規制措置を 受ける可能性が低くなります 目的の用途や URS に対して 期待どおりの動作を続けるこ とを保証することが PQ の役割です これに ついては 本シリーズの 4 作目 2017 年版 USP <1058> における性能適格性評価の意 4 味 で検討します 9

参考文献 1. 2017 年版 USP <1058> の変更点 アジレント テクノロジー 白書 資料番号 5991-9418JAJP 2018. 2. 2017 年版 USP <1058> へ準拠するには アジレント テクノロジー 白書 資料番号 5991-9419JAJP 2018. 3. 2017 年版 USP <1058> とのデータインテグリティにおける分析機器適格性評価の役割 アジレント テクノロジー 白書 資料番号 5991-9420JAJP 2018. 4. 性能適格性評価の意味 アジレント テクノロジー 白書 資料番号 5991-9421JAJP 2018. 5. USP General Chapter on Analytical Instrument Qualification (AIQ), <1058> USP 40-NF 35, through 2nd Supplement, accessed online at: https://hmc.usp.org/about/generalchapters 6. FDA website Reference ucm258236, Four Managers of Now-Defunct N.J.Generic Drug Maker Admit Fraud, 8 March 2007.https://www.fda.gov/ICECI/ CriminalInvestigations/ucm258236. htm 7. MHRA, GxP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry: Draft for consultation July 2016. 8. FDA, Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry, April 2016. 9. WHO, Guidance on Good Data and Record Management Practices, September 2015. 10. PIC/S, Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments, PI 041-1 (Draft 2), August 2016. 11. EMA, Good Manufacturing Practice (GMP) Guidance to Ensure the Data Integrity of Data that are Generated, August 2016. 12. ISPE GAMP Guide: Records and Data Integrity, ISBN 978-1-936379-96-5, 2017. 13. Mark Ciceran and Troy Fugate, Proper Remediation Planning for Observations: A Firm s Best Approach in Avoiding a Warning Letter, Journal of GXP Compliance, Volume 18, Number 1, 14 February 2014. 14. McDowall, B.; Burgess, C. The Ideal Chromatography Data System for a Regulated Laboratory, Part 4, Assuring Regulatory Compliance,, LCGC North America, February 2016, 34(2), 144-149. 15. MHRA GXP Data Integrity Guidance and Definitions: Revision 1: March 2018. 16. FDA, Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance - Records and Reports, Accessed February 2018 (Ref.: ucm124787). 10

付録 1: ラボにおけるデータインテグリティの コンプライアンス違反の事例 No. データインテグリティ関係の引用文の例 査察所見 参考文献 1 62 台の機器 (SMF) のうち 完全な適格性評価を受けたのは 4 台だけでした さらに 5 台の機器で適格性評価 : EudraGMDP は DQ IQ OQ ステップしか実施されていませんでした 一貫性がない / 不完全出典 : 35325 2 貴社は 定期的に高速液体クロマトグラフィー (HPLC) サンプルの再試験を行い 妥当性を確認せずに データインテグリティ : FDA 警告書古いクロマトグラムを削除しました ファイルの削除 / 不完全なデータ出典 : ucm527005 3 分析者が 事前に日付が記入されたラボワークシートを使用していることが確認されました データインテグリティ : FDA 警告書同時性出典 : ucm516163 4 HPLC システム 10 の適格性評価中 合格となる結果が得られるまで 4 回連続で試験を行いました 適格性評価 / データインテグリティ : 反復作業 / 完全なデータ 3003882513, 4 April 2016 5 ガスクロマトグラフィー機器に接続されたコンピュータのゴミ箱フォルダに 多数のデータファイルがデータインテグリティ : FDA 警告書見つかりました ファイルの削除 / 完全なデータ出典 : ucm528590 6 さらに 機器性能を保証するために必要な PQ が使用前 または定期的に行われていません 適格性評価 : PQ が行われていない機器の使用 1000526113, 13 May 2016 7 ガスクロマトグラフィー (GC) 機器のキャリブレーションが不完全でした 運転時キャリブレーション の適格性評価 : レビューには HS オーブン温度 ノイズおよびドリフト S/N 比が含まれていませんでした 不完全 3005447965, 21 February 2017 8 具体的には 仕掛品 最終製品 および全製品の安定性用検体の試験に使用されるラボ分析機器の適格性評価 : 出典 : 483 Report for 適格性評価を実施しませんでした 不履行 FEI1000523113, 13 May 2016 9 これには 適格性が評価されていない HPLC システムの使用を許可したという 目に余る変更管理の適格性評価 : EudraGMDP 失敗が含まれます 不履行出典 : 35704 10 監査証跡データを確認したところ 貴社の分析者が高速液体クロマトグラフィー (HPLC) システムのデータインテグリティ : FDA 警告書日付 / 時刻設定を改ざんしていたことが明らかになりました 改ざん / 同時性出典 : ucm563067 11 適格性評価のされていないクロマトグラフィー装置を 誤った操作で バリデーションされていない適格性評価 / コンピュータソフト EudraGMDP コンピュータ管理システムと共に品質管理に使用していました ウェアのバリデーション (CSV) 出典 : 33564 12 USP の残留溶媒試験に使用されたシステムの GC キャリブレーションに クロマトグラム データインテグリティ : キャリブレーションや関連する計算に使用された基準など 生データが含まれていません 不完全なキャリブレーション 3002675552, 18th December 2015 13 シュレッダーにかけられた文書に 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) のクロマトグラムと部分的に記入済データインテグリティ : FDA 警告書みの OOS フォームが含まれていました 書類の破棄出典 : ucm538068 14 具体的には HPLC クロマトグラムのバックアップを適切に保持していないことが 査察の結果明らかにデータバックアップ : FDA 警告書なりました 保持なし出典 : ucm448433 15 機器のキャリブレーションミスに対する貴社の慣行は 影響分析の範囲が 最後に成功したキャリブレーション機器のライフサイクル : 以降に生成された試験結果すべてを網羅していないという点で不十分です ( キャリブレーションミス ) 3005757050, 29 May 2015 16 貴社の品質管理分析者は 1 つのログインアカウントを共有して HPLC システムにアクセスしていました データインテグリティ : FDA 警告書アカウントを共有することにより 分析者は痕跡を残さずにコンピュータの日付 / 時刻設定を変更し ファイル名アカウントの共有 / 帰責性出典 : ucm563067 を変え オリジナルの HPLC データを削除できます 17 クロマトグラムのハードコピーと 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) システムの運転時適格性評価適格性評価 / データインテグリティ : FDA 警告書プロトコルの間に食い違いのあることが 査察により明らかになりました ハードコピーのデータ対電子データ出典 : ucm448433 18 基準はシステム適合性を満たしており リテンションタイムのドリフトに制限は定められていませんでした システム適合性 : 制限なし 3002806462, 20 January 2017 19 2 つの異なるガスクロマトグラフィー (GC) システムで 複数回にわたり 同じサンプル注入セットが分析されてデータインテグリティ : いることがわかりました 管理されていない反復作業 3002808520, 27 January 2017 20 各メソッドの指示の適切さ ラボ機器の適合性 および分析のコンピテンシーを評価してください OOS: FDA 警告書機器の適合性出典 : ucm584699 21 ソフトウェアによる S/N 比の計算の正確性が検証されていませんでした システム適合性 : CDS 計算のバリデーションが行われていない 3000310230, 12 April 2016 22 貴社には マニュアル積分や実務の品質監督のために必要な 承認済みプロトコルがありません システム適合性 : FDA 警告書マニュアル積分 SOP 出典 : ucm585015 11

23 貴社の経営陣は QC ラボの職員が HPLC の試験的な注入を行うことを認めました 24 査察中 貴社の経営陣は クロマトグラムを印刷したら 生データファイルを削除するのがラボの慣行であると説明しました 25 HPLC GC FTIR など 品質管理ラボの分析機器により生成された電子データの監査証跡がレビューされたことを証明する文書がありません 26 特に API 製剤 ( 最終投与形態 ) および安定性用検体の品質管理試験ラボにある HPLC GC 溶出試験装置が キャリブレーション範囲外で使用されていました 27 品質試験ラボで現在ルーチン分析に使用されている以下の 12 のコンピュータシステム および機器ソフトウェアは バリデーションされていませんでした 28 API の品質を評価するために使用される分析機器および試験機器が 目的の用途に対し 適切に適合性評価され校正されていることを 品質管理部門 / ラボが確認していません 29 ***** ***** 分光光度計 *** シリーズ FTIR のパフォーマンスを保証するために 使用前に性能適格性評価 (PQ) が求められていません 運転時適格性評価のみ行われています 30 貴社は ラボにある以下の機器の性能適格性評価を実施していません ( 機器の詳細は 483 で編集されている ) データインテグリティ : 試験的な注入データインテグリティ : ファイルの削除紙 = 生データデータインテグリティ : 監査証跡レビュー適格性評価 : 使用範囲の適格性が評価されていないソフトウェア : バリデーションされていない適格性評価 : 使用範囲の適格性が評価されていない適格性評価 : PQ が実施されていない適格性評価 : PQ が実施されていない FDA 警告書出典 : ucm495535 FDA 警告書出典 : ucm421988 3003851100, 29 September 2017 3005029956, 28 April 2017 3002808500, 15 December 2015 FDA 警告書出典 : ucm236841 3003519498, 24 May 2017 1038960, 4 October 2017 FEI: FDA Establishment Identifier の略 EIR: Establishment Inspection Report の略 ホームページ www.agilent.com/chem/jp カストマコンタクトセンタ 0120-477-111 email_japan@agilent.com 本製品は一般的な実験用途での使用を想定しており 医薬品医療機器等法に基づく登録を行っておりません 本文書に記載の情報 説明 製品仕様等は予告なしに変更されることがあります アジレント テクノロジー株式会社 Agilent Technologies, Inc. 2018 Printed in Japan, August 1, 2018 5991-9420JAJP